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1、慢性稳定性冠心病的他汀治疗策略西藏自治区人民医院达娃次仁,人无远虑必有近忧,论语 卫灵公,困扰稳定型冠心病患者的“远虑”与“近忧”,门诊长期稳定型心绞痛患者治疗目标：,预防心肌梗死和猝死，改善生存,减轻症状和缺血发作，改善生活质量,远虑,近忧,中国慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南(2007),稳定型冠心病,UA/ACS/猝死,PCI/CABG术后管理,指南强调稳定型冠心病的治疗目标是管理患者的“远虑”与“近忧”,介入治疗未显著降低心血管“硬”终点事件,N Engl J Med 2007;356:1503-1516,COURAGE,N Engl J Med 2009;360:2503-2515,B
2、ARI-2D,PCI解决了,IVUS检测发现：每个ACS患者平均有2.8个破裂斑块,CTA检测显示：AMI患者的非罪犯血管中平均有5个斑块,Circulation 2002;106:804-808,Am J Cardiol 2010;105:930 935,PCI解决不了,PCI立竿见影解决局部血管病变，但不能替代全面的血管保护,指南：规范的药物治疗是治疗的基础,PCI 是缓解慢性稳定性冠心病患者症状的有效方法之一，与药物治疗相比，总体上不能降低死亡及MI 发生率。但有证据表明，在有较大范围心肌缺血的患者中PCI 仍比药物治疗具有优势。规范的药物治疗仍是治疗的基础，相当一部分慢性稳定性心绞痛患
3、者通过规范的药物治疗可避免或推迟PCI。,阿司匹林 他汀 受体阻滞剂(某些患者)ACE-I/ARB(某些患者),硝酸酯类 受体阻滞剂 CCB,消“远虑”（改善预后）,消“远虑”，解“近忧”：药物治疗有所不同,解“近忧”（缓解症状）,Lancet 2010;375:76372.,患者需要更周全的治疗！,不同治疗与危险因素控制对冠心病死亡率降低的贡献,N Engl J Med 2007;356:2388,危险因素的控制风险下降44%,11%,10%,对AMI或PCI后的2级预防(包括他汀),对AMI和UA的早期干预,9%,7%,4.9%,3.7%,治疗心衰,治疗高血压,他汀一级预防,慢性心绞痛的患
4、者CABG治疗,慢性心绞痛的患者PCI治疗(1.3%),吸烟 11.7%收缩期血压 20.1%TC24.2%体力活动5.1%BMI-7.6%糖尿病-9.8%,15年循证之路奠定了他汀是冠心病调脂治疗和预防远期动粥事件的基石,针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛 ACS，老年人，糖尿病，高血压 不仅仅与安慰剂对照 与常规治疗或活性药物对照,早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率,19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID,2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LL
5、A2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z,2005TNTIDEAL,在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，证实了更积极的他汀治疗能进一步获益,2006,SPARCL,证实了他汀在脑卒中二级预防的作用,2007,CORONA,探索CHD/脑卒中以外人群应用他汀,2009,GISSI HF,2008,JUPITER,AURORA,ARMYDA-RECAPTURE,为ACS-PCI围手术期他汀使用提供了证据,*主要终点事件：CHD死亡，非致死性非手术相关性心梗，心脏骤停复苏，致死或非致死性卒中,主要终点事件累积发生率,时间(年),阿托伐他汀10mg LDL-C降至101mg/d
6、L(2.6mmol/L),阿托伐他汀80mg LDL-C降至77mg/dL(2.0mmol/L),P0.001,0,1,2,3,4,5,6,0,0.02,0.04,0.08,0.10,0.12,0.14,RR 22,0.06,LaRosa JC et al.N Engl J Med.2005;352:1425-1435.,TNT研究：强化的大剂量阿托伐他汀治疗进一步降低稳定型CHD患者主要终点事件,所有心血管事件定义为CHD死亡、非致死性MI、复苏成功的心跳骤停、血管重建术、与手术相关的MI、心绞痛、致死或非致死性卒中、TIA、PAD或因慢性心衰住院,Am J Cardiol.2010;105
7、:283287,TNT-CV事件再发亚组：强化阿托伐他汀治疗使CHD患者远期动粥事件风险持续降低,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,阿托伐他汀10mg更好,阿托伐他汀80mg更好,第一次事件,第二次事件,第三次事件,第四次事件,第五次事件,19,21,24,28,29,0.018,0.003,0.0004,0.0001,0.0001,P值,HR(95%CI),RRR(%),指南强调所有CHD患者都应积极他汀治疗,European Heart Journal 2006;27:1341-1381,所有冠心病患者都应使用他汀治疗高危冠心病患者(心血管死亡风险2%/年)推荐大剂量他汀治疗,历经辉
8、煌的15年，他汀循证之路的新探索,针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛 ACS，老年人，糖尿病，高血压 不仅仅与安慰剂对照 与常规治疗或活性药物对照,早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率,19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID,2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z,2005TNTIDEAL,在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，证实了更积极的他汀治疗能进一步获益,2006,SPARCL,证
9、实了他汀在脑卒中二级预防的作用,2007,CORONA,探索CHD/脑卒中以外人群应用他汀,2009,GISSI HF,2008,JUPITER,AURORA,ARMYDA-RECAPTURE,为ACS-PCI围手术期他汀使用提供了证据,2010,他汀有效改善冠心病患者心肌缺血2010.5月欧洲心脏杂志发表新证据,DUAAL研究,ECG标志物,氧需求增加,心肌梗死,因心绞痛恶化接受血运重建,ST段改变,Curr Opin Cardiol 21:492502.,冠脉动脉粥样硬化,斑块破裂,主要心血管终点,死亡,其他心血管终点,因心绞痛住院,生活质量,心肌缺血,氧供减少,稳定性心绞痛,稳定型冠心病
10、的心肌缺血可逐步发展为严重的临床事件,DUAAL研究人群为常见的稳定型冠心病人群,European Heart Journal Advance Access published May 21,2010,严谨的RCT设计,-13个国家46个研究中心，随机、双盲、对照研究-311例稳定型心绞痛患者，21-80岁,严格的诊断和入选标准,-必须有运动试验阳性结果，以及有记录的冠心病史-TC 200 mg/dL(5.2 mmol/L)-所有女性患者必须有冠脉造影结果，因为其他检查假阳性可能性大,入选冠心病患者均已接受常规抗缺血治疗,European Heart Journal Advance Acces
11、s published May 21,2010,大多患者已接受积极的心血管药物治疗,受体阻滞剂(80.7%)血管舒张剂如长效硝酸酯类(62.4%)阿司匹林(81.7%)患者血压控制良好,主要终点,治疗26周48小时AECG（动态心电图）监测的短暂性心肌缺血发作次数,次要终点,基线到18周AECG监测缺血发作次数的改变、基线到18周、26周自行车运动实验参数、炎症标志物、心绞痛记录、血脂水平等参数的改变,European Heart Journal Advance Access published May 21,2010,DUAAL研究严谨的对照设计,10,5,0,5.0,0.0,0.0,缺血性
12、事件次数(中位数,25-75%百分位),*,*,*P0.001，与基线相比,基线,18周,26周,DUAAL主要结果(客观依据:AECG监测结果)：阿托伐他汀组比用药前显著减少缺血性事件次数,European Heart Journal Advance Access published May 21,2010,5,平均缺血事件次数,总缺血持续时间,缺血事件消失患者比例,75%,66%,50%,European Heart Journal Advance Access published May 21,2010,阿托伐他汀在常规抗缺血治疗基础上辅助减少短暂性心肌缺血发作(AECG监测结果),加用
13、阿托伐他汀更好地改善患者生活质量,平均每周心绞痛发作次数,0,2,3,4,5,6,1,4.6,1.6,1.2,*,*,基线,18周,26周,*P0.001，与基线相比,DUAAL研究随机双盲的患者日记（主观症状）：阿托伐他汀显著减少患者自述的心绞痛发作次数,European Heart Journal Advance Access published May 21,2010,DUAAL研究评述,DUAAL研究新闻媒体报道,阿托伐他汀强效改善稳定型冠心病患者心肌缺血作用证据引起广泛关注,DUAAL研究对稳定型冠心病患者他汀管理的新启示,强化阿托伐他汀治疗,“消远虑”(预防远期动粥事件),“解近忧
14、”(辅助改善缺血,提高近期生活质量,有助于更好预防严重事件发生),降脂外作用(抗炎/抗氧化/改善内皮),阿托伐他汀改善心肌缺血可能的作用途径,1.DUAAL Editorial online,2.Pharmacology&Therapeutics 127(2010)131147,阿托伐他汀,降LDL-C,稳定/逆转动脉粥样硬化斑块,改善微循环障碍,降低动脉粥样硬化事件,他汀早期/快速获益机制：多效性？,Ray KK et al.J Am Coll Cardiol.2005;46:1425-1433.,降脂以外作用机制(早期/快速作用),血脂相关(长期/较慢作用),内皮功能不全/激活,抑制,高凝
15、/血小板激活,抑制,抑制,抑制,抑制,炎症/免疫激活,他汀,肝脏,胆固醇合成,斑块破裂/血栓栓塞,富含脂质的斑块,血栓,脂核,他汀,他汀多效性机制探索1：,对内皮的影响?,内皮合成NO：重要的内生舒血管代谢产物,硝酸盐,生物转化,NO,Ach,剪切应力,缓激肽,NO,NO,L-精氨酸,NO合酶,瓜氨酸,内皮,平滑肌细胞,鸟苷酸环化酶,GTP cGMP,舒张,Gianna Giannotti,Ulf Landmesser Herz 2007;32:56872,高剂量阿托伐他汀促进内皮细胞生长,Circulation 2006;114;I402-I408,正常饮食 高胆固醇饮食 高胆固醇+阿托伐他
16、汀,正常饮食 高胆固醇饮食 高胆固醇+阿托伐他汀,内皮细胞计数/高倍视野,*P=0.05 vs.正常饮食*#P=0.09 vs.正常饮食,ARMYDA-EPCs：探索他汀获益是否与内皮损伤修复有关,Poster in ESC 2009 P3175,安慰剂组n=31,ARMYDA-RECAPTURE试验亚组分析稳定性心绞痛及NSTEACS患者n=64；择期PCI；以往服他汀,阿托伐他汀组n=33术前12小时80mg/天术前2小时40mg/天,PCI,术后30天接受阿托伐他汀40mg/天,PCI术前即时、术后8小时及24小时分别测定EPC水平,主要终点：PCI围术期心肌梗死次要终点：术后24小时C
17、K-MB及cTnl超过正常值上限,Poster in ESC 2009 P3175,EPCs计数（%）,P=NS,P=0.004,P=0.005,P=0.002,用药后术前就出现统计学差异,ARMYDA-EPCs：大剂量阿托伐他汀显著增加外周血EPCs,他汀多效性机制1：,促进内皮祖细胞（EPCs）分化增加循环EPCs修复受损内皮改善内皮功能,他汀多效性机制探索2：,对炎症的影响?,0,0.50,0.75,1.00,0.25,-1.00,-0.50,-0.25,-0.75,hsCRP自基线的变化（mg/L）,-0.6,-0.8,*,*,*P0.001,与基线相比,18周,26周,DUAAL研究
18、：阿托伐他汀显著降低CRP水平,European Heart Journal Advance Access published May 21,2010,斑块体积改变(mm3),Nissen,Ganz NEJM 2005;352:29-38,进展,逆转,LDLCRP,LDLCRP,LDLCRP,LDLCRP,+8mm3,+2mm3,-1mm3,-2mm3,中位数LDL降低37.1%(LDL=94mg/dl)中位数CRP降低21.4%(CRP2.3mg/L),-4,-2,0,2,4,6,8,10,REVERSAL：阿托伐他汀降CRP是稳定/逆转斑块原因,-37,-50,-10,-20,-30,-4
19、0,-50,-15,CRP平均变化(%),阿托伐他汀,辛伐他汀,阿托伐他汀的抗炎作用最强,Walter MF et al.J Am Coll Cardiol.2004;43(suppl A):529A.Abstract 882-4.,洛伐他汀,普伐他汀,-17,阿托伐他汀降CRP最强 是更早获益的原因,阿托伐他汀10mg,阿托伐他汀80mg,USPIO增强型MRI信号强度差值（SI）,USPIO(ultrasmall superparamagnetic iron oxide)增强型MRI 信号强度越高，代表巨噬细胞活性越低,巨噬细胞活性,低,高,大剂量阿托伐他汀的抗炎症作用更强,P=0.303
20、9,P0.0001,80mg 阿托伐他汀 显著抑制 巨噬细胞活性10mg 阿托伐他汀 未能抑制 巨噬细胞活性,J Am Coll Cardiol 2009;53:00000,抗炎症作用具有剂量依赖性,他汀多效性机制2：,降低血管炎症反应 细胞间粘附分子1 E-选择素 CRP 巨噬细胞活性,他汀多效性机制探索3：,对高凝状态的影响?,阿托伐他汀具有一定的抗凝作用,高胆固醇血症患者N=30 随机给予饮食控制或阿托伐他汀(10 mg/d，治疗3天),0,1,2,3,Placebo,Atorvastatin,Berore,After,P0.01,0,10,20,30,40,50,Placebo,Ato
21、rvastatin,Before,After,43+15,45+12,46+15,32+6,血小板CD40L表达(AU),2+1,2+1,2+1,1.4+0.4,P0.05,凝血酶原片段 F1+2(nM),安慰剂,阿托伐他汀,安慰剂,阿托伐他汀,治疗前治疗后,治疗前治疗后,Sanguigni V,et al.Circulation 2005,大剂量阿托伐他汀的抗血小板作用更强,大剂量阿托伐他汀组 血小板选择素 表达显著降低,J Am Coll Cardiol 2007;49:103542,阿托伐他汀40mg,阿托伐他汀10mg+依折麦布,阿托伐他汀40mg,阿托伐他汀10mg+依折麦布,他汀多
22、效性机制3：,抗血小板聚集抗凝血,他汀多效性,抗炎,抗凝,抗血小板,改善内皮功能,1 J Am Coll Cardiol 2006;48:15606;2 Poster in ESC 2009 P3175 3 Am J Cardiol 2009;104:1618-1623;4 Am J Cardiol 20055 Mol Cell Biochem 2003;246:45-50；6 Lab Invest 2000;80:1095-1100；7 Circ Res.2003;93:e98103;8 Circulation 1998;97:1129-1135;2.,（24小时以内）,（3小时以内）,（3
23、-24小时）,（3-24小时）,他汀获益机制：迅速出现的多效性,他汀多种多效性作用的获益，是改善内皮功能和降低炎症反应的共同结果。,Vascular Health and Risk Management 2007:3(5);567-577,综上所述：他汀改善心肌缺血：抗炎症和改善内皮功能同时参与,2010.7月欧洲心脏杂志再发评论：进一步探讨阿托伐他汀改善心肌缺血的机制,动脉粥样硬化的发生发展与血管炎症、内皮功能障碍、氧化应激有密切关系，斑块的增大或破裂导致血管堵塞从而发生缺血事件。该研究结果表明，阿托伐他汀的获益可能不仅与改善冠脉狭窄有关，还与改善微循环舒张功能、或与降低炎症反应相关，也可能
24、是两者的共同作用。ARMYDA、AVERT与 DUAAL等研究均支持阿托伐他汀是通过多效性(抗炎、抗氧化和改善内皮功能)达到减少缺血事件的作用DUAAL研究结果是否适用于其他他汀类药物需要研究证实,Luigi MB,et al.Eur Heart J.July 8,2010,Expert Opin.Investig.Drugs(2005)14(4):423-434,*在冠心病患者中，持续的ST段监测显示，75-90%的TMI无胸痛症状,无症状的TMI：75-90%*,有症状的TMI,大多数稳定型冠心病患者的心肌缺血没有症状，但我们无法也不能忽视这一风险！,大部分时间在门诊管理,均为冠状动脉粥样
25、硬化性心脏病,阶段表现为炎症的急性与慢性状态,稳定型冠心病并非真的稳定：慢性稳定型冠心病与急性冠脉综合征经常互相转换,门诊,病房,慢性CHD,ACS,PC I/CABG术后,赵冬，第六届国际心脏病预防大会报告,曾确诊冠心病,58,北京1994-2002年因ACS入院治疗的患者中，58%既往有稳定性心绞痛或ACS病史。,稳定心绞痛或MI史的病人有58%会再次转化为ACS入院,慢性稳定型冠心病长期他汀管理的重要意义：遏制不稳定因素，减少慢性CHD向ACS转换,慢性CHD,ACS,门诊,病房,大部分时间在门诊管理,均为冠状动脉粥样硬化性心脏病,阶段表现为炎症的急性与慢性状态,PC I/CABG术后,总结,所有稳定型冠心病患者都应积极他汀治疗他汀改善心肌缺血的机制：抗炎症和改善内皮功能可能同时参与，有利于减少动粥事件发生稳定性CHD患者应积极、足量他汀治疗以稳定斑块，减少事件循证证据是指导临床的重要依据，临床实践中，要选择循证证据最充分、高效、安全的他汀！,Thank you!,
