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1、新旧版GMP比较以及实施难点,2,目 录,一、GMP的起源与发展二、新版GMP的主要变化三、实施新版GMP的影响四、新版GMP实施难点例举,3,一、GMP的起源与发展,4,1937年，美国发生使用二甘醇代替酒精生产磺胺类药物的中毒事件，造成肾功能衰竭的有358人，死亡107人 1938年美国国会修改食品、药品和化妆品法，要求生产厂商确保产品在上市前必须是安全的,美国的二甘醇事件,1、国外情况,5,1960年，欧洲发生了反应停事件，在17个国家造成12000多例海豹样畸形婴儿 美国由于执行严格的审查制度，未批准该药上市，避免了此次灾难，但引起了美国药品管理局的警觉，并由美国坦普尔大学6名教授编写
2、了最初的GMP。1963年由美国FDA颁布实施，其理念、原则至今仍被采用,欧洲的反应停事件,1、国外情况,6,2001年,70年代,50年代,国外其它药害事件,欧洲的非那西丁事件,几百人死于慢性肾功能衰竭,美国的心得宁事件,2257人至眼-皮肤-黏膜综合病变,90年代,每次事件发生后，都会促成法规的完善和进步,1、国外情况,7,2、国内情况,专用法律,检验局限,质量内涵,消费方式,受到药品法等特殊法律法规限制中华人民共和国药品管理法1985年实施，2001年修订,标准不可能穷尽所有质量指标 检验是损伤性的按统计学抽样并判断整批是否合格,WHO：药品应适用于预定用途，符合法定标准，并不使消费者承
3、担安全、质量和疗效风险质量：符合性转为适用性,大部分药品由医生开具处方间接消费受商品价值规律制约，必然讲求经济效益和利润最大化,药品是特殊商品,8,药品质量保证各环节及相关规章示意：,新药申请（报生产）/NDA报送药政批准,新药申请（报临床）/INDA报送药政批准,临床阶段：期（确认药学作用和安全性）期（剂量研究，50100例）期（对照试验，5005000例）,药政审查（资料和工厂）,药政检查,生产/期临床,临床前阶段：化学、药学、毒理学,经销商,医院,商业化生产,经营许可证,新药证书,生产许可证,批准/转正,GMP,GCP/GMP/GAP,GLP,GSP,GUP,GMP/GCPGAP,2、国
4、内情况,9,3、我国GMP与国外的差距,在中国、在经历了风雨飘摇的20年后，GMP意识已根植人心，产生了较大的社会影响。但不可否认，这么多起药损事件说明GMP仍处在强制性的政府主导阶段，并未真正成为企业自觉行动，药品质量和安全的风险还很大。更不可否认，与先进国家相比中国的GMP还仅是个雏形，还很稚嫩，前方的路还很漫长。,10,3、我国GMP与国外的差距,与药品注册和上市后监管联系不紧密,过于原则,缺乏系统性要求,对于如何确保药品生产持续稳定考虑不足,对于国际GMP的理解不够,无菌药品生产厂房的洁净度要求偏低,11,3、我国GMP与国外的差距,12,二、新版GMP的主要变化,13,1、修订概况,
5、修订进展：,2006.9,征求意见,正式颁布,卫生部79号令,三个时间节点,历经8稿,14,1、修订概况,新版GMP共14 章、313 条，3.5 万字 保留了98 版GMP 的大部分章节和主要内容，涵盖了EU GMP的基本要求和WHO GMP的主要原则与内容 无菌药品生产洁净度级别采用了欧盟和WHO最新的A、B、C、D分级标准 本次修订的GMP涉及基本要求，以及无菌药品、中药制剂、原料药、生物制品和血液制品5个附录,修订内容：,15,文件框架：,1、修订概况,16,表中数据足以说明，我国1998版GMP在管理各个方面的要求阐述不够详细，软件不足，显而易见,1、修订概况,中外GMP篇幅比较：,
6、17,1、修订概况,修订意义：,1,2,3,18,2、主要变化GMP不应该是静态的，而应该是动态的，这样才能适应我国药品行业的新形势、新发展，更严格、更完善的监督管理药品的质量,与1998版GMP相比，主要变化有：,2）提高部分硬件要求,1）强化人员、体系和文件管理要求,3）强化与其他监管环节的衔接,4）增加了十个新的管理要求,19,2、主要变化,1）管理方面强化人员、体系和文件管理要求,强化与其他监管环节的衔接,人员,突出人的作用：硬件重要，软件更重要，人员最重要明确了关键人员的学历、技术职称、工作经历等。（质量管理人员占全部生产人员的比例要达14%）,体系,要求建立药品质量管理体系，强调了
7、GMP是体系的一部分,文件,细化了对操作规程、生产记录等文件管理的要求,20,2、主要变化,2）提高部分硬件要求,强化与其他监管环节的衔接,调整了无菌制剂生产环境的洁净度要求无菌药品采用WHO和欧盟最新洁净度级别的A、B、C、D分级标准，增加了在线监测，特别对生产环境中的悬浮微粒的静态、动态监测，对生产环境中的微生物和表面微生物的监测都做出了详细的规定。增加了对设备设施的要求对厂房设施分生产区、仓储区、质量控制区和辅助区分别提出设计和布局的要求，对设备的设计和安装、维护和维修、使用、清洁及状态标识、校准等几个方面也都做出具体规定。,21,洁净度级别差距比较,2、主要变化,22,关键操作区空气流
8、向控制要求比较,2、主要变化,23,洁净区压差控制要求比较,2、主要变化,24,3）强化与其他监管环节的衔接,2、主要变化,必须按注册批准的处方和工艺进行生产原辅料和与药品直接接触的包装材料，其生产要求与注册批准一致只有符合注册批准各项要求的药品才可放行销售等应当召回存在安全隐患的已上市药品，并制定书面的召回计划等,25,4）引入了质量风险管理的概念 对各个环节可能出现的风险进行管理和控制，促使生产企业建立相应的制度，及时发现影响药品质量的不安全因素，主动防范质量事故的发生,2、主要变化,26,新版GMP加强了对人和软件的要求和管理，重在保证规范的生产流程。而在GMP实施与改造过程中，软件的升
9、级是成本最低，效率最高的，一套系统科学的软件甚至可以弥补硬件和人员素质方面的不足。这就要求企业动员员工根据新GMP的要求，从每一个细节和环节入手，切实提高企业软件水平和运转能力。,27,1.空气净化：指将自然空气在一定的压力下通过必要的过滤装置，以达到除去一定的尘埃粒子和所附着的微生物的目的。2 SOP：即标准操作规程。它是药品生产企业员工执行每一个操作或程序所必须遵守的经认真研究批准的、正式的书面文件。3 污染：当一个药品中存在有不需要的物质或当这些物质的含量超过规定限度时，这个药品即受到了污染。其常见形式有尘粒污染、微生物污染和遗留物污染。4 物料：就是指用于要品生产的原料、辅料和包装材料
10、。,28,1 TQC：即全面质量管理，一个组织以质量为中心，以全员参与为基础，目的在于通过让顾客满意和本组织所有成员及社会受益而达到长期成功的管理途径。2 纯化水：是指通过蒸馏法、离子交换法等制得而且不含任何添加剂的供药用的水。3 尘粒污染：指产品因混入不属于它的那些尘粒变得不纯净。包括尘埃、头发等。4.洁净厂房：又叫洁净室，是指需要对尘埃粒子及微生物含量进行控制的厂房。,29,1注射用水：是指以纯化水为水源制备并符合中国药典注射用水项目规定的水。2物料平衡：物料的理论用量与实际用量之间的比较。3批号：是用于识别“批”的一组数字或字母加数字，用以追溯和审核药品的生产历史。4自检：药品生产企业，
11、应按规定的程序，对人员、厂房、设备、文件、生产、质量控制、药品销售等项目定期进行自我检查，以证实和GMP要求的一致性。,30,TQC的基本方法及其基本观点分别是什么？TQC的基本方法是PDCA循环。即按照Plan（计划）、Do（执行）、Check（检查）、Action（处理）四个阶段的顺序进行管理工作。TQC的基本观点：预防为主、重视人的因素、顾客至上、追求质量效益、管理的系统化、质量改进,31,32,3、执行时间与相关规定,执行时间2011年3月1日起，新建药品生产企业和药品生产企业新、改、扩建的车间均应符合新版GMP要求2013年12月31日前，血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品的生产应达到
12、新版药品GMP要求2015年12月31日前，其他类别药品的生产均应达到新版药品GMP要求 未达到新版药品GMP相关要求的企业（车间），在上述规定期限后不得继续生产药品。,33,相关规定,制定新版GMP实施计划并报所在地省级食品药品监督管理局备案按新版GMP要求，建立和完善企业质量管理体系，配备必要的药品质量管理人员建立和更新符合本企业实际的各类管理软件并验证和试运行结合新版GMP、本企业药品质量管理要求以及岗位操作规范，组织开展企业员工的培训 上述相关工作原则上应在三年内完成,3、执行时间与相关规定,34,3、执行时间与相关规定,原证书期满前六个月，按98版GMP进行自查，并将自查结果报送省级
13、药部门，省级药部门对企业自查情况开展监督检查 符合要求的注射剂等无菌药品现有GMP证书有效期延续至2013年12月31日 符合要求其他类别药品现有GMP证书有效期延续至2015年12月31日 不符合要求的，由省级药品监督管理部门监督企业进行整改，整改期间收回药品GMP证书国家局将在网站上对企业GMP证书延续情况予以公示,证书到期未达新版要求的处置,35,三、实施新版GMP的影响,36,1、改造投入大、企业总量将减少,实施98版GMP至2004年7月时，关停了1500家，后来700家符合条件后又恢复，最终800家关闭 经国家药监局评估测算：无菌制剂平均改造费用在2000-3000万元 口服制剂平
14、均改造费用在600-800万元 全国现有4700多家药品生产企业中，约16%基本不需要硬件改造就可达到新版要求（口服制剂为主，以及已按欧盟标准建设的新车间），其余都需要改造 实施新版GMP估计关闭500家？,37,2、集团GMP认证现状,集团现有GMP证书106张，其中：无菌制剂6张 最终灭菌注射剂10张，滴眼液2张，需参照无菌制剂管理 口服剂型47张，生产洁净区目前以30万级居多 原料药41张（含无菌原料药）在规定期限前，按照新版GMP改造的工程规划、资金投入、项目建设、人员能力提升、文件完善等难度将会是前所未有的,38,四、新版GMP实施难点例举,39,质量管理体系的概念,定义：在质量方面
15、指挥和控制组织的管理体系内涵：建立质量方针和质量目标，规定必要的运行过程，有效管理实现质量目标所需的资源或要素（人、机、料、法、环、测），以实现质量目标,难点1：如何建立药品质量管理体系,40,实施新版GMP的基本要求,难点1：如何建立药品质量管理体系,41,难点1：如何建立药品质量管理体系,问题：如何建立一个完整的药品质量管理体系？,42,参照ICH Q10，建立以GMP为核心的药品质量管理体系,管理职责(质量手册、管理承诺、质量方针目标、质量计划、资源管理、内部沟通、管理回顾、外包控制）,工艺性能和产品质量监测系统、CAPA系统、变更管理系统、管理回顾,支持PQS的主要要素,质量风险管理,
16、知识管理（包括质量管理学知识的应用）,驱动因素(持续改进工具),难点1：如何建立药品质量管理体系,43,QMS的持续有效性,顾客,要求,顾客,反馈,管理职责,产品实现,测量、分析和改进,资源管理,产品,输入,输出,增值活动,信息流,GMP,难点1：如何建立药品质量管理体系,参照ISO 9001，建立以GMP为核心的药品质量管理体系,44,建立质量管理体系的六个步骤：,难点1：如何建立药品质量管理体系,影响药品质量的所用因素，包括有组织、有计划的全部活动,45,股市：“股市有风险，入市需谨慎”是一句名言保险：保险者利用每个定量因素准备高和低的保险品种项目：工程延误、预算超支、不符合标准安全：工伤
17、造成的损伤、疾病和死亡药品：“是药三分毒”，关键是毒和效哪个大，是弊大于利，还是利大于弊，药品生产是一个高风险行业,难点2、如何开展药品质量风险管理,风险概念：通常用于可能会产生负面结果的情况，如：,46,海恩法则与风险管理：,德国人帕布斯海恩先生在对多起航空事故分析中，发现每一次事故总有一些征兆表现出来，但是人们要么没有注意去发现，要么即使发现了也没有引起足够的重视，从而导致事故的发生 后来人们把海恩先生的发现称为“海恩法则”。具体为每一起重大飞行安全事故背后有29个事故征兆，每个征兆背后有300个事故苗头，每个苗头背后还有1000个事故隐患 风险管理的任务就是在产品的生命周期内，反复的识别
18、、分析、控制这些征兆、苗头和隐患,难点2、如何开展药品质量风险管理,47,风险是不确定的，否则就不能称之为风险不确定性有：发生的概率不确定（0%概率 100%）发生的时间不确定 发生的后果严重性程度不确定风险管理就是要设法确定这些不确定性，做出对策，降低风险的影响,难点2、如何开展药品质量风险管理,风险的不确定性：,48,1.进行风险源（危害）的识别2.进行风险程度的预测（如：用FMEA方法估计S、O和D）3.采取措施，降低风险（危害）,难点2、如何开展药品质量风险管理,风险管理的三项基本活动：,49,1.风险预防在风险事件发生前，采取预防措施消除或减少风险因素，以降低风险事件发生的概率。风险
19、预防并不能确保风险完全消除，只是降低发生的概率。如：根据风险评估结果，采取风险降低的措施2.风险抑制在风险事件发生后，采取纠正措施减少风险损失的范围或程度。风险抑制并不能降低风险发生的概率，只能降低风险损失的程度。如：产品召回3.风险回避在得知风险事件发生的概率较大且损失严重、又没有其它方法来减轻时，采取主动放弃的预防措施来回避风险。如：改变给药途径和适应症范围4.风险转移为了避免承担风险的损失，有意识地将自己不能承担或不愿承担的风险转嫁出去所采取的措施。如：通过合同或保险，将风险损失的后果转移给第三方,难点2、如何开展药品质量风险管理,风险控制的常用措施：,50,难点2、如何开展药品质量风险
20、管理,药品质量风险的三种类型：1.设计质量风险 反应停事件 设计工艺转化为生产工艺的难度,2.生产质量风险 亮菌素事件 原料不稳定、生产过程受到污染、贮运不当、漏检错判等,3.用药质量风险 2010年7月，四川内江预防性服药儿童过量事件 使用方法不正确，如用药配伍 误用、错用和滥用等,51,难点2、如何开展药品质量风险管理,药品质量风险管理：按照ICH Q9的规定,52,原则：ICH Q9“质量风险评估最终都需要关联到对病患的保护”,药品质量风险管理的原则与应用：,危害,是否影响病患健康,是否有公认的解决措施,是否有法规要求的措施,是,是,不需要质量风险评估,否,是,否,否,使用质量风险管理,
21、输入,应用：,难点2、如何开展药品质量风险管理,53,ISO/IEC 31010：风险评估技术 给出了31个风险评估的方法ICH网站 有20多个PPT，介绍风险评估的方法和案例常用的风险管理工具有：头脑风暴法因果分析（石川图或鱼刺图）风险矩阵初始危险分析(PHA)危害分析和关键点控制（HACCP）失效模式和效应分析（FMEA）失效模式、效应和危害度分析（FMECA）,通常情况下风险管理工具是需要组合使用的，如：PHA+FMEA没有最好的工具，只有使用最娴熟的工具,质量风险管理的工具：,难点2、如何开展药品质量风险管理,54,难点2、如何开展药品质量风险管理,质量风险管理的常用工具：,55,难点
22、3、如何区分纠正、纠正措施和预防措施,下列活动哪些属于预防措施、纠正和纠正措施：,1、返工2、重新加工3、降级使用4、趋势分析5、亡羊补牢6、设置警戒限度7、身体不适的报告制度8、未雨绸缪9、风险管理10、修订不充分的SOP,56,纠正措施与预防措施的区别？纠正与纠正措施的区别？千万莫将“纠正”当“纠正措施”！,难点3、如何区分纠正、纠正措施和预防措施,57,难点3、如何区分纠正、纠正措施和预防措施,注：纠正可连同纠正措施一起实施，可达到治标又治本的效果,纠正、纠正措施、预防措施三者差异比较,58,难点4、如何区分内部审核和管理评审,内部审核与管理评审差异比较,59,难点4、如何区分内部审核和
23、管理评审,1.适宜性：质量管理体系与所处客观环境的适应能力 是对企业的实际状况而言，与内、外部环境变化有关 如：当外部法规要求和内部组织机构设置变化后，原有质量目标、文件、过程控制和现有资源是否还能满足要求？2.充分性：质量管理体系达到充分展开和受控的程度 是对企业质量管理是否全面和系统而言，与内、外部环境变化有关 如：企业生产组织方式变化后（购并重组、委托加工等），是否需要对质量管理体系进行补充与完善，职责、过程接口等是否都已明确，现有资源是否还能满足要求？3.有效性：质量管理体系运行结果是否达到预定目标 是对质量管理体系过程的结果而言 如：通过质量内审、质量回顾和纠正措施效果跟踪等，评价质
24、量管理体系是否还能保持有效性？,60,企业发展与相关方及质量的关系图：,对社会责任、义务增加,供方收益增加,员工稳定,员工满意,销售额、利润增加,收益增加,受益者满意,资本增加,社会与政府政策支持,社会贡献增加,工作质量持续提高,产品质量稳定提高,顾客满意,企业不断发展,质量是企业发展的基石，也是相关方受益的源泉,管理评审使管理者知晓企业发展与质量的关系,61,难点5、如何加强无菌药品生产控制,1、原则 无菌药品的生产 须满足质量和预定用途的要求 最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染 生产人员的技能、接受培训及工作态度是关键因素 生产方法是精心设计并经验证的方法及规程进行，不能只依赖最终处
25、理或成品检验 无菌药品的分类 采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品 部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品,62,1、原则 洁净 人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区 采用机械连续传输物料的应：正压气流保护 监测压差 物料准备、产品配制和灌装或分装 必须在洁净区内 分区域（室）进行 确定无菌药品生产洁净区级别的因素 产品特性 工艺 设备,难点5、如何加强无菌药品生产控制,63,2、洁净度级别及监测 无菌药品生产洁净区的分级 A级：指高风险操作区，如：灌装区，放置胶塞桶、敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域 单向流操作台（罩）维持该区的环境状态 层流区须均匀送风，风速为（指导值）
26、应有数据证明单向流的状态并经过验证 在隔离操作器或手套箱内，可使用较低风速 B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级区的背景区域 C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低的洁净区,难点5、如何加强无菌药品生产控制,64,难点5、如何加强无菌药品生产控制,各洁净级别空气悬浮粒子的标准,2、洁净度级别及监测,65,难点5、如何加强无菌药品生产控制,各洁净级别微生物监测的动态标准,2、洁净度级别及监测,66,3、隔离操作技术 安装环境 保证相应区域空气的质量达到设定标准 取决于其设计及应用 无菌生产的隔离操作器所处环境至少应为D级 高污染风险的操作 宜在隔离操作器中完成 传输装置可单门或双门 也可
27、以同灭菌设备相连的全密封系统,难点5、如何加强无菌药品生产控制,67,3、隔离操作技术 管理 经过确认后方可投入使用，确认考虑的关键因素包括：隔离系统内部和外部所处环境的空气质量 隔离操作器的消毒 传递操作 隔离系统完整性 物品进出隔离操作器应注意防止污染 应进行常规监测，包括经常进行必要的检漏试验 隔离操作器 隔离用袖管系统 隔离用手套系统,难点5、如何加强无菌药品生产控制,68,4、吹灌封技术 安装位置 生产非最终灭菌产品的吹灌封设备自身应装有A级空气风淋装置至少安装在C级洁净区静态条件下，悬浮粒子和微生物应达到标准动态条件下，微生物应达到标准 生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少安装在D级洁
28、净区,难点5、如何加强无菌药品生产控制,69,4、吹灌封技术 管理 硬件生产非最终灭菌产品的吹灌封设备设备的设计和确认在线清洁和在线灭菌的验证及结果的重现性所处的洁净区环境 操作人员培训A/B级区的着装式样设备的关键操作 灌装前的无菌装配 设备操作 在线清洁 在线灭菌,难点5、如何加强无菌药品生产控制,70,5、人员洁净区内的人员管理基本要求应严格控制人数，检查和监督应尽可能在洁净区外进行进入洁净区按规程更衣、洗手从事动物组织处理/微生物培养的人员不得进入无菌药品生产区未受培训人员在生产期间进入时，应对其进行详细指导和监督定期培训对象：洁净区人员包括清洁工和维修工内容：卫生和微生物方面的基础知
29、识报告导致污染的异常情况污染的类型和程度员工健康状况导致微生物污染风险增大时，也需报告处置,难点5、如何加强无菌药品生产控制,71,5、人员 工作服基本原则工作服及质量应与生产操作要求和洁净度级别相适应式样和穿着方式应能满足保护产品和人员的要求工作服材质C级：不脱落纤维或微粒A/B级：不脱落纤维或微粒，并能滞留身体的微粒着装要求D级区：将头发、胡须等相关部位遮盖 穿合适的工作服和鞋子/鞋套,难点5、如何加强无菌药品生产控制,72,5、人员 工作服着装要求C级区：将头发、胡须等相关部位遮盖，戴口罩 穿手腕处可收紧的连体服或衣裤分开的工作服，并穿适当的鞋子/鞋套A/B级区：用头罩将所有头发及胡须等
30、部位全部遮盖，头罩塞进衣领内，戴口罩必要时戴防护目镜 工作服为灭菌的连体工作服，戴灭菌且无颗粒物（如滑石粉）散发的橡胶/塑料手套，穿灭菌/消毒的脚套，裤腿塞进脚套内，袖口塞进手套内,难点5、如何加强无菌药品生产控制,73,5、人员工作服的管理更衣要求个人外衣不得带入通向B级或C级区的更衣室每位员工每次进入A/B级洁净区 应更换无菌工作服 或每班更换一次，但须证明这种方法的可行性操作时应经常消毒手套，必要时更换口罩和手套工作服的清洗和处理洗衣间最好单独设置应按规程进行清洗、灭菌不携带污染物，不污染洁净区,难点5、如何加强无菌药品生产控制,74,6、厂房设计B级区的设计应从外部观察到内部的操作空调
31、机组应设送风机组故障的报警系统重要的相邻级别区之间应安装压差表更衣室应按气锁方式设计更衣不同阶段分开，后段静态级别应与其相应洁净区级别相同洗手设施只能安装在更衣的第一阶段必要时，进入和离开洁净区的更衣间分开设置水池和地漏设计无菌生产的A/B级区内禁止设置水池和地漏其它洁净区应安装易清洁且有空气阻断功能的装置以防倒灌同外部排水系统的连接方式应能防止微生物的侵入,难点3、如何加强无菌药品生产控制,75,6、厂房设计轧盖区域设置单独轧盖区域并设置适当的抽风装置不单独设置轧盖区域的，应证明轧盖操作对产品质量没有影响运行任何状态下洁净区应能确保对周围低级别区域的正压应能证明所用气流方式不会导致污染风险并
32、有记录特别保护已清洁的与产品直接接触的包材和器具及产品直接暴露的操作区域当使用或生产某些致病性、剧毒、放射性或活病毒、活细菌的物料与产品时，空气净化系统应能防止有害物质外溢。必要时，设备及该区域排风应当作去污染处理（排风口安装过滤器）,难点5、如何加强无菌药品生产控制,76,7、设备洁净度要求洁净区空气净化系统应保持连续运行停机再次开启，应经测试确认洁净度设备维修使洁净度或无菌状态遭到破坏，应对该区域进行必要的清洁、消毒或灭菌，待监测合格方可重新生产设备要求尽可能在洁净区外进行操作、保养和维修需灭菌的设备尽可能在完全装配后进行灭菌关键设备（灭菌柜、空气净化系统和工艺用水系统等）应经确认，并进行
33、计划性维护传送带不得在A/B级区与低级别洁净区之间穿越，本身能连续灭菌除外 无菌生产用的公用介质（压缩空气、氮气）经过除菌过滤定期检查除菌过滤器和呼吸过滤器的完整性,难点5、如何加强无菌药品生产控制,77,8、消毒洁净区清洁和消毒一般情况下消毒剂的种类应当多于一种不得用紫外线消毒替代化学消毒定期进行环境监测，及时发现耐受菌株及污染情况必要时可采用熏蒸方法降低洁净区内的微生物污染对熏蒸剂的残留水平应当验证 消毒剂A/B级区应使用无菌的或经无菌处理的消毒剂和清洁剂配制后的消毒剂和清洁剂应存放在清洁容器内应监测消毒剂和清洁剂的微生消毒剂物污染状况,难点5、如何加强无菌药品生产控制,78,9、生产管理
34、无菌保证原则生产的每个阶段（包括灭菌前）应采取措施降低污染任何验证不能对生产造成不良影响批次划分明确生产操作减少洁净区内的各种活动和人员走动缩短药液开始配制到灭菌/除菌过滤的时间,根据产品特性和贮存条件建立间隔时间确定灭菌前产品微生物污染水平，定期监控，必要时监控热原或细菌内毒素,难点5、如何加强无菌药品生产控制,79,9、生产管理无菌保证包材、容器和设备洁净区内应避免使用易脱落纤维的容器和物料，无菌生产中不得使用此类容器和物料缩短包材、容器和设备的清洗、干燥和灭菌的间隔时间以及灭菌至使用的间隔时间最终清洗后包材、容器和设备应避免被再次污染无菌生产用包材、容器、设备和任何物品都应灭菌 通过双扉
35、灭菌柜进入无菌生产区 或以其它方式进入,难点5、如何加强无菌药品生产控制,80,9、生产管理无菌保证制药用水应符合注射用水的质量标准 无菌原料药精制 无菌药品配制 直接接触药品的包材和器具等最终清洗 A/B级洁净区内消毒剂和清洁剂配制的用水必要时，应定期监测细菌内毒素，保存监测结果及所采取纠偏措施的记录,难点5、如何加强无菌药品生产控制,81,9、生产管理培养基的模拟试验验证频次首次每班次连续3次合格试验通常每班次半年进行1次，每次至少一批空气净化系统、设备、生产工艺及人员重大变更后须再验证条件模拟常规生产中所有影响无菌结果的关键操作生产中可能出现的各种干预生产中可能出现的最差条件批量较小的产
36、品，培养基灌装数量应至少等于产品批量,难点5、如何加强无菌药品生产控制,82,9、生产管理培养基的模拟试验选择适用的培养基产品的剂型首次培养基的选择性、澄清度、浓度培养基灭菌的适用性目标是零污染灌装数量少于5000支时，不得检出污染品灌装数量在5000至10000支时-有1支污染，需调查，可考虑重复试验-有2支污染，需调查后，进行再验证灌装数量超过10000支时-有1支污染，需调查-有2支污染，需调查后，进行再验证发生任何微生物污染时，均应进行调查,难点5、如何加强无菌药品生产控制,83,10、灭菌工艺原则最终灭菌 无菌药品应当尽可能采用加热方式进行最终灭菌无菌保证水平（SAL）不得高于10-
37、6湿热灭菌F0值（标准灭菌时间）应当大于8分钟热不稳定产品，可采用无菌生产/过滤除菌的替代方法流通蒸汽处理不属于最终灭菌其他灭菌方法干热离子辐射环氧乙烷过滤除菌,难点5、如何加强无菌药品生产控制,84,10、灭菌工艺验证年至少一次，设备重大变更再验证验证确认灭菌设备腔室内灭菌产品和物品的装载方式生物指示剂 按供应商的要求保存和使用 通过阳性对照试验确认其质量灭菌待灭菌物品均须按规定的要求处理灭菌工艺设计应保证灭菌要求明确区分已灭菌和待灭菌产品标识,难点5、如何加强无菌药品生产控制,85,11、灭菌方法热力灭菌采用自控和监测系统应能记录系统以及工艺运行中出现的故障应经验证有操作人员监控定期对比温
38、度显示器与灭菌图谱的数据温度探头用于记录和控制的温度探头应分别设置，位置应验证确定可用化学/生物指示剂监控灭菌工艺，不得替代物理测试,难点5、如何加强无菌药品生产控制,86,11、灭菌方法热力灭菌灭菌记录每次灭菌应记录灭菌过程的时间-温度曲线监测每种装载方式所需升温时间被灭菌产品/物品均达到设定温度后开始计算的灭菌时间 防止已灭菌产品/物品冷却过程被污染证明生产过程中可剔除任何渗漏的产品/物品接触的冷却用介质（液体或气体）经过灭菌/除菌处理,难点5、如何加强无菌药品生产控制,87,11、灭菌方法湿热灭菌工艺监测参数：灭菌时间、温度或压力设备要求抽真空的灭菌器应定期对腔室作检漏测试必要时记录腔室
39、底部排水口灭菌过程的温度数据包扎被灭菌的产品/物品应用合适的材料适当包扎所用材料和包扎方式应有利于空气排放、蒸汽穿透并在灭菌后防止污染在规定的温度和时间内，被灭菌物品所有部位均应与灭菌介质充分接触,难点5、如何加强无菌药品生产控制,88,11、灭菌方法干热灭菌设备要求灭菌柜腔室内的空气应循环并保持正压进入腔室的空气应经过高效过滤器过滤高效过滤器应经过完整性测试用于去除热原验证应包括细菌内毒素挑战试验干热灭菌记录灭菌过程的温度、时间腔室内、外压差,难点5、如何加强无菌药品生产控制,89,11、灭菌方法辐照灭菌 略环氧乙烷灭菌 略,难点5、如何加强无菌药品生产控制,90,11、灭菌方法非最终灭菌产
40、品的过滤除菌选择原则可最终灭菌的产品不得以过滤除菌工艺替代最终灭菌工艺可用0.22m（更小/相同过滤效力）除菌过滤器将药液滤入预先灭菌的容器内可采用热处理方法来弥补除菌过滤的不足(不能保证全部滤除病毒/支原体)验证确定过滤一定量药液所需时间及过滤器二侧压力同一规格和型号的除菌过滤器使用时限,难点5、如何加强无菌药品生产控制,91,11、灭菌方法非最终灭菌产品的过滤除菌除菌过滤器要求已灭菌宜在尽量接近灌装点处安装第二个过滤器使用中任何偏离正常时间或压力的情况应记录并调查，调查结果应归入批记录使用后须对其完整性进行检查并记录 起泡点试验 扩散流试验 压力保持试验使用一般不得超过一个工作日,难点5、
41、如何加强无菌药品生产控制,92,12、无菌药品的最终处理验证无菌药品包装容器的密封性应验证采用其它方法替代灯检，该方法应验证检查密封性熔封产品（玻璃/塑料安瓿）应100%检漏试验其它包装容器抽样检查抽真空状态下密封的产品应预先检查其真空度 灯检逐一对无菌药品的外部污染或其它缺陷进行检查应符合灯检要求的条件灯检人员连续灯检时间不宜过长应定期检查灯检人员的视力如果采用设备替代灯检，应定期检查设备的性能并记录,难点5、如何加强无菌药品生产控制,93,13、质量控制无菌检查的取样计划应根据风险评估结果制定样品应包括微生物污染风险最大的产品无菌灌装产品 最初、最终灌装的产品 灌装过程中发生较大偏差后的产品最终灭菌产品 可能的灭菌冷点处取样 同一批产品使用多个灭菌设备时的各设备中 同一灭菌设备分次灭菌时的各次灭菌中,难点5、如何加强无菌药品生产控制,94,GMP只有开始，没有结束质量管理工作没有最好，只有更好树立新版GMP的理念不可能一蹴而就，我们要借助新版GMP实施的契机，促进建立GMP的长效管理机制，使GMP这种科学有效的管理方式真正成为企业的自觉行为,
