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1、侵袭性真菌感染的首选用药,目录,侵袭性真菌病现状及感染的危险因素权威的治疗推荐治疗策略伏立康唑的产品优势药物的特点在治疗侵袭性真菌病中的应用伏立康唑的市场策略,真菌,真菌-10万多种-广泛存在病原性真菌-与人类疾病相关的约300种，称为病原性真菌病原性真菌按侵犯部位分为浅部真菌和深部真菌；浅部真菌主要为皮肤丝状菌，又称癣菌机会性真菌(条件致病菌)（侵袭性、条件性、深部）：侵犯皮下组织和内脏，引起全身性感染，严重的可引起死亡,侵袭性真菌感染,侵袭性真菌感染（IFI）：也称为系统性真菌感染或者深部真菌感染。常见深部真菌病：念珠菌病，曲霉病、隐球菌病、毛霉病、孢子丝菌病、等等深部真菌感染呈逐年上升趋
2、势，主要与下列因素有关人口老龄化广谱强效抗生素的大量应用恶性肿瘤的放、化疗导管插管、器官移植、皮质类固醇激素和免疫抑制剂的广泛使用白色念珠菌比例下降，非白色念珠菌和曲霉菌的比例升高,侵袭性真菌感染的现状,降低深部真菌感染病死率关键在于早期识别，早期给予足量、有效的抗真菌药物,感染部位：最常见的是肺部(33.7%)、消化道(40.5%)、血液、泌尿道(12.4%)等,我国医院真菌感染率,深部真菌感染的病死率:念珠菌30%40%，曲霉菌50%100%,院内真菌感染发病率逐年上升,150000,1979,1981,1983,1985,1987,1989,1991,1993,1995,1997,199
3、9,2001,5000,10000,15000,25000,75000,225000,革兰阴性菌,革兰阳性菌,真菌,0,年,脓毒血症患者数(例),一项对10,319,418例脓毒血症患者进行的持续22年的回顾性研究结果,Martin GS et al.N Engl J Med 2003;348:1546-54.,2011.9卫生部专家培训,血症,Bassetti M et al.BMC infect dis.2006;6:21-27.,10,20,30,40,0,1999,2000,2001,2002,2003,(年),非白色念珠菌,白色念珠菌,菌株数(株),非白色念珠菌感染比例逐年增加,一项
4、回顾性研究，分析意大利San Martino Genera 医院ICU中自1999年至2003年182例念珠菌血症患者的流行病学。,非白色念珠菌感染发病率显著增加,曲霉感染的发病率及死亡率均较高,曲霉的发病率远高于临床实际所见，相关死亡率高达80%,Meersseman W et al.Am J Respir Crit Care Med.2004;170:621625.,发病率*,尸检检出率*,6.9%,127/1850,27/46,59%,百分率(%),80%,死亡率*,71/89,一项回顾性队列研究，共入选自2000年1月1日至2003年1月1日期间入住ICU的1850例非恶性肿瘤成年患者
5、，目的在于分析曲霉感染在ICU患者中的流行病学。*1850例入住ICU的非恶性肿瘤患者中，127例经微生物学或组织病理学检测证实曲霉感染；其中89例非血液恶性肿瘤患者中71例死亡；同时对46例死亡患者进行尸检分析。,曲菌分类,超过185种 约有20种可导致机会性感染A.fumigatus烟曲霉（70%）A.flavus黄曲霉（20%）A.niger黑曲霉（低于10%）A.clavatus棒曲霉 A.glaucus灰绿曲霉 A.nidulans构巢曲霉 A.oryzae米曲霉 A.terreus土曲霉A.ustus焦曲霉A.versicolor花斑曲霉,在SDA培养基上菌落生长快，棉花样，开始为
6、白色，2 3天后转为绿色，数日后变为深绿色，呈粉末状。分生孢子头的顶囊烧瓶状，小梗单层，排列成木栅状，布满顶囊表面3/4，顶端有链形分生孢子，分生孢子球形，有小棘，绿色,1、烟曲霉菌,危重病人真菌定植和感染的危险因素,危险因素,侵袭性真菌感染的诊断,诊断分为3个级别确诊临床诊断拟诊由宿主因素、临床标准及微生物学标准组成,宿主因素,外周血中性粒细胞减少:中性粒细胞计数 38或 36,且存在下列任何1种易感因素之前60 d内出现过长期中性粒细胞减少(10 d以上)之前30 d内,曾使用过或正在使用强效免疫抑制剂 侵袭性真菌感染病史 患者同时患有艾滋病 存在移植物抗宿主病的症状和体征 长期使用类固醇
7、激素(3周以上)使用大剂量光谱抗生素,临床标准,主要标准 CT检出:光晕征;新月形空气征;实变区域内出现空腔次要标准下呼吸道感染症状,下呼吸道感染,各种情况的次要标准:持续发热超过96h,合理的广谱抗生素治疗无效,主要标准影像提示鼻窦部位侵袭性感染次要标准上呼吸道症状鼻溃疡,鼻黏膜结痂,鼻衄眶周肿胀上颌窦压痛硬腭黑色坏死性损伤或穿孔,鼻及鼻窦感染,主要标准影像提示中枢神经系统感染次要标准局灶性神经症状和体征精神改变脑膜刺激征象脑脊液生化学检查和细胞计数异常,中枢神经系统感染,微生物学标准,痰液支气管肺泡灌洗液鼻窦抽取液脑脊液血液,无菌体液尿检血培养与下呼吸道感染的相关标本,培养、镜检或细胞学检
8、查,IFI诊断标准,确诊无菌部位体液培养阳性组织病理学阳性临床诊断至少符合1项宿主因素,且可能感染部位符合1项主要(或2项次要)临床标准,1项微生物学标准拟诊至少符合1项宿主因素,1项微生物学标准,或可能感染部位符合1项主要(或2项次要)临床标准,IFI诊断及治疗策略,Ben,et al.Clin Infect Dis,2008;46:1813-21,临床/影像学表现,病原学证据培养及非培养,无菌部位培养阳性组织病理学阳性,高危患者,拟 诊,临床诊断,确 诊,预防用药,经验性治疗,抢先治疗,靶向治疗,早期诊断和治疗已成为当今医学领域共同关注的重大问题,组织活检，无菌部位体液真菌培养及血培养是确
9、诊真菌感染的“金标准”。但需要较长时间才能得到结果，并且假阴性率较高念珠菌：影像学结果无特异性表现，针对高危患者早期抗真菌治疗是挽救更多患者生命的有效手段曲霉菌：需综合宿主因素，影像学检查，微生物检测及抗原检测等多种手段早期作出诊断,到目前为止，对高危患者，早期强效抗真菌治疗是改善患者预后，挽救更多患者生命的有效手段,早期抗真菌治疗可极大改善患者预后,院内死亡率(%),12小时*内即开始抗真菌治疗，院内死亡率仅为11%超过12小时开始抗真菌治疗，院内死亡率可达33%,*自首次阳性血培养的采集血标本后开始计。P=0.169一项自2001年1月至2004年12月对157例念珠菌血症感染患者进行的回
10、顾性队列研究，比较分析开始抗真菌治疗的时间与患者死亡率之间的关系,Morrell M et al.antimicrob Agents Chemother.2005;49:3640-3645.,12小时后平均死亡率为33.1%,治疗原则,预防治疗在真菌感染高危的患者中,预先应用抗真菌药物治疗预防治疗应持续到完全的免疫抑制治疗结束，或持续到免疫抑制已出现缓解经验治疗在免疫缺陷、长期应用糖皮质激素治疗后出现不明原因发热,广谱抗生素治疗4d无效者,或起初有效但37d后再出现发热,在积极寻找病因的同时,可经验性应用抗真菌治疗经验性治疗的首选药物应具有抗菌谱广和安全性高的特点临床诊断患者的治疗应根据临床推
11、断的致病菌种决定用药在临床诊断IFI的情况下,应足量、足疗程应用抗真菌治疗,以免疾病复发确诊患者的治疗靶向治疗：根据具体的致病菌种选取合适的抗真菌药物,伏立康唑的临床应用及优势,抗真菌药物的研发速度,1950 1960 1980 2000,抗真菌药物,多烯类,唑类,棘白菌素类,烷基胺类,两性霉素B,氟康唑,卡泊芬净,氟胞嘧啶（非同类）,两性霉素B含脂制剂,伊曲康唑,伏立康唑,米卡芬净,特比奈芬,细胞膜功能多烯类:两性霉素BAmB lipid formulations(ABLC,ABCD,LAmB)制霉菌素Liposomal nystatin,麦角固醇合成唑类:氟康唑伊曲康唑 伏立康唑拉夫康唑普
12、沙康唑,细胞壁合成棘白菌素类:Caspofungin(卡泊芬净）MicafunginAnidulafungin(阿尼芬净),核酸合成5-氟胞嘧啶,Sordarins Protein synthesisPradimicins Mannoproteins,Reprinted with permission from Georgopapadakou,Walsh.Science.1994;264:371-373.(Modified).Copyright 1994.American Association for the Advancement of Science.Courtesy of Kieren
13、 A.Marr,MD.,抗真菌药物的作用部位,适 应 症,唑类抗真菌药,伏立康唑,第一个上市的第二代三唑类抗真菌药 2002年3月和5月分别在欧洲和美国开始应用 伏立康唑特点：安全,广谱,高效,口服吸收好.国际上有取代两性霉素B成为新的“金标准”的趋势,伏立康唑-广谱覆盖念珠菌和曲霉菌,伏立康唑,两性霉素B,伊曲康唑,卡泊芬净,烟曲霉,土曲霉,黄曲霉,组织胞浆菌属,足放线病菌属,白色念珠菌,黑曲霉,光滑念珠菌,热带念珠菌,近平滑念珠菌,克柔念珠菌,新型隐球菌,皮炎芽生菌,粗球孢子菌,镰刀菌属,曲霉菌属,念珠菌属,产品说明书汪复 张婴元主编。实用抗感染治疗学，第一版，北京人民卫生出版社2004。
14、,氟康唑,-体外抗菌谱,莱立康（成都华神50mg*4)的吸收,口服吸收迅速而完全给药后1-2小时达血药峰浓度,伏立康唑说明书,伏立康唑的分布,玻璃体38%,房水53%,脑脊液22%-100%,脑组织200%-300%,肺泡/上皮衬液平均1100%,组织中广泛分布：稳态浓度下的分布容积为4.6 l/kg 脑脊液中可检测到伏立康唑血浆蛋白结合率约为58%，不受肝、肾功能受损影响,伏立康唑治疗侵袭性曲霉感染的死亡率低于其它抗真菌药,0,10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,7,30,60,90,120,150,180,210,240,270,300,330,365,确诊为侵
15、袭性曲霉感染后时间(天),侵袭性曲霉感染导致死亡的概率,其它抗真菌药(n=176),伏立康唑(n=54),P=0.03,一项对确诊为侵袭性曲霉感染的干细胞移植患者的研究结果,Upton A et al.Clin Infect Dis.2007;44:531-540.,一项对自1990年1月1日至2004年12月31日造血干细胞移植患者中确诊或拟诊为侵袭性曲霉感染患者进行的研究。比较初始接受伏立康唑与未接受伏立康唑治疗的患者死亡率。数据来源于前瞻性研究和回顾性临床综述结果。,预防治疗突破性真菌感染发生率和死亡率显著低于氟康唑,骨髓移植病人,白血病化疗病人,伏立康唑用于骨髓移植病人and白血病化疗
16、病人预防性抗真菌治疗，突破性真菌感染发生率、致命性真菌感染发生率及需要经验性抗真菌治疗的比例都显著低于氟康唑组,Bood(ASH Annual Meeting Abstracts)2005;106:Abstract 5349,伏立康唑治疗侵袭性曲霉感染的有效率显著高于两性霉素B,Herbrecht R,et al.N Engl J Med.2002;347:408-415.,数据来源于有史以来最大规模随机、对照使用伏立康唑(n=144)和两性霉素B(n=133)，治疗12岁以上患者确诊或拟诊侵袭性曲霉病的研究。这是治疗非中性粒细胞减少患者侵袭性曲霉感染的研究结果。用法为：伏立康唑：首个24小时
17、内6mg/kg q12h，随后4mg/kg q12h，患者接受至少7天静脉给药后序贯口服伏立康唑200mg q12h。对照组：两性霉素B 1.0-1.5mg/kg/日，计划疗程12周。如果患者不能耐受初始治疗或治疗无效可改用其它市售抗真菌药。,伏立康唑治疗非中性粒细胞减少患者侵袭性曲霉感染的临床有效率较两性霉素B高22.8%,有效率(%),22.8%,伏立康唑治疗非白色念珠菌感染疗效显著,Kullberg BJ et al.Lancet.2005;366:1435-1442.,一项对422例非中性粒细胞减少念珠菌血症患者进行的多中心、随机、对照研究。用法：伏立康唑(n=248)：第一天,6mg
18、/kg，Bid；2-3天,3mg/kg，Bid；第3天后换为口服，200mg，Bid；两性霉素B-氟康唑(n=122)：两性霉素B 0.7-1.0mg/kg/日，治疗至少3天但不超过7天后换用氟康唑口服，400mg/日疗程：最后一次血培养阳性后至少治疗2周，最长疗程8周；治疗结束后观察12周。,两性霉素B氟康唑(N=122),P=0.032,指南推荐伏立康唑用于治疗侵袭性真菌感染,2008年IDSA曲霉病治疗指南推荐意见伏立康唑作为治疗侵袭性曲霉病的首选用药伏立康唑是经验性及抢先抗曲霉治疗的一线选择,Walsh TJ et al.Clinical Infectious Diseases.200
19、8;46:32760.Gilbert DN et al.The Sanford guide to Antimicrobial Therapy.2008.,38、39版热病关于曲霉病治疗推荐意见伏立康唑是治疗侵袭性曲霉病(IPA)和肺外曲霉病的首选用药伏立康唑还可用于治疗血流动力学不稳定感染患者的念珠菌血流感染,2008年IDSA曲霉病治疗指南推荐曲霉病治疗建议,*其他包括：侵袭性窦曲霉病、心脏曲霉菌感染(心内膜炎、心包炎和心肌炎)、曲霉菌骨髓炎和脓毒性关节炎、皮肤曲霉病、曲霉菌性腹膜炎等,Walsh TJ et al.Clinical Infectious Diseases.2008;46:3
20、2760.,2008年美国感染性疾病学会推荐：经验治疗的建议,Walsh TJ et al.Clinical Infectious Diseases.2008;46:32760.,热病桑德福抗微生物治疗指南（38版）,热病桑德福抗微生物治疗指南（39版）,序贯疗法,概念：通常是指选用半衰期长且生物利用度接近注射剂的抗菌药物口服制剂替代注射剂继续进行治疗第一阶段：治疗最初的23天，静脉内给药第二阶段：始于治疗的第4天左右，静脉或口服第三阶段：一般从治疗的第7天前后开始，口服序贯疗法：同一种药物不同剂型间的转换转换疗法：作用相同/近的不同种药物之间的转换使用序贯疗法优点可缩短住院时间降低治疗费用预
21、防长期静脉输液引起的感染减少静脉注射所致的疼痛及其他危险,伏立康唑片的序贯疗法,结论：两种方案对恶性血液病继发侵袭性真菌感染的患者均有效。卡泊芬净联合伏立康唑疗法比伊曲康唑完整疗程疗法更具有疗效优势，且安全性好、不良事件发生率低,卡泊芬净+伏立康唑序贯疗法与伊曲康唑完整疗程治疗52例恶性血液病患者继发侵袭性真菌感染的疗效比较,两组总有效率均较高，但有显著性差异（P0.05），组不良反应率显著低于组,卡泊芬净+伏立康唑片组：疗程812周；伊曲康唑组：疗程1014周,钱锡峰，等复旦学报（医学版）2008年11月，35（6）,莱立康（成都华神50mg*4)与威凡生物等效性试验-试验设计,试验第I阶段
22、T组：口服受试品T 200mgR组：口服参比品R 200mg,试验第II阶段T组：口服参比品R 200mgR组：口服受试品T 200mg,每次试验前一天19:00后即禁食试验当日晨空腹用200ml温开水吞服药物服药前抽取空白血样5ml，服药后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、16、20和24小时分别采集静脉血5ml,给药剂量：单剂量口服200mg,一周,清洗期,莱立康与威凡在人体内具有生物等效性,结果表明：伏立康唑受试品T和参比品R的各主要药动学参数间均无统计学差异（P0.05）结 论：两种伏立康唑制剂在人体内具有生物等效性,20例受试者的呼吸、脉博、血压和全身体格检查均未发现异常
23、，受试者试验前后血常规、尿常规、肝功、肾功、心电图均正常,伏立康唑片剂量方案,成人40 kg负荷剂量(最初24小时)=400 mg q12h维持剂量:=200 mg bid成人40 kg负荷剂量(最初24小时)=200 mg q12h维持剂量=100 mg bid儿童2 至12岁(EU)没有可推荐的口服或IV负荷剂量口服制剂:维持剂量=200 mg 分2次服用青春期(12-16 岁)采用成人剂量,什么时候儿童长大成成人：14-24 years,疗 程,疗程视患者用药后的临床和微生物学反应而定如果是确诊的念珠菌病，伏立康唑要持续到所有症状消失、真菌学检查阴性后2周。如果是经验性治疗，伏立康唑持续
24、至发热等症状消失、主要危险因素（如粒细胞缺乏）去除后1周。如果是预防治疗，伏立康唑持续至主要危险因素（如粒细胞缺乏）去除后1周应用周期长，序贯疗法非常必要,特殊人群的用药,慢性肝脏受损药物暴露量增加轻、中度肝硬化患者剂量减半尚无严重肝硬化患者的药代动力学数据肾脏受损不影响伏立康唑的暴露量无需调整口服剂量肌酐清除率50mL/min者：推荐口服用药,伏立康唑具有良好的安全性,*伏立康唑产品说明书摘自热病桑福德抗微生物治疗指南第36版,常用抗真菌药物比较,药物选择,抗菌谱单一，毒副作用大的抗真菌药物难以应对目前真菌感染的挑战在早期获取高危患者真菌感染的线索后，正确选择和合理使用抗真菌药物是成功救治患
25、者的关键需及早选择广谱、强效的抗真菌药物予以治疗选择起效快，组织浓度高的药物治疗危重患者，以赢取更多的治疗时间选择临床疗效佳，并安全，而且依从性高的抗真菌药物,市场策略,伏立康唑,竞争 口服氟康唑抗菌谱更广作用更强更安全对耐氟康唑的有效,联合 序贯疗法 转换疗法凡是针剂均可联合,学术投入,医保,目标科室,发病率较高的科室ICU血液科呼吸科其他科室肿瘤科普外科内分泌科老年科神经外科泌尿科,血液系统粒缺和非粒缺呼吸系统慢性阻塞性肺炎重症肺炎消化系统恶性肿瘤肝硬化神经系统颅脑外伤脑梗塞、脑出血,常见的基础疾病,侵袭性真菌感染的主要高危因素及人群分类,Ostrosky-Zeichner L et al
26、.Crit Care Med.2006;34:857-863.Meersseman W et al.Clin Infect Dis.2007;45:20516,真菌感染的高危人群分类,疾病分类急慢性淋巴细胞性白血病急慢性粒细胞性白血病非霍奇金淋巴瘤再生障碍性贫血骨髓增生异常综合征治疗方法分类激素治疗放化疗免疫抑制剂既往使用广谱抗生素患者状态血流动力学状态,中性粒细胞缺乏非中性粒细胞缺乏,血液恶性肿瘤患者COPD长时间激素治疗多器官功能衰竭,严重粒细胞减少移植患者 入住ICU免疫功能低下的患者,中心静脉插管糖尿病外科手术多部位念珠菌定植广谱抗生素的使用,曲霉感染的高危因素,曲霉/念珠菌感染的高危
27、因素,念珠菌感染的高危因素,血液科,侵袭性真菌感染的主要高危因素及人群分类,血液恶性肿瘤患者COPD长时间激素治疗多器官功能衰竭,严重粒细胞减少移植患者 入住ICU免疫功能低下的患者,中心静脉插管糖尿病外科手术多部位念珠菌定植广谱抗生素的使用,曲霉感染的高危因素,曲霉/念珠菌感染的高危因素,念珠菌感染的高危因素,疾病分类COPD重症肺炎多器官功能衰竭肿瘤治疗方法分类激素治疗放化疗中心静脉插管机械通气免疫抑制剂既往使用广谱抗生素患者状态血流动力学状态,真菌感染的高危人群分类,Ostrosky-Zeichner L et al.Crit Care Med.2006;34:857-863.Meers
28、seman W et al.Clin Infect Dis.2007;45:20516,呼吸科,侵袭性真菌感染的主要高危因素及人群分类,血液恶性肿瘤患者COPD长时间激素治疗多器官功能衰竭,严重粒细胞减少移植患者 入住ICU免疫功能低下的患者,中心静脉插管糖尿病外科手术多部位念珠菌定植广谱抗生素的使用,曲霉感染的高危因素,曲霉/念珠菌感染的高危因素,念珠菌感染的高危因素,真菌感染的高危人群分类,Ostrosky-Zeichner L et al.Crit Care Med.2006;34:857-863.Meersseman W et al.Clin Infect Dis.2007;45:20
29、516,中性粒细胞缺乏非中性粒细胞缺乏疾病分类COPD多器官功能衰竭脓毒血症肿瘤治疗方法分类激素治疗既往使用广谱抗生素中心静脉插管腹部外科手术机械通气患者状态血流动力学状态,ICU,足量、足疗程,伏立康唑片是所有口服抗深部真菌药物中最符合高效、安全、使用方便且较为经济的药物,伏立康唑是侵袭性真菌感染经验治疗和抢先治疗的首选,总结,非白色念珠菌与曲霉的发病率显著增加多种手段早期诊断侵袭性真菌感染早期经验性抗真菌治疗伏立康唑广谱、强效治疗深部真菌感染更 快 首日给予负荷剂量24小时达稳态浓度 起效更迅速，口服生物利用度达96%更 强 抗菌谱更广，并有杀菌作用临床疗效更强更安全 严重不良反应减少病人耐受性更好,
