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1、华法林和阿司匹林的临床应用,一、华法林,作用机制一,华法林通过抑制维生素K环氧化物还原酶，阻止维生素K还原形式KH2的形成。KH2通过对维生素K依赖性凝血因子、氨基末端谷氨酸残基的羧化作用，使其具有生物活性，促进凝血因子结合于磷脂表面，加速凝血过程。除此之外香豆素类药物尚能抑制抗凝蛋白调制素C和S 的羧化作用。,作用机制二,香豆素类药物抗凝作用能被低剂量的维生素K1拮抗。维生素K1在肝脏中的储积使维生素K环氧化物还原酶通过旁路起作用。应用大剂量的维生素K1治疗（通常5mg），通过启动维生素K环氧化物还原酶旁路，能在一周内引起华法林抵抗。,华法林的药物动力学及药代学,华法林是两种不同活性的消旋异
2、构体R和S的混合物。胃肠道吸收快，生物利用度高，口服90分钟后血浆浓度达高峰。消旋华法林半衰期为3642小时，与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合，在肝脏中储积。,华法林几乎完全通过肝脏代谢，代谢产物具有微弱的抗凝作用；主要通过肾脏排除（很少部分进入胆汁），只有极少量以原形从尿排出，因此肾功能不全的病人不必调整华法令的剂量。,华法林的有效性和安全性同其抗凝效应密切相关，而剂量-效应关系在不同个体有很大差异，因此必须密切监测防止过量或剂量不足。,华法林的剂量和监测,华法林剂量分为起始量和维持量。理论上华法林起始剂量平均为每天5mg，治疗45天后INR2.0。对华法林敏感的病人、老年人和出血高危病人，起
3、始剂量应45mg/d。根据华法林使用的不同剂量，一般治疗后27天出现抗凝疗效。,根据华法林使用的不同剂量，一般治疗后27天出现抗凝疗效。如需快速抗凝，可同时给予肝素4天，INR达到目标范围后2天停用肝素。通常不需要使用负荷剂量的华法林。,华法林治疗开始阶段应每天监测INR，直到INR连续两天在目标范围内，然后每周监测23次共12周，稳定后监测次数逐渐减少至4周一次。调整剂量时需重新监测。由于饮食、药物、酒精、顺应性差等因素影响，华法林剂量-反应有时会出现很大波动。华法林治疗的安全性、有效性取决于是否将INR维持在目标范围内。INR高于目标上限时出血危险性急剧增加，INR低于2.0时栓塞危险性增
4、加。,并发症出血,服用华法林患者的出血风险与抗凝强度有关，还与患者是否为初始用药还是长期抗凝和是否监测凝血有关。,轻微出血：鼻出血、牙龈出血、皮肤粘膜瘀斑、月经过多等,严重出血：肉眼血尿、消化道出血，最严重的可发生颅内出血。,出血,引起出血的主要危险因素,同时服用抗血小板药物,同时存在肝肾功能不全,以前发生过脑卒中或消化道出血,年龄大于65岁,华法林的临床应用,预防和治疗静脉血栓栓塞症心腔内血栓形成出血性脑卒中后的治疗急性心肌梗死心脏瓣膜病非瓣膜病心房颤动其他：窦性心率的二尖瓣狭窄、一次或多次发生体循环栓塞。,二、阿司匹林,作用机制,抑制血小板聚集，防止血栓形成,血管受损破裂（止血栓子）斑块破
5、裂（白色栓子）,血小板,花生四烯酸,激活,阿司匹林,抑制,环氧化酶（cox-1）,前列腺素G2-PGG2 前列腺素H2-PGH2,PGE2、PGI2、TXA2（血栓素A2）,血小板聚集,阿司匹林抑制cox-1使PGI2、TXA2等不能生成，从而抑制血小板聚集,这是一种不可逆反应，因此血小板被阿司匹林抑制后其聚集功能不能恢复，直到新生血小板进入血循环。血小板寿命910天，每天更新10%，所以服用阿司匹林后直到停药后5天，血小板才能恢复其止血作用。,药动学,非肠溶阿司匹林在胃和小肠上段快速吸收，服用后3040分钟达血浆峰值，1h后出现抑制血小板聚集作用，生物利用度为4050%。肠溶片在服用34h后
6、达血浆峰值，如需达速效可嚼碎服用。阿司匹林的血浆半衰期是1520分钟。,规范使用选择最佳剂量100mg,小剂量阿司匹林发挥最大效应,75mg/天,75-150mg/天,160-325mg/天,500-1500mg/天,严重血管事件降低（）,Antithrombotic Trialists Collaboration.BMJ 2002;324:71-86,适应证,急性心肌梗塞心肌梗塞后的二级预防心绞痛冠状动脉血运重建手术(PTCA,冠状动脉旁路手术，冠状动脉内支架术)TIA、中风后的二级预防中风后的即刻治疗,禁忌症,出血性疾病（血友病、血小板无力症、血小板减少性紫癜）尿毒症胃溃疡,不良反应,1.消化系统：恶心、呕吐、上腹部不适或疼痛、胃肠道出血。2.血液系统：凝血酶原减少、出血倾向增加、贫血、血小板减少、粒细胞减少。3.中枢神经系统：可逆性耳鸣、听力下降、头晕头痛、精神障碍。4.肝功能损害：大多为可逆性。5.呼吸系统：哮喘、肺水肿、鼻息肉。6.泌尿系统：肾功能不全。,7.内分泌系统/代谢：小剂量可抑制血浆皮质激素浓度，升高胰岛 素浓度。中大剂量可降低糖尿病患者的血糖。大剂量可抑制胆固醇浓度。抑制胶原酶延缓创伤愈合。8.过敏反应,
