抗菌药物耐药性与合理应用.ppt

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1、,合理使用抗生素马 越中国药品生物制品检定所 国家细菌耐药性监测中心 北京100050 National Center for Surveillance of Antimicrobial Resistance,在抗感染药物中，抗生素约占90%，其他抗 真菌药、抗寄生虫药和抗病毒药不足10%，因此，抗生素的合理使用是相当重要的。,一 抗生素与细菌耐药性 二 抗生素的规范管理三 细菌耐药性监测网四 临床常见细菌耐药性现状五 临床合理使用抗生素六 细菌耐药性监测中应注意的问题,抗生素的研发与市场,抗生素发展的黄金期上世纪最重要的医学进步很多制药公司投资研发抗生素11 种类抗生素270 种抗生素在临床

2、应用,上世纪,后抗生素时代?抗生素的使用与耐药性的出现超级耐药菌株的出现和传播不能满足临床治疗的需要,本世纪,1983-2002 美国FDA 批准的抗菌药物,自1998 年以来 美国和欧盟批准的抗菌药物,目前7个最大的生物技术公司研发的化合物,抗菌药物发展趋势获得许可的新抗菌药物在减少与其他治疗用药物相比研发的药物少近期的研发药物着重于呼吸道感染和医院内多重耐药革兰阳性球菌几乎没有革兰阴性杆菌的药物,世界范围抗感染药物市场-2002总额：$260亿分额:美国;欧盟;日本48%;22%;13%,2002年主要抗生素的市场销售额(10亿美元),资料来源美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国、日本,

3、抗菌药物市场的预期变化2002年世界为260亿美元，2011年预计增加1.8%,1 抗生素使用的矛盾性 2 抗生素资源的有限性 3 细菌耐药性 4 合理使用抗生素的个体责任和社会义务 5 合理使用抗生素的基本原则 6 细菌耐药性监测在抗感染治疗中的意义 7 控制滥用抗生素一般措施 8 改善抗生素使用方法,一.抗生素与细菌耐药性,1 抗生素使用的矛盾性,抗菌作用与细菌耐药性出现的矛盾现在使用和将来使用之间的矛盾,1 抗生素使用的矛盾性 2 抗生素资源的有限性 3 细菌耐药性 4 合理使用抗生素的个体责任和社会义务 5 合理使用抗生素的基本原则 6 细菌耐药性监测在抗感染治疗中的意义 7 控制滥用

4、抗生素一般措施 8 改善抗生素使用方法,2 抗生素资源的有限性,细菌很容易获得耐药 细菌一旦获得对某种抗生素耐药将很难恢复对该抗生素的敏感性 抗生素就像地球上的石油、矿产资源一样可归属于不可再生资源,1 抗生素使用的矛盾性 2 抗生素资源的有限性 3 细菌耐药性 4 合理使用抗生素的个体责任和社会义务 5 合理使用抗生素的基本原则 6 细菌耐药性监测在抗感染治疗中的意义 7 控制滥用抗生素一般措施 8 改善抗生素使用方法,3 细菌耐药性,抗生素和细菌耐药性是一对孪生生兄弟。早在弗莱明发现青霉素的1929年，他就用青霉素粗提取物来分纯流感嗜血杆菌，其意义在于用抗生素抑制敏感菌而使非敏感菌繁殖生长

5、。在1939年，弗莱明报道了肺炎链球菌对磺胺存在不同的敏感性，其中对磺胺非敏感称作为速生型的肺炎链球菌，也许就是现在的磺胺耐药菌株。,Antibiotic ResistanceEmergence of resistance to newly introduced antibacterials,3.1 细菌耐药性变异,在抗生素存在的条件下，耐药变异降低了抗生素的有效性人类一个世纪仅可繁衍5代，而细菌一年至少为10万代，因此其每繁殖一代都存在变异机会,3.2 耐药基因,耐药基因存在于细菌染色体或胞内基因组-质粒耐药基因可编码灭活酶来水解抗生素，如内酰胺酶改变抗生素结合靶位，如甲基化酶使S核糖体的结

6、构发生改变膜转运蛋白发生变异阻止抗生素进入菌体内编码主动排除泵系统，将刚进入的抗生素排除菌体，防止抗生素与靶位结合,3.3 细菌如何获得耐药基因,随机变异产生对抗生素的耐药性。开始这些突变造成的耐药性并不稳定，随后将会稳定遗传给子代，这可称作垂直进化。水平进化。这一过程可通过相邻细菌的耐药基因物质的交换进行。有3种形式可进行这种水平进化，包括转导、转化和结合。,耐药基因的传递,质粒接合转移噬菌体转导游离DNA转化,选择抗生素耐药菌株,3.4 滥用抗生素,医生开具的抗生素处方往往是针对病毒性感染用广谱高效的抗生素治疗轻微感染术后大量广谱抗生素的预防性用药 抗生素作为促生长剂在世界很多地区被广泛用

7、于农业、畜牧业,耐药菌株的出现,Cohen;Science 1992;257:1050,革兰阴性杆菌,肠球菌,淋病奈瑟菌,流感嗜血杆菌,卡他莫拉,肺炎链球菌,1950,1960,1970,1980,1990,金葡菌,Penicillin,Ampicillin,3rd gen Cephalosporins,Quinolones,The History of Medicine,2000 B.C.Here,eat this root 1000 A.D.That root is heathen.Here,say this prayer.1850 A.D.That prayer is superstit

8、ion.Here,drink this potion.1920 A.D.That potion is snake oil.Here,swallow this pill.1945 A.D.That pill is ineffective.Here,take this penicillin.1955 A.D.Oops.bugs mutated.Here,take this tetracycline.1960-1999 39 more oops.Here,take this more powerful antibiotic.2000 A.D.The bugs have won!Here,eat th

9、is root.Anonymous,关于食源性致病菌耐药性问题,抗生素作为食用动物促生长剂在农业、畜牧业特别是食源性动物中的广泛使用提供了微生物耐药性变异的选择性压力，促进了微生物耐药性的出现和传播，并且通过食物链传播给人类。,根据2001年世界卫生组织(WHO)统计报道每年约有1万2千吨和900吨抗生素用于食用动物分别作为饲料添加剂和治疗用，而仅1300吨抗生素用于人类健康的治疗，因此抗生素在食用动物中的使用量是人用量的10倍，且90%都是为了提高饲料转化率作为饲料添加剂。,a.全球每年消耗的抗生素总量中90%被用在食用动物身上,b.国内抗生素在食用动物中的使用状况不容忽视,1）2001年1

10、1月出口到香港的螃蟹因含有土霉素和氯霉素而被退回；2）2002年1月中国出口到欧洲的800吨蜂蜜因含有超过0.1PPB 的氯霉素而被退回损失70多万美元；3）牛奶中青霉素、渔塘中诺氟沙星屡见不鲜,国内氟喹诺酮在食用动物中用量比较表（1997年）名称 生产总量（吨）兽用量（吨）诺氟沙星 1100 400环丙沙星 200 85氧氟沙星 50 15,19942004年我国大肠埃希菌对环丙沙星耐药情况 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004耐药率 53.0 49.0 60.0 61.0 60.0 63.0 62.0 60.1 63.

11、0 60.4 61.8 菌株数 479 504 580 715 1161 3229 3578 4668 6574 6461 8182,19942004年我国大肠埃希菌对环丙沙星耐药情况,抗生素选择性压力造成耐药菌株的出现和传播从农场到餐桌的食物链传播途径,Wild faunaEnvironment,EnvironmentSewage,etc.,(Natural antimicrobials),(Detergents),(Antibiotic waste),食源性动物和人之间耐药菌株的传播,3.5 关注抗生素使用和耐药菌株的变化特点,细菌产生对多种抗生素的耐药性，治疗由其引起的感染将困难重重医院

12、内感染特别是发生在ICU病房的感染，由于患者的机体免疫力低下，增加了耐药菌株出现和传播的可能性近年社区获得性感染中耐药菌株的增加，健康人群面临耐药菌株感染的危险门诊抗生素使用种类的多样化，影响社区获得性感染菌耐药谱型的变化。遏制社区获得性感染耐药菌株的蔓延，保证很多新抗生素能够保存至将来使用延长抗生素的使用寿命限制新抗生素的使用，要求医生和公众共同关注，提高对抗生素使用寿命的忧患意识，共同保护抗生素资源。,1 抗生素使用的矛盾性 2 抗生素资源的有限性 3 细菌耐药性 4 合理使用抗生素的个体责任和社会义务 5 合理使用抗生素的基本原则 6 细菌耐药性监测在抗感染治疗中的意义 7 控制滥用抗生

13、素一般措施 8 改善抗生素使用方法,4 合理使用抗生素的个体责任和社会义务,临床医生肩负着治疗患者的责任个体责任还负有尽可能维持细菌对抗生素敏感性的社会责任社会义务,患者原因需要有明确的感染原因解释症状说明需要尽早返回工作岗位,医生原因患者需要抗生素诊断不明确治疗时间的压力,4.1 抗感染治疗的基本原则,最好疗效最小副作用避免和控制细菌耐药性的出现和发展,4.2 非必需抗生素的使用直接后果往往是负面的,对于患者来说无任何疗效，还具有产生副作用的危险性；给患者带来不必要的药物负担及治疗副作用所带来的负担；加重感染的危险性；增加细菌耐药性发展和传播的潜在危险,不合理使用抗生素是ICU患者死亡率的重

14、要危险因素,Kollef et al.Chest 1999;115:462474,医院死亡率(%),0,20,50,60,合理使用抗生素,不合理使用抗生素,40,30,10,全部病例,感染,p0.001,p0.001,死亡类型,Luna et al,0,20,40,60,80,100,Ibrahim et al,Alvarez-Lerma,Rello et al,病死率(%),合理治疗,不合理治疗,Garnacho-Montero et al,Valls et al,Rello et al.Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196200;Alvarez-Le

15、rma.Intensive Care Med 1996;22:387394Ibrahim et al.Chest 2000;118:146155;Luna et al.Chest 1997;111:676685Garnacho-Montero et al.Crit Care Med 2003;31:27422751;Valls et al.Chest 2003;123:16151624,病死率,1 抗生素使用的矛盾性 2 抗生素资源的有限性 3 细菌耐药性 4 合理使用抗生素的个体责任和社会义务 5 合理使用抗生素的基本原则 6 细菌耐药性监测在抗感染治疗中的意义 7 控制滥用抗生素一般措施

16、8 改善抗生素使用方法,5 合理使用抗生素的基本原则,5.1 合理的抗生素处方,以彻底清除病原菌为治疗方法选择的基本目标。药代动力学（PK）和药效学（PD）通常作为预测病原菌清除和确定及选择抗生素的最好方法。通过PK/PD参数来调整处方以达到最大临床治疗效果和降低耐药菌株的出现和发展。,5.2 病原菌的清除,抗生素的抗菌作用可分为时间依赖（如青霉素、头孢菌素等）浓度依赖（氟喹诺酮类等）,抗菌药PK/PD理论的产生背景,近十多年来，人们在临床实践中发现许多口服抗菌药物按照NCCLS药敏试验的分界点来判断药敏试验结果，常常与药代动力学、微生物学以及临床结果不符。这一发现引起了实验和临床抗感染专家的

17、重视，他们努力探索，希望在药代动力学(PK)和药效动力学(PD)模型的基础上，将临床转归，致病菌是否清除以及药敏试验结果结合起来，以建立一个全新的方法来指导临床用药。在专家学者们的努力下，这一研究工作取得了许多卓著的成就和发现，一个全新的抗菌药PKPD理论呈现在我们的面前。,抗菌药药效动力学参数,最小抑菌浓度(minimum inhibitory concentration,MIC)是抗菌药物对病原菌抗菌活性的主要定量参数，是指引起细菌肉眼观察下未见生长的药物最低浓度。最小杀菌浓度(minimum bactericidal concentration,MBC)是能使活细菌数量减少到起始数量的0

18、.1%的药物最低浓度，该指标亦常作为描述药物抗菌活性的主要定量指标。,抗菌药药效动力学参数 MIC and MBC参数的不足,MIC和MBC反映的是抗菌药的(体外)抗菌活性或抗菌潜能，但不能反映抗菌活性在体内的时间过程。例如MBC不能提供抗菌药的杀菌速度，不能预言增加药物浓度是否可以提高杀菌速度MIC也不能反映细菌在接触抗菌药物后，被抑制的状态能持续多少时间。,抗菌药药效动力学参数,抗生素后效应(postantibiotic effect，PAE)是指细菌暴露于抗菌药后，在洗去抗菌药的情况下，数量增加十倍(1log10单位)所需的时间(与对照组的差)。PAE的大小反映抗生素作用后细菌再生长延迟

19、相的长短，亦反映抗菌药作用于细菌后的持续抑制作用，故而又称持续效应(Persistent effects)对于G球菌，所有抗生素都有PAE；对于G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有延长的PAE短PAE或无PAE见于-内酰胺类对G-菌，例外的是碳青霉烯类，它们对绿脓假单胞菌的PAE延长。,抗菌药药效动力学参数,通常抑菌剂均有较高的MICMBC,如氨基甙类、四环素类和氯霉素。通常杀菌剂的MICMBC比值较低，如喹诺酮类，内酰胺类。,抗生素的PK/PD分类,Shah等将抗菌药分成两个基本的杀菌活性模式，或称作为两个群:浓度依赖的杀菌剂 抗生素后效应长，浓度与杀菌活性正相关，主要参数为24-hr A

20、UC/MIC 或Peak/MIC,如氨基甙类、喹诺酮类、万古霉素、甲硝唑类和阿奇霉素等时间依赖的杀菌剂 杀菌率在低倍MIC时即已饱和(通常45MIC)，在此浓度以上杀菌速度及强度不再增加，主要参数为TimeMIC，如-内酰胺类，大环内酯类(除外阿奇霉素)、克林霉素等。,抗菌药的PK/PD分类,Time above the MIC 40%interval,耐药性出现概率,Thomas et al.Antimicrob Agents Chemother 1998;42:521527,细菌维持敏感性概率(%),PK/PD理论的临床应用小结,1.根据PK/PD药敏分界点来判断药敏结果；2.对于时间依赖

21、的抗菌药，适当增加给药 次数或缩短给药间隔（如果可能的话），有时可使处于中介的细菌变为敏感；3.对于浓度依赖的抗菌药，适当增加给药量（如果可能的话），可提高治疗效果。,1 抗生素使用的矛盾性 2 抗生素资源的有限性 3 细菌耐药性 4 合理使用抗生素的个体责任和社会义务 5 合理使用抗生素的基本原则 6 细菌耐药性监测在抗感染治疗中的意义 7 控制滥用抗生素一般措施 8 改善抗生素使用方法,6 细菌耐药性监测在抗感染治疗中的意义,耐药性监测的主要目的（1）确定地区和部门的细菌耐药性现状，指导临床抗感染 的经验治疗和制定或修正医院内感染控制政策（2）监测细菌耐药性变化，确定某种抗生素的适用范围和

22、时间（3）预测细菌耐药性变化趋势（4）掌握耐药菌株在特定人群的分布、发展和传播给其他 人群的信息，为遏制细菌耐药性蔓延提供参考依据（5）确定遏制细菌耐药性传播措施的可靠性和有效性（6）帮助研究机构和制药公司有目的地开发新的抗生素,1 抗生素使用的矛盾性 2 抗生素资源的有限性 3 细菌耐药性 4 合理使用抗生素的个体责任和社会义务 5 合理使用抗生素的基本原则 6 细菌耐药性监测在抗感染治疗中的意义 7 控制滥用抗生素一般措施 8 改善抗生素使用方法,7 控制滥用抗生素一般措施,教育卫生工作者和公众滥用抗生素所造成的危害在开具抗生素处方前需进行病原菌的药物敏感性试验以公立医院作为慎用抗生素的典

23、范政府医疗保险机构需提供预防免疫的医疗补助金限制和禁止农业、畜牧业抗生素的滥用,CDCs MASTER:改善抗菌药物药敏试验的准确性,减少细菌耐药性的传播和蔓延,NARMS-EB,DBMD,12 Step Program,DHQP,GET SMART,DBMD,Get Smart on the Farm促进动物合理使用抗生素的教育活动,兽医课程政府干预,如何对待农业畜牧业抗生素的使用,关注这一问题慎用抗生素治疗感染控制措施增加开展研究的基金费用监测,患者,药剂师,管理机构,媒体,1 抗生素使用的矛盾性 2 抗生素资源的有限性 3 细菌耐药性 4 合理使用抗生素的个体责任和社会义务 5 合理使用

24、抗生素的基本原则 6 细菌耐药性监测在抗感染治疗中的意义 7 控制滥用抗生素一般措施 8 改善抗生素使用方法,8 改善抗生素使用方法,教育临床医生 标准的抗菌药物订单药品目录限制审批制度药物替换或轮换 各科室药物应用评估(DUE)交互式临床医生教育实行反馈制度以改善抗菌药物处方模式 计算机辅助医嘱录入系统,（1）-疫苗,流感疫苗肺炎链球菌多糖菌苗7种最常见的血清型流感嗜血杆菌菌苗,（2）-有效诊断&治疗 感染,针对疑似病原菌的检验治疗针对病原菌的治疗标本的分离培养和鉴定已知病原菌的确定治疗给药时间、剂型、剂量、途径和疗程监测治疗结果并根据情况调整治疗方案,Emergence of Resist

25、ance with Single Drug Therapy of Active TB,Start INH alone,Resistant Subpopulations in MTB,（3）-治疗感染菌,而不是污染菌,血培养采血时皮肤的消毒静脉导管,（4）-治疗感染而不是定植菌,肺炎气管尿道感染留置导尿管简单菌尿症菌血症导管针头骨感染 皮肤正常菌群,（5）-遵循制订的抗生素治疗指南,咨询专家,（6）-使用当地资料,知道药物的抗菌谱了解医院的药物目录熟悉患者人群,（7）-终止抗菌治疗,感染已被治愈未诊断为感染非疑似感染,（8）-预防人与人的传播,健康护理机构:采用标准的感染防控措施空气、水汽滴传播

26、控制措施当可疑有感染传播时，咨询感染控制医生公共场所当有病时不要到公共场所勤洗手,二.抗生素的规范管理,国家食品药品监督管理局289号文件(抗生素处方药管理)美国FDA关于抗生素使用说明书要求注明可能产生耐药性的说明世界卫生组织（WHO）于2005年2月15日18日在澳大利亚堪培拉召开了为保护抗生素健康资源、按重要性级别起草抗生素目录的国际专家会议,并起草目录草案。,三.细菌耐药性监测网,1994年起世界卫生组织总部传染疾病监测控制处负责指导、协调各国的细菌耐药性监测工作。世界卫生组织细菌耐药性监测合作中心主任Thomas OBrien教授启动了旨在收集全球细菌耐药性监测数据的WHONET系统

27、。现国内、外多数监测网使用的分析软件属该系统。约有315个医院和400多个实验室分别参加了美国医院内感染监测系统（NNIS）;欧洲耐药性监测网（EARSS）;始于1992年的Alexander和1997年的MYSTIC和 SENTRY的监测网从开始立足于欧盟和美国，现逐年扩大监测网的地区范围。国内也有少数实验室参加SENTRY的工作。,1 国际细菌耐药性监测网,2 国内细菌耐药性监测网,以上海复旦大学附属华山医院抗生素研究所组织的上海地区细菌耐药性监测网，已开展细菌耐药性监测工作十多年，积累了大量本地区耐药性资料。以北京大学临床药理研究所为牵头单位的中国细菌耐药监测研究组。中国医学科学院北京协

28、和医院组织的医院内病原菌耐药性监测网。上述两个跨地区细菌耐药性监测网网络，分别涵盖全国9个城市13家大型医院和10个城市32家医院，且监测范围逐年扩大。,3 国家细菌耐药性监测网,国家细菌耐药性监测中心成立于1985年，1997年始建立国家监测网，至今已在全国12个省、市、自治区建立了地方监测网，83余家医院参加中心组织的监测工作。2001年在湖北省建立了有14家县级医院参加的县级医院细菌耐药性监测网。,四 临床常见细菌耐药性现状,近年来，细菌耐药性的监测与研究重点包括(1)耐甲氧西林的葡萄球菌(2)耐万古霉素的多重耐药的肠球菌。(3)耐内酰胺酶类和大环内酯类的多重耐药的肺炎链球菌。(4)产超

29、广谱内酰胺酶及AmpC酶的革兰阴性杆菌(5)非发酵糖菌群的多重耐药问题等.,1 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐甲氧西林凝固酶阴性的葡萄球菌（MRCNS）,MRSA耐药性特点,MRSA常为多重耐药,医院获得性尤为突出，住院患者多于门诊患者,不同地区、医院发生率有差异。MRSA在社区和医院获得性的表型不同,可相互克隆散播,不同分子分型与多重耐药之间有一定关系。MRSA由单一mecA基因编码的PBP2,但也有是MecA基因转座子外,还附加有多种耐药基因（fem基因组、hmr及chr等）突变。MRSA感染增加万古霉素应用也增多，已出现耐万古霉素肠球菌（VRE）与金葡菌敏感性降低（VISA）。

30、,MRSA 耐药特点,多重耐药MRSA环丙沙星耐药是全球性问题:2 耐药突变通常涉及 parC 和 gyrA 基因对环丙沙星耐药,并与其他氟喹诺酮类药物交叉耐药,Hiramatsu et al.J Antimicrob Chemother 1997;40:135136Hooper.Lancet Infect Dis 2002;2:530538,MRSA临床特征,MRSA 菌血症的死亡率明显高于MSSA菌血症严重后果的可能原因:耐药菌株的毒力增强降低万古霉素的疗效滥用抗生素会带来更严重的后果,Cosgrove et al.Clin Infect Dis 2003;36:5359Melzer et

31、 al.Clin Infect Dis 2003;37:14531460,MRSA医院内传播,定植和感染患者通过医务人员的手传播接触传播给其他患者和工作人员 鼻腔内MRSA携带者空气传播的重要性,VRSA特点,MRSA从肠球菌获得vanA万古霉素和替考拉宁交叉耐药多重耐药,VISA 和VRSA:感染控制,控制措施:谨慎使用万古霉素感染控制措施和感染危险因素的教育严格的控制措施，控制传播，特别是直接接触 监测VISA 和VRSA的出现,2 VRE,VRE的主要表型,主要有5种表型VanA、VanB、VanC、VanD和VanE，分别由不同的耐药基因簇编码，除VanC为天然耐药外，其余均为获得性耐

32、药。,VRE耐药特点,复杂的基因调控机制不一定表现为万古霉素和替考拉宁的交叉耐药 与食源性动物使用糖肽类抗生素有关可通过细菌接合转移耐药性,区别定植（无临床症状）和感染的重要性,感染的临床危险因素,严重感染长期住院，特别是ICU以前抗生素治疗，特别是糖肽类抗生素或头孢菌素暴露于 VRE感染流行的环境,VRE 分离率增加,在丹麦，来自于家禽和猪的屎肠球菌耐万古霉素 的状况和生长促进剂avoparcin使用量的趋势,Source:DANMAP 99,3 耐青霉素肺炎链球菌(PRSP),目前PRSP的低发率和流感嗜血杆菌较低的产酶率是国内特点。但肺炎链球菌对非-内酰胺类抗生素的高耐药率势必影响这些抗

33、生素的使用。并且由于交叉耐药，新一代的大环内酯类抗生素的活性会明显降低。,%of Isolates Resistant to Penicillin,Year,Breiman RF,et al.JAMA.1994;271:1831-1835.Doern GV,et al.AAC.1996;40:1208-1213.Thornsberry C,et al.DMID.1997;29:249-257.Thornsberry C,et al.JAC.1999;44:749-759.Thornsberry C,et al.CID 2002;34(S1):S4-S16.Karlowsky,et al.CID

34、.2003;36:963-970.Sahm,et al.IDSA 2003,abstract 201.Data on file,Ortho-McNeil Pharmaceutical,Inc.In vitro activity does not necessarily correlate with clinical results.,Trend for Penicillin-Resistant(MIC 2 mg/ml)S.pneumoniae in the US(1988-2002),4 产超广谱内酰胺酶及AmpC酶的革兰阴性杆菌,产ESBLs菌是上世纪90年代以来院内感染的主要病原菌之一。E

35、SBLs大多源于TEM-1、TEM-2、SHV-1的基因突变造成14个氨基酸改变而形成的酶蛋白。,我国医院感染ESBLs产酶株的分子流行病学研究表明，CTX-M型酶是最为常见的基因型。CTX-M对头孢噻肟具有高水解活性，而对头孢他啶水解力很弱，为等电点（pI）高的ESBLs。,我国ESBL主要为CTX-M与我国头孢噻肟的用量多于其他三代头孢菌素有关。北京协和医院1995至1999年，头孢噻肟的用量从19kg增加到102kg，而头孢他啶仅从9kg增加到15kg，可以推测产CTX-M的ESBL菌株的出现与此有关。CTX-M-3的流行可能反映我国ESBL的主要类型和流行趋势。,高产AmpC酶合并产E

36、SBL阴沟肠杆菌的蔓延是一个值得关注的现象。由于此类菌株对除碳青霉烯类外的其他-内酰胺类抗生素耐药，对非-内酰胺抗生素如庆大霉素、阿米卡星和环丙沙星的耐药率高于单纯高产AmpC酶和单纯产ESBL的菌株，因而给临床抗感染治疗面临更多的困难。,碳青酶烯酶,碳青霉烯酶是指所有明显水解亚胺培南或美洛培南等碳青霉烯类的一类-内酰胺酶，分别属于Ambler分子分类中的A类、B类、D类酶。其中B类为金属酶，在Bush分群中为第三组，可由染色体、质粒或转座子介导，由后者编码的获得性金属酶可见于铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和肠杆菌科细菌。,5 非发酵菌,近年来，非发酵菌在临床分离菌株的比例逐年增多，上海地区监测结

37、果显示非发酵菌从1991年的25.6%到2001年的34.8%，其中嗜麦芽窄食单胞菌从1993年的0.99%到2001年的11.07%。这一变迁可能与临床上多种广谱抗生素尤其是第三代头孢菌素和碳青霉烯类抗生素广泛使用有关。,五 临床合理使用抗生素,抗生素作用机制,抗生素作用机制分类细胞壁合成抑制剂蛋白质合成抑制剂核酸合成抑制剂细胞浆膜功能抑制剂其他影响DNA的药物,细胞壁合成抑制剂,细胞壁合成抑制剂包括:-内酰胺:青霉素类,头孢菌素类,碳青霉烯类,单酰胺类糖肽类:万古霉素,替考拉宁环丝氨酸杆菌肽,蛋白质合成抑制剂,蛋白质合成抑制剂包括:氨基糖苷类:庆大霉素,妥布霉素,阿米卡星,奈替米星,链霉素

38、四环素类MLS 抗生素:大环内酯类(红霉素),林可胺类,链阳霉素(eg quinupristindalfopristin)氯霉素夫西地酸恶唑烷酮类,核酸合成抑制剂,核酸合成抑制剂包括:前体抑制剂:磺胺类,甲氧苄氨嘧啶DNA 复制抑制剂:喹诺酮类RNA 多聚酶抑制剂:利福平,其他抗菌药物,细胞浆膜功能抑制剂:多粘菌素其他影响 DNA的抗菌药物:硝基咪唑,1 抗生素的选择,1.首先要掌握不同抗生素的抗菌谱 2.根据致病菌的敏感度选择抗生素 3.根据感染疾患的规律及其严重程度选择抗生素 4.根据各种药物的吸收、分布排泄等特点选择抗生素（1）吸收过程：（2）分布：（3）排泄：,2 常用抗生素的不良反应

39、,1.过敏反应 2.肝损害 3.肾损害4.白细胞、红细胞、血小板减少，甚至再生障碍性贫血、溶血性贫血 5.恶心、呕吐、腹胀、腹泻和便秘等消化道反应 6.神经系统损害 7.二重感染,3 抗菌药物在外科领域的应用,选药依据：感染的部位和种类估计是哪一类细菌引起该类细菌可能对哪些抗菌药物敏感患者其他情况原先用药情况和效果,抗生素经验治疗,经 验 性 用 药 选 择,经 验 性 用 药 选 择,经 验 性 用 药 选 择,经 验 性 用 药 选 择,危 重 感 染 经 验 治 疗,“重拳出击，一步到位”（有足够大的抗菌力度）应贯彻“全面覆盖”的方针 覆盖范围是G肠道杆菌、绿脓杆菌和G球菌（不含肠球菌）

40、所用药物对细菌的覆盖率（总有效率）越高，成功的机会就越大初始治疗不得力是治疗失败重要原因之一,对细菌覆盖率高且杀菌力强的抗生素依次有：碳青霉烯类：亚胺培南、美洛培南4代头孢：头孢吡肟3代头孢：头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶青霉素类：哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦氟喹诺酮类：莫西沙星、加替沙星、环丙沙星、左氧氟沙星细菌耐药率超过30%的药物，不宜用于经验治疗,抗菌药物目标治疗获得细菌培养及药敏试验结果后进行要始终坚持以临床为主的原则，不能简单地“对号入座”,产超广谱酶（ESBL）的克雷伯菌、大肠杆菌避免再使用3代头孢可用：加-酶抑制剂的混合制剂（哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉维酸、头孢哌酮/舒巴坦

41、）头霉素类（头孢西丁，头孢美唑）氟喹诺酮类 碳青霉烯类（亚胺培南，美洛培南）,不动杆菌：可用替卡西林/克拉维酸、头孢哌酮/舒巴坦、碳青霉烯类嗜麦芽窄食单胞菌：用莫西沙星、替卡/克拉维酸、复方新诺明,疗效的评价与方案调整,方案实施72h后评定其疗效，不宜过早或频繁变更疗效不好，应从选药、剂量、配伍、方法、组织浓度等方面考虑，进行调整,治疗无效的原因和对策,存在需要引流的感染灶药物未能覆盖病原菌 在培养和药敏试验上再下功夫；必要时扩大抗菌谱力度不够 使用单一-内酰胺类者，加用氨基糖苷类或喹诺酮类 原已使用两类抗菌药者，可增加-内酰胺类用药次数，或增加氨基糖苷类用量,原有药物不能有效进入感染组织 根

42、据感染组织特点另选抗生素病原菌特别耐药 根据耐药特点另定方案存在特殊病原微生物（如真菌）根据病原微生物调整用药方案,有下述线索之一可进行抗真菌治疗,口咽部或痰中、尿中找到真菌口腔粘膜可见乳白色小泡状薄膜明显免疫机能低下，如长时间使用皮质激素或免疫抑制剂长时间使用多种抗生素有进展性肺、肾功能不全原因不明的意识障碍长时间置管静脉营养,需要进行抗生素预防的指征*易感因素多*手术创伤大，时间长*术中污染重,选择相对广谱、有效（杀菌剂）、能覆盖大多数SSI病原菌、安全、价廉的药物头孢菌素列为首选心血管、头颈、胸腹壁、四肢手术首选一代头孢进入消化道、呼吸道、女性生殖道的手术多用二代头孢，少数用三代头孢氨基

43、糖苷类有耳肾毒性，选择时应注意一般不用喹诺酮类药物（可用于泌尿系统手术）,预防用抗生素的选择,短时间预防性应用抗生素的优点,减少毒副作用不易产生耐药菌株不易引起微生态紊乱减轻病人负担可以选用单价较高但效果较好的抗生素减少护理工作量,4抗菌药物在内科领域的应用,笫一部分 抗菌药物临床应用的基本原则笫二部分 抗菌药物临床应用的管理笫三部分 各类抗菌药物的适应症和注意事项笫四部分 各类细菌性感染的治疗原则及病原治疗,卫生部指导原则,内科常见感染性疾病的病原学,社区获得性肺炎医院获得性肺炎,抗菌药物的经验治疗,1、应从病人发生感染的场所、病情、感染的部位、以及病程长短，耒把握可能的致病菌，如败血症、嗜

44、肺军团菌肺炎2、掌握本地区、本部门感染菌谱及抗菌药物耐药菌谱耒指导经验性治疗 3.了解本地区、本单位长期供药情况，以及病人近期用药史，尤其是头孢菌素类使用的时间、剂量和疗效。也应考虑病人经济承受能力去选药。4.应熟悉“抗菌药物临床应用指导原则”；熟悉所用药物的抗菌特点、特别是副作用，天然耐药情况。如：喹诺酮类药物的副作用，头孢菌素类副作用双硫仑样反应（戒酒硫样反应）青霉素的副作用，大剂量引起青霉素脑病5.熟悉药代动力学（PK）药效学（PD）对抗菌药物合理应用的指导作用6.注意参考己正式公布的内科各感染性疾病的诊治指南,合理评价药物的治疗结果,1、结合临床正确判断实验室报告2、结合病人的病理、生

45、理情况合理用药，评价药物疗效。抗菌药物不是万能，用药后疗效不满意，原因复杂，应认真分析。基础病、免疫功能低下、全身营养状况3.认真分析药效不理想的原因耐药病灶未清除梗阻未解除炎症的继发反应,六 细菌耐药性检测中应注意的问题,对于体外细菌药敏试验，最重要的是如何对其结果进行分析和判读，而不是仅将结果记录并报告给临床医生。在此简要介绍美国临床临床实验室标准委员会（NCCLS）和英国抗感染化疗委员会（BSAC）有关耐药谱型分析和解读的有关内容，其目的是帮助临床微生物实验室工作人员(1)了解临床常见菌种天然或固有耐药性；(2)发现异常和罕见的细菌耐药表型；(3)了解对特殊菌种易引起选择性耐药的抗菌药物

46、，建议临床医生尽可能不用或避免长期使用；(4)认识代表性药物在药敏试验中的作用。尽管国内临床常见菌种的耐药谱型与国外情况有不同之处，常出现与下述谱型存在差异和矛盾的地方，但这并不影响我们在监测数据分析时发现不足和缺点，提高监测数据的质量。,1 天然或固有耐药的菌属或菌种,有些菌属和菌种对某些抗菌药物天然耐药或固有耐药。因此，若药敏试验的结果为敏感应予以怀疑，有必要重复药敏试验和重新鉴定菌种，同时，细菌天然耐药也可作为菌种鉴定的辅助手段之一。表1列举了临床常见细菌的天然耐药表型。,表2 需要确证的异常或罕见细菌耐药表型,表3 易诱导产生耐药性的抗生素和致病菌组合,4 MLS抗生素(大环内酯类、林

47、可胺类和链阳菌素),大环内酯类、林可胺类和链阳菌素B（MLSb）耐药主要是由erm基因介导，MLS耐药包括结构型和诱导型耐药。erm基因的表达由其上游序列调控，这在不同菌种中是有差别的。,Inducible clindamycin resistance(erm-mediated)another example,“D Test”positive reaction,15-26 mm,Photos courtesy of J.Jorgensen and K.Fiebelkorn.,“D Test”negative reaction,NO induction(msrA-mediated erythro

48、mycin resistance),在葡萄球菌属，14、15元环大环内酯类抗生素包括红霉素、克拉霉素和阿奇霉素是诱导剂，而克林霉素和16元环大环内酯类不具有诱导作用。MLSb诱导型菌株对红霉素耐药，对克林霉素敏感。对二者均表现为耐药的可能是MLSb结构型耐药。诱导型耐药可通过在双纸片法的D试验中通过两药的拮抗作用予以确证。在葡萄球菌中证实MLSb耐药是非常重要的，因为如果是结构型耐药，MRSA皮肤和软组织感染应调整喹奴普丁的给药次数从2次增加为3次。克林霉素和红霉素的交叉耐药可以表明M MLSb型，但不能证实是诱导型还是结构型。红霉素耐药、克林霉素敏感可能表明诱导型MLSb，同时也可能是由me

49、f介导的外排泵。此外，粪肠球菌对喹奴普丁耐药对氨苄西林敏感，而屎肠球菌与此相反。虽然国内粪肠球菌对氨苄西林的耐药率较高及喹奴普丁尚未在国内上市，临床微生物专业人员依然有必要对此有一定的认识。,5 氟喹诺酮类,氟喹诺酮类抗生素的主要耐药机制是由于拓扑异构酶的改变（氟喹诺酮耐药决定区）及主动外排系统。一般来讲，分离菌株如果对一种氟喹诺酮耐药，对其他氟喹诺酮药物会表现为耐药或敏感性降低。5.1 对不同菌种具有明显抗菌活性的氟喹诺酮药物(1)肠杆菌科：环丙沙星；(2)非发酵菌：环丙沙星；(3)肺炎链球菌：莫西沙星；(4)葡萄球菌：对所有的氟喹诺酮易突变产生耐药性。5.2 环丙沙星、氧氟沙星、诺氟沙星、

50、左氧氟沙星和莫西沙星对肠杆菌科细菌的MIC值差异较小（4倍差别），对上述药物之一产生耐药，对其他药物的敏感性基本上已在边缘。因此，除非没有任何其他选择，尽可能避免使用其他氟喹诺酮药物。5.3 非发酵菌和革兰阳性球菌对氟喹诺酮类具有天然的低敏感性，分离菌株对某一种氟喹诺酮是敏感的，可能对另一种表现为中介或耐药。因此，应选择最敏感的氟喹诺酮药物进行治疗，尽可能避免耐药性的产生。5.4 在革兰阴性苛养菌中以萘啶酸作为对氟喹诺酮药物敏感性降低的指示药物应该反复强调。在治疗沙门菌肠道外感染（特别是的菌血症）时也是如此。,革兰阴性杆菌对环丙沙星耐药性(1997 SENTRY data),Organisms