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1、洁净等级和洁净空调-对无菌万级及非无菌药品的洁净要求,提出的问题,系统地讲解一下国内所谓的“无菌万级 区”的管理 介绍美国、欧盟的洁净区分级管理,国内外洁净区标准研讨,欧、美和WHO标准回顾 基本概念 标准介绍 发展趋势非无菌药品 我国现有标准的误区万级无菌更衣室 HVAC-检漏和风速测试,英制标准中把1立方英尺中直径0.5m 的 微粒数作为洁净级别的级别，100级，指每 立方英尺中的粒子数有100个。1米=3.28英尺 1米3=35.29英尺3 公制级别以立方米中微粒对数命名，如M3.5 相当于英制中的100级,级别、定义及概念,我国GMP与国际间差距,中文字数用计算机统计，欧盟GMP通则不
2、包括原料药显而易见，我国规范篇幅过短,中外GMP篇幅比较（中文字数）,FDA 无菌药品GMP指南,行业指南无菌制造工艺生产无菌药品的CGMP5万字,行业指南人用药厂及兽药厂上报灭菌工艺验证指南2万字,欧、美无菌药品GMP,CGMP 无菌药品7万字（5万+2万）欧盟无菌药品 1万字2005-09-21有增补版，与FDA2004-09标准已经一致中国无菌药品0.15万字无菌万级的由来对非无菌药品的环境要求,欧盟无菌药品GMP附录,洁净区悬浮粒子分类系统对照表,USP28 引用了 209E、ISO对洁净级别划分标准,USP28 洁净级别标准表,药典标准中有关键区提法。FDA无菌制造工艺生产的无菌药品
3、CGMP指南要求：关键区正常情况不得检出菌。表中均为动态；关键区指标包括地面；*接触碟或擦拭法 24-30cm2,关键区 指无菌产品、已灭菌容器和密封件所暴露的 环境区域。在关键区域内，应采用高效过滤器对使用点以层流方 式送风，风速应足以吹除灌封区的微粒。一般情况 下，风速在 27 m/min(1 20)，即0.45 m/S(1 20)就已足够。多粉尘操作或设备结构干扰层流，风速还需加大 FDA recommend conducting nonviable particle monitoring with a remote counting system 远程空气粒 子监控系统（CGMP摘录）
4、,FDA CGMP-2004-09-摘录,FDA对洁净区的设置,FDA建议，整个无菌灌装室可设定为100级（ISO5，企业在灌装间满布高效过滤器）无菌生产线直接相邻的区域至少应为动态1万级（ISO 7）企业可将此区域设为1000级（ISO6）次重要的区域，如设备清洁，则可为10万级（ISO8）,可见：洁净厂房的洁净度按尘粒划分，在209E 及ISO标准中，均无风速、换气次数及微生物指标美国制药行业的洁净区标准收载入USP 在2004年9月无菌工艺指南中有层流的要求除悬浮粒子及微生物指标外，对关键作业区 有气流组织风速的要求 悬浮粒子动态连续监控的要求 须对浮游菌、沉降菌、表面微生物监控,美国的
5、洁净度标准,欧盟 GMP 2002 微粒指标,A级风速为：（指导值）级别分动态及静态；5m：1 应视作不检出；2005年9月21日修改，考虑光散射及电子噪声等可能误报，标准为20个/m3 应对A级区的空气粒子进行连续测定，并建议对B级区也连续测定,欧盟 GMP 2002 微生物指标,注：（a）表中各数值均为平均值。（b）单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时。,WHO GMP 2002 微粒标准,新标准分为动态及静态，除A区外，其它区二者差一个级别，指标查WHO 技术报告902，2002A级没有要求连续微粒测试 图示,WHO GMP-2002 说明-1,生产作业结束，在无操作人员在场情况下，经15
6、-20分钟（指导值）自净后，洁净区的粒子应达到表中的静态标准。药品或敞口容器直接暴露的区域，其粒子水平应当保持表2中的A级动态标准灌装时，产品本身产生的粒子或液珠会使灌装点测试结果并不始终符合标准，这种状况是可以接受的。,WHO GMP-2002 说明-2,A级区：高风险作业局部区域，如：灌装区、进行各种无菌连接的区域。层流系统在其工作区应均匀送风，风速为0.4520m/s（指导值）。B、C、D换气次数应根据房间的大小、室内的设备和操作人员的数量来决定。每一洁净室换气次数不低于20次/小时，通常应使用合适的高效过滤器并有良好的气流方式。指标中用0.5-5.0m，因接近5m的大微粒占的比例比较小
7、，对测试数据影响不大，总体上看，WHO还是低于欧洲标准,WHO GMP 2002 微生物限度,WHO的A区的微生物指标均为3 个菌欧美的标准均为1，意在不得检出最难点是操作人员手套及工作服,a)强调动态监控，标准与产品质量直接相关b)关键区（高风险区）有风速及气流组织要求c)对关键作业采用双重安全措施 BA 级d)欧盟和CGMP指南中，关键区微生物不超1CFU/m3，其实是不得检出，这是无菌药品生产企业实际执行的标准。,国际GMP对洁净度基本要求,欧盟标准的四大难点,A区的浮旅游菌、沉降菌、表面微生物及手套均不得检出微生物（指标 1），而WHO则允许有3个菌，其它B、C、D级别指标相同。欧盟要
8、求：除有充分理由，例如活病毒疫苗的灌装外，A区的微粒应连续监控或频繁取样。建议B区也采用类似的系统。这类体系通常需要专用的粒子计数仪；A区监控的频率应足以保证检出所有的干扰及瞬时发生的事件，一旦发生偏离常规时，即启动报警系统；WHO无此要求。冻干无菌灌装的小瓶在完成轧盖前，尚没形成完整的密封系统。因此，应在A级保护下直到轧盖完成。培养基模拟灌装试验标准提高。欧盟与WHO的其它内容：几无差别。,无菌操作区发展趋势,无菌制造工艺标准最低标准 LABS（初级隔离系统）limited access barrier system中间标准RABS/RABS+（中级隔离系统）Restricted Acces
9、s Barrier System高级标准ISOLATOR（全隔离操作器）,初级隔离系统-1,LABS工艺操作被PC-聚碳酸酯组成的帘膜-墙/门所保护必要时可将门帘打开通常通过手套管操作减少对层流的干扰以B级作为背景,中级隔离系统-2,RABS工艺操作被PC-聚碳酸酯组成的帘膜-墙/门所保护只有应急才能打开开门必须有记录通常通过手套管操作物料通过物料口进对层流的干扰须作解释以B级作为背景,隔离操作器-3,非无菌药品的生产环境,非无菌药品的级别-原文,2006-09-20 AZ英国做环境监测及全球规范组织的美国专家称：monitoring of non-steriles,there are no
10、regulatory guidelines that govern environmental monitoring of non-steriles.However,the FDA does expect to see some level of monitoring in these areas.I would like to refer you to the Q&C Manual guideline 8-G41-2-M Environmental Monitoring section 5.3 monitoring for non classified areas.The key is to
11、 not classify these areas.The areas should be designed with proper air flow and if possible to be able to meet class 100,000.The guideline states that some level of monitoring should be performed based on a risk assessment of the areas.Typically it is just viable particulate air monitoring.Some leve
12、l of surface monitoring should be conducted to show that the cleaning program is working.Non-viable particulate monitoring is not required if the areas are not classified.,非无菌药品的级别-译文,2006-09-20 AZ美国专家称：对非无菌药品的环境监控来说，无官方的正式规定 但FDA还是希望看到非无菌药品生产区有某种程度的监控请查“环境监控”8-G41-2-M 的5.3节“非法定级别区的监控”其关键点是对这类区域的级别不
13、作规定，但生产区的设计应有适当的气流，并可能达到10万级的水平。指南中提到：应根据该区域的风险分析，来决定进行某种程度的环境监控。比较典型的做法是监控空气微生物，取表面样，看清洁方法是否达到预期要求。这些区域没有规定级别，当然就不要求微粒的监控了。,欧美对非无菌药品的环境要求,欧美洁净级别是对无菌药品而言无环境监测的强制规定，但GMP检查时欧盟和FDA希望看到某种程度的监测，如每季度一次对非无菌制剂，如口服制剂生产环境洁区的要求，提到“如果可能，应按十万级设计并有适当的气流”总体认为：环境对非无菌生产的影响不大，现越来越多提倡进行风险评估2006-9-12 DH发给Rolf的问题：欧盟非无菌产
14、品生产是否要求10万级？EMEA的Magnus Jahnsson欧洲药品管理局答复：不，欧盟GMP中对非无菌产品不作规定,对非无菌药品环境的其它信息,欧盟药品管理局检查处主任Emer Cooke今年9月20日在北大称：官方正式标准中对此无规定，也没有30万级的提法。10万级也是对无菌药品的环境要求。对非无菌产品及一般原料药而言，企业自己设HVAC系统，静态测试，以确定设计标准。在生产过程中，洁净度（微粒）不需要作动态测试，只监控微生物指标。更衣系统也不必完全与无菌药品相同。征求了天津斯克、阿斯利康、西安杨森等意见，结果与上述情况完全一致征求了国内设计单位意见：建议非无菌药品可按10万级设计，以
15、便有历史性衔接，且以前许多设计已这样做了，只考核静态，对动态指标与国际一致，不考核。至于是否采用高效过滤器，可不作规定。,我国洁净厂房设计的误区,无菌药品洁净度不到位（示例图）非无菌药品资源浪费,中国 GMP（1998 修订）,我国百级基本采用了WHO中B级（乱流百级）的限度静态标准，比动态至少低一个数量级GMP规范中无明确的气流组织和风速要求（示例图）,我国规范-98 不足处,标准不如1992年的明确，98年修订时，层流、风速及洁净区的换气次数被取消了，使高风险作业的要求变得不很明确。层流标准采用了国际上B级的限度。我国98版将国际上B级指标（动态），作为百级的标准（静态），与WHO GMP
16、相差比较大。不少企业以高效送风替代层流，标准一再降低 规范对SVP，不要求层流保护孢子在微粒中耐热性增强，取消层流对微生物控制极为不利。,无菌药品的安全性隐患,国际标准要求无菌制造工艺灌装的配置是B+A我国万级区设置一开始没有根据工艺要求，区分最终灭菌产品及非最终灭菌产品的不同要求。结果一些企业的设计陷入了误区。WHO无菌制造工艺要求无菌操作区内：不设水池、不设地漏、消毒剂要除菌过滤、不得进行任何带菌操作，我们却将带菌操作放入了无菌控制区，如称量、配液、过滤、清洗等等。因生产环境洁净度差，接触产品设备有的不能灭菌，一些只能用酒精消毒，无菌原料药车间难以生产出无菌药品。,规范-98对布局的影响,
17、2003年9月出版许多设计不分无菌控制及非无菌控制万级混淆了无菌及非无菌控制区的界限降低了无菌控制区的无菌保证水平增大了污染的风险过大、过复杂更衣系统,对平面布局的影响-无菌万级,国际上无菌操作应在B级区中层流保护下进行，我国没有B级的设置，无菌万级也是2003年9月才正式提出（药品GMP检查指南总则说明）WHO GMP 2002无菌药品附录 9.6 Sinks and drains should be avoided wherever possible and should be excluded from areas where aseptic operations are carried
18、 out.意：无菌操作区应避免设置水池及地漏现行版欧、美标准，禁止设置水池及地漏此条款不适用于最终灭菌产品，LVP,无菌操作区要求,不设置水池及地漏；更衣室、物料缓冲间设连锁或报警装置；关键操作间设压差表，气流方向发生变化即作偏差论处；人员进入，必须穿无菌衣、鞋、手套及无菌口罩；所用消毒酒精必须除菌过滤所用的清洁工具必须经清洁、消毒/灭菌，无菌操作区清洁结束后，应立即从无菌区取出所用容器、工器具、过滤器均须灭菌或消毒；,胶塞必须灭菌；小瓶或安瓿须经干热灭菌；药液经除菌过滤；如果扎盖设在无菌区，则铝盖应当灭菌；小车必须消毒；如采用传送带形式，则分段设置的传送带，定期消毒；除菌过滤使用窜联方式（2
19、只过滤器窜接），确保除菌过滤安全；空气、表面、手、工作服态须每批监控；结果进批档案；每年须通过培养基灌装方式进行再验证。,百级无菌区与-无菌万级,检漏,无菌制造工艺车间平面示意图-国际 WHO标准,设计的误区-示例,万级区,不符合WHO-GMP带来的麻烦,几个问题1、药液接收？2、灌装：有套筒式罩，洁净度？3、半压塞传输？4、轧盖10万级，标准偏低，现欧盟要求为100级,进包装-万级区方式-简,进万级生产区及洗衣,单独脱鞋？后缓冲室？洗衣房的设置方式？,万级更衣及洗衣-简,10万级区更衣示例,洗衣？换鞋？传递？对产品质量的意义？,HVAC 检漏及风速测试,百级层流与百级乱流比较 高效过滤器的检
20、漏 风速测试,送风速度和换气次数,达到动态洁净度标准，须一定的条件 换气次数，单位：次/小时 总送风量房间体积 风速，层流要求 0.45（120%）米/秒 折算-比较：二者有级别差异（比较）以高效送风替代层流是没有理由的SVP灌装随意取消层流也是不安全的,层流与高效送风比较,设高效过滤器的面积为1米2，从送风口到被保护面的距离为2.5米，按送风速度0.45米/秒计每小时送风量相当的换气次数：0.45米/秒3600秒1米2=1620米3 1620m3（1m22.5m）=648次/小时乱流100级，一般30-50次/小时层流百级-乱流百级：天壤之别,return,单向流/层流将脏空气置换,乱流-紊
21、流 将脏空气稀释,气流方式及影响,DOP（邻苯二甲酸二辛酯）气溶胶（d=0.3m,3500个/升)检查过滤介质、密封垫是否有泄漏操作方法：过滤器额定风速下，在过滤器入口处导入每升空气中含80100微克的DOP气溶胶，然后使用一只适当的测光仪探头在过滤器气流出口处扫描，采样速度不得低于0.3m3/min。扫描整个过滤表面及框架，探头位置距滤器表面50100mm。,高效过滤器（HEAP）性能试验,下游侧0.3m和0.5m粒径分别 310-4与110-4，作合格论如某点读数的窜透率0.01，说明该点 有泄漏，应修补累计修理面积总面积的5%时，过滤器应 报废。,检漏评价,DOP-1,DOP发生仪,DO
22、P检测仪探头,高效过滤器检漏：DOP测试仪,DOP-2,用氮气压缩气溶胶粒子风管,DOPDeoctylphthalate邻苯二甲酸二辛酯,PAO Ploy-alpha-olefin聚-烯烃,DOP-Man,产生粒子：0.3上游浓度：百万级高效过滤器应达到的滤除率：99.97穿透率：0一些企业采用拆除中效过滤器测试法,风速测试,仪器：热球风速仪精度0.01m/s3%,量程030m/s，集风罩。方法用集风罩住送风口，测出风口平均风速,取15分钟内测量的风速平均值，按不同位置编记录测定值，计算平均风速。评估标准 垂直单向流面风速v0.35m/s水平单向流面风速v0.45m/s注:仅当单向空气流微粒数目符合100级的洁净度要求，同时风速达到上述数值，才可判断该装置达到100级。,数据处理,Thanks for:http:/http:/www.gd-,
