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1、头颈部鳞癌放射治疗及靶向治疗进展,江苏省肿瘤医院放疗科何 侠,头颈部肿瘤概况,发病率 头颈部恶性肿瘤(Head and Neck Cancer,HNC)发生率约为14/10万 占全身恶性肿瘤的16%-40%全球每年新诊断644000例头颈部肿瘤，其中2/3在发展中国家。2/3为、期头颈肿瘤的死亡率约50病理类型90头颈肿瘤为鳞状细胞癌(SCCHN)我国头颈部恶性肿瘤占全身恶性肿瘤的10%,头颈部鳞癌治疗概况,手术治疗从扩大根治转向保留器官或器官功能保护,如半喉切除适形调强放疗(intensity-modulated radiation therapy,IMRT)和改变分割照射方法则使放疗的耐受
2、性和临床疗效得到了提高 有效化疗药物在局部晚期SCCHN综合治疗中的作用受到越来越多的重视分子靶向药物为头颈部恶性肿瘤的治疗提供了更多选择途径,头颈部鳞癌治疗进展,诱导化疗（CT）后，肿瘤的远处转移率低于单纯放疗(RT)及同期放化疗(RCT)超分割放疗或加速放疗协同补充放疗的效果优于经典放疗。调强放疗(IMRT)能够更好地调整剂量分布针对特异性抗体的靶向治疗，例如表皮生长因子受体，效果优于RT，但与RCT的效果比较还需进一步研究。针对血管内皮生长因子的靶向治疗显示出抗肿瘤血管生成的良好效果对肿瘤远处转移或无法手术切除的患者，提倡姑息化疗和靶向治疗。重复照射或IMRT能够提高肿瘤的局部控制率，但
3、毒性较大,头颈肿瘤治疗选择,T1-2期头颈部肿瘤喉癌、口腔、口咽、下咽癌等（鼻咽癌放疗首选）放疗 vs.手术疗效相近功能保留放疗明显好于手术治疗局部头颈部肿瘤放射治疗的优势恶性程度高易有邻近结构侵犯颈淋巴结转移多见肿瘤对放疗较敏感,头颈肿瘤治疗手段的缺陷与展望,手术治疗：手术风险大，功能器官保护差放疗与化疗：不能做到对肿瘤和正常组织产生不同的作用；提高疗效的同时就要付出增加急、慢性毒性的代价。靶向药物治疗：能够做到对肿瘤与正常组织产生不同作用，目前仍在临床试验中提高局控、减少转移、提高生存率和生存质量将是寻找头颈肿瘤综合治疗模式的方向。,头颈肿瘤综合治疗选择,最佳联合治疗模式包括非常规分割放疗
4、、适形精确放疗、化疗药物的选择和靶向药物的最佳联合方式等的寻求器官保留和功能保护,急性和晚期不良反应的避免和处理生存率和生活质量的最佳平衡点,根治性化放疗,一项有关头颈癌临床试验研究的Meta分析显示同期化放疗比单纯放疗，有效率提高8%(Lancet,2000,355(9208):949-955)推荐放疗期间同时给予DDP（顺铂）100mg/m2，每3周1次，但这种治疗的副反应非常明显,许多病人的身体状况接受不了这种大剂量顺铂的用药方法，而可以接受每周给予小剂量DDP，或卡铂及紫杉醇的用药方法。但至今没有这两种用药方法的随机比较研究结果应该注意的是，同期化放疗或加速分割放疗的疗效随着年龄增加而
5、降低，尤其是对于70岁以上的老年患者，其疗效仍不明确,术后化放疗,术后同期化放疗目前有RTOG及欧洲癌症治疗研究组织(EORTC)进行的2组3期临床试验高危险特征包括切缘阳性、淋巴结结外扩散、淋巴管血管侵犯、神经周侵犯、多个淋巴结阳性在RTOG的研究中，与单纯放疗相比，同期化放疗可明显降低局部复发，但总生存期无显著差别在EORTC的研究中，接受同期化放疗的患者无进展生存期及OS明显延长术后同期化放疗会显著增加严重的急性不良反应事件，包括黏膜炎、血液学毒性、肌纤维化,头颈肿瘤放射治疗进展,放射治疗近年来进展的基础,1.影像学的不断拓展2.放射治疗设备不断更新3.放射技术不断改进4.放射物理学的不
6、断发展5.放射生物学的不断认识,放射治疗技术的变迁,过去20年中肿瘤放疗领域的主要进展非常规分割放疗(altered fractionation)三维适形放疗(three-dimensional conformal radiotherapy,3D-CRT)调强放疗(intensity modulated radiation therapy,IMRT)断层放疗(tomotherapy)和图像引导放疗(image-guided radiation therapy,IGRT)自适应放疗(ART),分割放疗的不同模式,1.放射治疗分割方法变化 包括：分次剂量、分割次数、总剂量2.总的治疗时间改变 缩短
7、总的治疗时间(OTT),放疗分割、分次方法,分割方法 剂量Gy/次 周分割数(次)治疗间隔(小时)常规 1.82.0 5 24超分割 1.11.2 10 6加速超分割 1.51.6 1015 68后程加速 先1.82.0 5 24超分割*后1.5 10 68改良加速 先小野后大野 超分割*1.6 10 68,超分割照射的理论基础,1.哺乳动物细胞受幅射线照射后的亚致死损伤修复约2-4小时，若两次放疗间隔大于4小时，则对肿瘤细胞的杀伤大于正常细胞2.较少剂量一日多次照射可提高晚反应组织的耐受量，可加大部分早反应肿瘤的损伤3.通过肿瘤细胞在周期内的再分布，将在细胞周期内处于敏感时相的肿瘤细胞杀伤，
8、进而提高治疗比4.每分次剂量减少时，对氧依赖性较小的单击致死的比例增加,头颈部鳞癌常规与超分割照射3年生存率分类比较,解剖部位 常规照射(%)超分割照射(%)p值口腔癌T1-2 49%63%p=0.06T3-4 19%57%p0.004口咽癌T1-2 73%91%p=0.08T3-4 24%57%p=0.009喉癌T1-2 65%78%p=0.14T3-4 34%63%p 0.001,加速超分割目的,抑制快增殖细胞再群体化 提高局控率但早、晚期反应增加,后程加速超分割的理论基础,肿瘤干细胞在受幅射线照射4周左右时，加速再增殖可能最为明显，故采用后加速超分割,头颈部鳞癌各分割方法的2年疗效比较,
9、2年未 常规分割 超分割 加速超分割+间隔 后加速超分割 n=268 n=263 n=274 n=268局/区 46.0%54.4%47.5%54.5%控制率=0.045=0.050无病 31.7%37.6%33.2%39.3%生存率=0.067=0.054总生存率46.1%54.5%46.2%50.9%Int J Radiat Oncol Biol Phys2000；48：7-16,头颈部鳞癌各分割方法的早反应比较,分割方法 3级 3级+急性反应比常规分割 35.0%26.8%超分割 54.5%28.0%=0.0001加速超分割+间隔 50.4%27.6%=0.0002后加速超分割 58.8
10、%37.2%=0.0001*口腔、囗咽粘膜炎，唾液腺的急性反应在后加速超分割组更明显,改良(大小野)加速超分割照射方法,常规加速超分割照射：1.6Gy/次，日两次，间隔6-8小时，照射野不变(BID)改良加速超分割照射：1.6Gy/次，日两次，间隔6-8小时，第一次照射用小野针对原发肿瘤，第二次照射改用大野，包括可能受侵范围(MBID),总的放射治疗时间与5年生存率的关系,Suwinsky等报告868例头颈部癌的结果：OTT 例数%5年无复发生存率%危险度 p值50天 103 12 53%Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;56:399412,调强放射治疗(IM
11、RT),IMRT治疗头颈肿瘤的优势允许更好的适形剂量分布可制定以避开主要OARs、增加靶区照射剂量为目的的治疗计划可产生包含中线原发肿瘤（如喉、甲状腺和颈部两侧淋巴结）的凹面剂量分布器官移动较小，靶区照射准确可降低PTV中的剂量分布的不均质性更高的最小剂量使得提高肿瘤控制率成为可能,3D-CRT VS.IMRT,IMRT,头颈部肿瘤IMRT适应证鼻咽癌副鼻窦肿瘤标准放射野包括全部或大部腮腺的肿瘤颅内特别是靠近敏感组织的不规则良恶性肿瘤靠近脊髓或脑干的肿瘤其他靶区形状不规则的肿瘤,需要注意的问题,准确阅片判断肿瘤的部位与范围准确勾画靶区GTV注意隐蔽部位的肿瘤CTV根据肿瘤浸润生物特性，给予合适
12、范围邻近的敏感器官合理授予处方剂量靶区的总剂量和分次剂量敏感器官的限定剂量合理授予不确定因素体位移动度器官移动度,需要注意的问题,治疗计划评价覆盖GTV适形度与剂量曲线的均匀性D95剂量要满足根治剂量V95覆盖的百分率尽可能接近100低于GTV目标剂量的百分比不大于处方剂量的10敏感器官的剂量不超过限定剂量若超过时，要了解超过部分所占的体积以便权衡利弊作出正确的评价,目前存在问题,靶区定义和勾画标准的差异建立单病种靶区勾画共识加强影像读片能力培训治疗实施时间较长叶片间的泄漏射线肿瘤周围正常组织低剂量辐射生物学效应尚未明确质量保证和质量控制要求高必要的质量保证装备和放射物理人员完善的QA/QC程
13、序和措施,进一步研究方向,靶区的最佳选择和勾画功能影像治疗时与治疗间器官运动和摆位误差IGRT最佳的肿瘤处方剂量与其它治疗手段的综合应用放化疗同步靶向药物治疗放疗增敏剂技术的标准化,头颈部肿瘤分子靶向治疗进展,靶向治疗,1、概念放射治疗靶区药物治疗肿瘤细胞分子靶点2、分子靶向治疗特征以肿瘤细胞的特性改变为作用靶点；发挥更强的抗肿瘤活性；减少对正常细胞的毒副作用。,靶向治疗的优势,避免了化疗和放疗因缺乏特异性所致的毒副作用在实体瘤疗效增益方面初步结果令人鼓舞美罗华B细胞非霍奇金淋巴瘤Herceptine+Taxol晚期乳腺癌Avastin+化疗晚期NSCLC，转移性结肠癌Iressa+化疗NSC
14、LC,头颈部肿瘤的分子靶向治疗,表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂吉非替尼(Iressa,Gefitinib)厄洛替尼(Erlotinib,Tarceva)血管内皮生长因子受体抑制剂贝伐单抗(Avastin,Bevacizumab)血管内皮抑素(Endostatin,YH-16)抗EGFR的单克隆抗体西妥昔单抗(C225,Cetuximab)尼妥珠单抗（Nimotuzumab）其它索拉非尼(Sorafenib)PS-341(Bortezom ib),头颈部肿瘤靶向治疗的实验依据,头颈部鳞癌细胞中高表达HER-2/neu基因血管内皮生长因子(VEGF)表皮生长因子受体(EGFR),针对抑制表皮生
15、长因子受体通路,EGFR在实体瘤中的表达,Herbst RS,Shin DM.Cancer.2002;1593-1611.,EGFR,在调节肿瘤细胞生长、修复、存活、血管生成、局部侵犯和远处转移等方面起重要作用在90%100%的SCCHN中表达是SCCHN的明显预后因素与OS和MFS呈负相关,Grandis et al.J Natl Cancer Inst 1998;90:824-832.Dassonville et al.J Clin Oncol 1993;11:1873-1878.,酪氨酸激酶抑制剂,吉非替尼(Iressa,Gefitinib)是一种选择性酪氨酸激酶抑制剂体外实验表明,Ge
16、fitinib对头颈部肿瘤细胞的增殖有抑制作用与肿瘤细胞是否过度表达CyclinD1有关,过度表达Cyclin D1的肿瘤细胞对Gefitinib反应不佳Gefitinib阻滞头颈部肿瘤细胞G1期,促进细胞凋亡可使Cisplatin杀伤4种头颈部鳞癌(SCCHN)细胞的IC50降低25%以上在Gemcitabine之后给予Gefitinib治疗效果更好Gefitinib可增加肿瘤细胞对放疗的敏感性,亦具有时间序贯性治疗效果有剂量依赖性;药物治疗相关毒性反应主要为皮疹和腹泻,可耐受。,表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂,厄洛替尼(Erlotinib,Tarceva)是一种有效的、可逆的、选择性H
17、ER1/EGFR酪氨酸激酶抑制剂适宜治疗人群与Gefitinib类似Erlotinib治疗后皮疹出现程度与缓解率、生存期呈正相关Erlotinib单药或与化疗药物联合应用方面,显示出较好的疗效,抗EGFR的单克隆抗体-C225,西妥昔单抗是人-鼠嵌合型抗EGFR单克隆抗体IgG1,2004年美国食品药品监督管理局(FDA)批准西妥昔单抗作为治疗晚期结直肠癌的二线或三线治疗 2006年3月批准西妥昔单抗与放疗联合治疗不能手术的SCCHN目前应用西妥昔单抗联合放疗和(或)化疗治疗SCCHN已经进行了众多研究,同时写入NCCN头颈部肿瘤诊治指南:西妥昔单抗与放疗结合是治疗头颈部晚期鳞癌的新的标准方法
18、,Bonner等首次报道了国际多中心随机、对照、期临床试验,用单纯放疗与西妥昔单抗联合放疗治疗局部晚期包括口咽、下咽和喉癌(N Engl J Med,2006,354(6):567-578)从1999年4月至2002年3月全世界84个临床研究中心,入组424例I期无转移、病灶可测量的患者,中位随访54个月 结果联合西妥昔单抗放疗组211例与单纯放疗组213例的总体反应率分别为74%和64%,中位局部控制期分别为24.4和14.9个月,中位无进展生存期分别为17.1和12.4个月,中位生存期分别为49.0和29.3个月,3年生存率分别为55%和45%,差异有统计学意义 主要的不良反应为34级皮肤
19、反应,未出现治疗相关死亡,而且西妥昔单抗并未增加放疗诱发的黏膜反应 西妥昔单抗能增强放疗效应,显著延长患者无病生存期,提高长期生存率,而且不增加放疗相关的不良反应,为局部晚期SCCHN,特别是不适于放化疗的患者提供一种新的治疗选择,Burtness等的一项随机、对照期临床试验,以西妥昔单抗联合顺铂与安慰剂对照来治疗先未处理的复发或转移的SCCHN(J Clin Onco,l 2005,23(34):8646-8654)入组117例,随机分为二组接受治疗,结果表明联合用药组可以提高近期疗效,但对中位无进展生存期和中位生存期没有明显提高 然而在该试验中,发现发生显著皮疹的患者可以从中获得生存受益,
20、皮疹的危险因子为0.42(95%CI,0.210.86),这点有助于今后临床用药时选择最佳剂量,在2007年ASCO年会上,Vermorken等报道了EXTREME临床试验,即西妥昔单抗联合铂类为基础的方案用于复发或转移的SCCHN的多中心的、随机、对照期临床试验 共入组420例患者,随机分为二组:西妥昔单抗联合铂类试验组(214例),西妥昔单抗首次400250 mg/(m2周)+卡铂(400mg/m2,d1)或顺铂(1000 mg/m2,d1)+氟尿嘧啶(1000 mg/m2,d14);单用铂类化疗对照组(215例),卡铂(400mg/m2,d1)或顺铂(1000 mg/m2,d1)+氟尿嘧
21、啶(1000 mg/m2,d14)结果显示,3/4级不良反应在对照组主要是粒细胞减少、血小板减少、贫血和呼吸困难;而在试验组主要是皮疹、恶心、呕吐和腹泻 西妥昔单抗联合铂类为基础的化疗用于复发或转移的SCCHN一线治疗可显著延长患者的生存期(HR=0.797,P=0.036);与单用化疗组相比,西妥昔单抗联合化疗组的中位生存期延长了2.7个月(7.4个月与10.1个月);中期安全性分析显示,西妥昔单抗并未改变铂类基础化疗的特征性不良反应 西妥昔单抗能增强放疗效应,显著延长患者无病生存期,提高长期生存率,而且不增加放疗相关的不良反应,为局部晚期SCCHN,特别是不适于放化疗的患者提供一种新的治疗
22、选择,Erbitux+cisplatin 对化疗抗拒患者的疗效,CT 示2个周期的 cisplatin/paclitaxel化疗后，右颈淋巴结增大了56体积。后经用 2个周期Erbitux/cisplatin 治疗后淋巴结缩小了74的体积。,Kies et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:Abstract 925.Updated information presented at the meeting,10/27/993.0 cm x 2.5 cmbaseline,2/7/001.7 cm x 1.8 cm74%response after 2 cycles
23、 cisplatin/Erbitux,12/13/993.9 cm x 3.0 cm56%progressionafter 2 cycles cisplatin/paclitaxel,C222的不良反应,严重输液反应发生率3%5%，90%出现在第一次输注时急性气道阻塞，荨麻疹，低血压处理立刻停药，肾上腺素、皮质激素，抗组胺药物，支气管扩张剂等处理同一患者中不再使用间质性肺病发生率0.5%若诊断明确，需立刻停药并予以相应处理,C225,初步结论C225+RT vs.单纯RT提高局部晚期SCCHN的局控率和PFSOS有提高的趋势并未增加放疗相关不良反应今后研究方向C225+放疗(化疗),抗肿瘤血管
24、生成,贝伐单抗,贝伐单抗是目前认为最有效的特异性破坏血管生成的治疗药物,并已进入/临床试验一种重组的人源化单克隆抗体,可以同VEGF的所有异构体发生高亲和力结合,阻止VEGF与其受体的结合美国FDA已经把它与氟尿嘧啶和伊立替康联合化疗作为治疗转移性直结肠癌的一线药物Seiwert等在实验中发现,43例患者参与了该试验,贝伐单抗(2.510 mg/m2,每隔2周,连续7周期)+氟尿嘧啶(600800 mg/m2,120 h持续静脉滴注)+羟基脲(1000 mg/m2,2次/d,连续5 d)+标准剂量的放疗结果显示,贝伐单抗联合标准的羟基脲方案化疗和放疗,显示出了良好的抗肿瘤活性。3/4级不良反应
25、主要是粒细胞减少、瘘的形成、出血、静脉血栓;瘘管形成/组织坏死可能与贝伐单抗的关系密切,进一步的试验需进行仔细监测,血管内皮抑素-恩度,血管内皮抑素是一种广谱的血管生成抑制素,能全面阻断新生血管生成 目前已被美国国立综合癌症网络肿瘤学临床实践指南推荐为非小细胞肺癌临床实践治疗方案的一线用药有资料表明,血管内皮抑素在SCCHN的治疗中显示出好的疗效,但还值得更进一步的探讨-Passey S.Endostatin gene therapy inhibits tumour-growth J.Lancet Onco,l 2006,7(3):199,其他靶向治疗药物,索拉菲尼是一种选择性地抑制肿瘤细胞增
26、殖和阻断肿瘤血管生成的多靶点的分子靶向抗肿瘤新药,用于治疗晚期肾细胞癌、肝癌及其他实体肿瘤。索拉菲尼耐受性良好,其常见不良反应为可控制的腹泻、皮疹、疲乏、手足综合征、高血压、脱发、食欲不振、恶心/呕吐等。Elser等将其用于晚期SCCHN,结果初步显示出较好的疗效伊马替尼-的主要作用机制是抑制慢性粒细胞白血病患者融合基因的激酶活性及胃肠基质肿瘤患者的血小板源生长因子的突变。目前临床上其主要的障碍是其耐药性,已有报道白血病融合基因激酶区域的增殖和突变是造成耐药性的主要机制。Bruce等将伊马替尼联合顺铂、吉西他滨用于SCCHN的治疗,有限的结果显示可能具有协同效应,靶向治疗的联合应用,细胞中信号
27、转导机构是一个复合的、多因素交叉对话的蛋白网络系统，因此,单一靶向药物的使用可能无法取得非常显著的疗效,多个靶向药物联合治疗,阻断不同的通路,或在不同水平阻断同一通路可能更为有效靶向治疗的联合应用主要包括3方面:阻断同一信号转导通道不同位点的药物联合应用;阻断不同信号转导通道相同位点的药物联合应用;阻断不同信号转导通道药物的联合应用Cohen等将贝伐单抗(15 mg/kg,1次/3周)联合埃罗替尼(150 mg/d)治疗SCCHN的/期研究,在完成2个周期用药后,9例患者可以评价疗效,其中部分缓解1例(11%),病情稳定7例(78%),6例患者病情稳定超过12周以上,结果初步显示贝伐单抗和埃罗替尼联合治疗SCCHN具有较好的疗效,存在问题和展望,作为常规治疗或一线治疗,其特异性和有效性尚待进一步明确,分子靶向治疗药物的不良反应有待进一步深入解决靶向治疗药物怎样才能只作用于肿瘤细胞靶点,而不影响正常细胞的代谢临床上如何确定药物的最佳生物剂量,并如何通过检测一些指标了解靶向治疗药物对肿瘤产生作用怎样选择靶向治疗药物与其他细胞毒药物联合应用才能产生相加或协同作用怎样选择靶向药物与放疗的联合应用如何联合及时间顺序性靶向治疗药物间如何联合,才能获得更好的疗效,谢 谢!,
