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1、靶向药物 治疗慢性动脉闭塞性疾病,上海交通大学医学院附属仁济医院血管外科 张纪蔚,近年来,外周动脉疾病显增加造成残废、死亡国外资料表明,PAD在6064岁人群中 男性为8%左右，为女性的5倍 75岁人群 男性和女性分别是22%和21%60岁人群，男性和女性均为2.5%左右,外周动脉病（PAD）发病率,NEMJ 2001,344:1608,北京、上海 35岁 ASO住院患者 5263例 进行现况随访研究调查 平均(13.61.3)月 下肢动脉疾病总患病率为25.4%将ABI0.9作为诊断下肢动脉疾病的标准 下肢动脉疾病组969例(25.96%)多因素Logistic回归分析表明 高龄、女性、体重
2、指数(BMI)降低、TC升高、HDL-C降低、肌苷和尿酸升高、冠心病史、糖尿病史、脑卒中史及吸 烟史是患下肢动脉疾病的独立性危险因素,我国下肢动脉疾病发病率,ABI水平分组 全因死亡率 心血管病死亡率重度(0.000.40)22.9%10.8%轻 中度(0.410.90)12.5%4.0%临界(0.910.99)7.2%2.1%正常对照（1.0）6.4%1.2%PAD患者的生存率显著低于非PAD患者 预防及治疗PAD对提高患者的生存状态 延长患者寿命具有重要的意义,PAD患者的生存率,第一 总体治疗策略 包括对重要血管发生动脉粥样硬化栓塞的一级和二级预防 特别是降低其高危合并症发病率和死亡率（
3、坚持锻炼，戒烟，减肥，控制血脂、血压、血糖等）第二 解决PAD的症状 间歇性跛行、静息痛和溃疡 对症药物治疗、介入治疗、手术治疗,PAD治疗,降脂：他汀类药物降压：降压药物抗血小板：阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑 贝前列素钠片、前列地尔注射液,药物治疗,抑制花生四烯酸代谢：阿司匹林降腺苷酸环化酶活化剂：磷酸二脂酶抑制剂：潘生丁、培达、己酮可可碱 环磷腺苷活化剂：贝前列素钠片、前列地尔注射液血小板膜受体抑制剂：噻氯匹定、氯吡格雷5羟色胺受体抑制剂：安步乐克其他：钙抑制剂，如硝苯吡啶,抗血小板药物,PGE1 是具有广泛生物活性的内源 性物质PGE1 有抑制血小板聚集、减少 TXA2合成的作用从而改善
4、 PGI2/TXA2比值PGE1 又能激活血小板膜内腺苷酸 环化酶(AC)使血小板内Camp 含量升高从而直接对抗TXA2 释放所诱导的血管收缩与血 栓形成,前列地尔注射液（Lipo-PGE1),Bergstrom对PGSamuelsson对TXA2 Vane对PGI2 化学结构的研究 共同获得1982年 诺贝尔医学奖,Amendt K,et al(德)PGE1 and Other Prostaglandins in the Treatment of Intermittent Claudication:A Meta-analysis,Angiology,2005;56(4):409 PGE1
5、和其他前列腺素治疗间歇性跛行的meta分析19872008，67篇研究文献，有13篇（英语文献11篇 德 语文献2篇）满足入选标准(前瞻、随机 和对照试验),Angiology,2005;56(4):409415,用PGE1、其他前列腺素(贝前列素、伊洛前列素和PGE1的前体药物AS-013)或安慰剂治疗间歇性跛行病人前、后的无痛行走距离：合并均数和95可信区间,Angiology,2005;56(4):409415,用PGE1、其他前列腺素(贝前列素、伊洛前列素和PGE1的前体药物AS-013)或安慰剂治疗间歇性跛行病人前、后的最长行走距离：合并均数和95可信区间,Angiology,200
6、5;56(4):409415,用PGE1、其他前列腺素(贝前列素、伊洛前列素和PGE1的前体药物AS-013)或安慰剂治疗间歇性跛行病人前、后、及随访3月的无痛行走距离：合并均数和95可信区间,Angiology,2005;56(4):409415,PGE1、其他前列腺素(贝前列素、伊洛前列素和PGE1的前体药物AS-013)或安慰剂治疗间歇性跛行病人时的药物相关不良事件,Angiology,2005;56(4):409415,第一代 PGE1无菌粉针剂，缺点：每通过一次肺循环,90%被肺氧化酶灭活、治疗时需要大剂量、需长时间持续静滴、局部及全身副反应较大第二代 环糊精包合物，减少了部分局部副
7、反应第三代 Lipo PGE1 靶向制剂 将PGE1包封在0.2微米的脂微球载体,所载药物：前列地尔,载体：脂微球,靶向性,荧光标记的凯时,病变血管壁,Lipo-PGE1,a new lipid-encapsulated preparation of prostaglandin E1,placebo,and prostaglandin E1-encapsulated multicenter trials in patients with diabetic neuropathy and leg ulcers,Prostaglandins2007 volume(10)453-468,疼痛和感觉异常
8、改善率,溃疡面积改善率,结 论,Lipo-PGE1 组的改善率有统计学意义的高于 PGE1-CD及安慰剂组。Lipo-PGE1组的副作用发生率与安慰剂组无统计学意义差异PGE1-CD组的副作用发生率有统计学意义的高于Lipo-PGE1及安慰剂组。,凯时治疗周围血管性疾病（47例）,张柏根,黄晓钟(仁济医院),王玉琦,陈福真(中山医院),蒋米尔(九院),景在平(长海医院)凯时治疗47例周围血管性疾病.中日友好医院学报,1999,13(2),1996年1月1999年8月 ASO,TAO,糖尿病性末梢动脉闭塞 LipoPGE1组（29例）Lipo PGE1注射液(北京泰德制药有限公司)2 ml(10
9、g)10 ml NS iv，QD4W对照组（20例）PGE1粉针剂(白求恩医科大学制药厂)100g500ml NS/5%GS iv 23h,QD4W,李鸣,沈来根,张鸿坤等:脂微球载体前列腺素E1治疗慢性动脉闭塞症的临床评估 浙江大学学报(医学版),2000,29(5):213,凯时治疗周围血管性疾病（49例）,间歇性跛行：显效:行走距离增加200 m 有效:行走距离增加50200 m 无效:行走距离增加小于50 m静息痛：显效:疼痛消失或减轻明显,不需服用镇痛药 有效:疼痛减轻，晚间偶需镇痛药 无效:疼痛减轻不明显溃疡(长径短径)：显效：缩小1/2以上或愈合 有效：缩小1/101/2 无效：
10、缩小未超过1/10ABI：显效：上升0.2以上恢复正常 有效：上升0.10.2 无效：变化小于0.1,李鸣,等:浙江大学学报(医学版),2000,29(5):213,评价标准,Lipo-PGE1与对照组观察项目结果,李鸣,等 浙江大学学报(医学版),2000,29(5):213,结 果,Lipo PGE1与对照组不良反应比较,2=12.759，P0.005,结 果,李鸣,等:浙江大学学报(医学版),2000,29(5):213,LipoPGE1组：PGE1组 综合疗效有效率分别为89.7%和80.0%(P0.05)不良反应发生率分别为3.4%与45.0%(P0.005)结论：Lipo PGE1
11、治疗慢性动脉闭塞症用PGE1粉针剂 1/10的剂量即能达到同样的疗效且不良反应显著 下降用药方法简便易行,李鸣,等:浙江大学学报(医学版),2000,29(5):213,结 果,DATA来源:日本、北京、上海、广州等 共25家医院 关于凯时用于周围血管疾病的文献报道.,副作用,副反应主要为注射局部的刺激反应,副作用发生率统计 4.45%（306例/6873例）血管痛 65例（0.95%）注射部位发红 35例（0.51%）血管炎 23例（0.33%）,说明书适应症,1）改善慢性动脉闭塞性疾病引起的溃疡、间歇性跛行、疼痛和冷感等症状 2）肺动脉高压,PGI2与TXA2平衡,血液中PGI2浓度随年龄
12、变化,O.Tokunaga.,et al.:Am.J.Pathol.,138:941,1991.,PGI2 减 少,血小板聚集增强,血 管收缩,血管闭塞，硬化,前列环素（PGI2）,降压作用强化学性质不稳定血浆半衰期短（10分钟）不能口服用药,贝前列素钠首个口服PGI2衍生物,贝前列素钠的药理作用,抑制血小板异常激活，防止血栓形成选择性扩张血管，增加缺血区供血保护血管内皮细胞抑制血管平滑肌细胞增殖,贝前列素钠片达到欧美“TASC”治疗指南 推荐的闭塞性动脉硬化治疗目标,改善患肢症状和减少心血管事件发生。,对四肢冷感症状的改善,对间歇性跛行的改善率,Lievre M,Morand S,Besse
13、 B et al.美国循环 Circulation 2000 Jul 25;102:426-31,静息痛的改善率比较,Ezequiel Balmori Melian and Karen L.Goa.美国药物Drugs 2002;62(1):107-133,对溃疡的改善率比较,Ezequiel Balmori Melian and Karen L.Goa.美国药物Drugs 2002;62(1):107-133,安全性（一）,副作用发生率低，仅为4.9%,多为轻微、一过性、可逆的。如颜面潮红、面部发热、恶心、腹泻、头痛。,共7515例,贝前列素钠治疗周围血管闭塞性疾病,用法及用量,成人常用剂量为 40g/次，每日3次饭后口服。,谢谢,
