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1、危重病人肾上腺皮质功能不全,邱海波 东南大学附属中大医院ICU东南大学医学院急诊与危重病医学教研室东南大学急诊与危重病研究所,Sepsis=Infection+SIRS,细菌侵入,临床体征,Sepsis的概念,ACCP/SCCM,Severe sepsis,Sepsis+Signs of sepsis-related organ dysfunctionSuch as Altered lung function(hypoxemia)Altered renal function(increased Scr)Altered coagulation(low platelets,DIC)Altered
2、liver function(hyperbilirubinemia)Altered mental statusAltered hemodynamic status,infection损伤 SIRS sepsis severe sepsis septic shock MODS/MOF,感染-严重感染-感染性休克,Surviving Sepsis Compaign拯救Sepsis运动,巴塞罗那宣言,ESICM SCCM ISF 2002年10月2日,西班牙,Commit to a goal of a 25%relative reduction of mortality from sepsis in
3、 5Y,Steroid therapy in septic shock,The current definition Relative adrenal insufficiencyRapid clinical and hemodynamic improvement in catecholamine-dependent patients after the administration of 200 to 300 mg hydrocortisone per day,Ligtenberg JJM,Zijlstra JG:Relative Adrenal Insufficiency Syndrome.
4、2002,内容提要,正常肾上腺皮质功能及调节经典的肾上腺皮质功能不全应激状态下的肾上腺皮质功能应激状态下AI的诊断应激状态下AI诊断试验的问题小结,正常肾上腺皮质功能,肾上腺皮质激素的生理效应,代谢与内环境提供细胞能量代谢底物，应对应激和损伤修复血糖升高刺激肝脏糖异生抑制脂肪组织摄取葡萄糖刺激脂肪组织释放自由脂肪酸刺激蛋白分解释放游离氨基酸,肾上腺皮质激素的生理效应,维持循环功能部分参与儿茶酚胺(及其受体)和KNaATP酶的合成 维持血管张力和心肌收缩力抑制NO的合成 调节血管张力和通透性,炎症反应调节抑制炎症胞的聚集和激活：减少炎症细胞(淋巴、NK细胞、单核吞噬、嗜酸嗜碱、肥大)在炎症部位聚
5、集，并抑制炎症细胞功能诱导IkB表达/抑制NF-kB活化，抑制炎症介质表达：抑制IL-1、IL-2、IL-3、IL-6、INF、TNF等介质表达抑制环氧化酶和PLA2的表达抑制补体活化促进抗炎介质的表达：IL-1ra,IL-10 sTNF受体,内容提要,正常肾上腺皮质功能及调节经典的肾上腺皮质功能不全应激状态下的肾上腺皮质功能应激状态下AI的诊断应激状态下AI诊断试验的问题小结,肾上腺皮质功能不全(AI),定义：不同原因所致肾上腺皮质激素分 泌不足分类：慢性原发性AI：肾上腺皮质直接损害慢性继发性AI：促肾上腺皮质激素不足急性肾上腺危象：慢性疾病出现应激,AI常见病因,Oelkers W.Ad
6、renal insufficiency.N Engl J Med,1996,335:1206,End-stage of AIDS:5%AI,AI临床表现缺乏特异性,原发性和继发性AI疲倦、乏力、精神抑郁厌食、消瘦眩晕、体位性低血压恶心、呕吐、腹泻低钠、低血糖、正细胞贫血原发性AI和相关的疾病色素沉着高钾白斑自身免疫性甲状腺病继发性AI和相关疾病皮肤苍白，但无贫血闭经，性功能减退毛发稀小小睾丸继发性甲减，怕冷青春期生长迟缓尿崩症,肾上腺皮质功能的实验室评价,基础血浆皮质醇浓度,8-9AM采血正常血浆皮质醇 6-24ug/dl血浆皮质醇=20ug/dl 排除AI中间值需要进一步动态试验（低血糖应激
7、试验等）,J Clin Endocrinol Metab,1994,79:923,肾上腺皮质功能的实验室评价,基础血浆皮质醇浓度,怀疑原发性AI：同时测定基础皮质醇和ACTHACTH100pg/ml皮质醇降低或正常基础ACTH有助于鉴别原发和继发AI,J Clin Endocrinol Metab,1992,75:259,肾上腺皮质功能的实验室评价,ACTH刺激实验,ACTH testACTH 250ug IV 0、30、60min cortisol level,ACTH test的判读T0 和T30/T60 的 血浆cortisol=20ug/ml排除原发性AIACTH不能刺激cortiso
8、l释放：考虑原发性AI严重继发性AI皮质萎缩ACTH刺激也无反应,J Clin Endocrinol Metab,1994,79:923Clin Endocrinol,1998,49:287,肾上腺皮质功能的实验室评价,低血糖应激试验/甲吡丙酮试验/CRH刺激试验,低血糖应激试验刺激完整的HPA血糖=20ug/ml排除AI,甲吡丙酮试验(cortisol11-羟化酶抑制剂)甲吡丙酮30mg/kg夜间口服8AM测定11脱氧cortisol(cortisol前体)和cortisol浓度AI:11脱氧cortisol7ug/dl+cortisol8ug/dl,CRH刺激试验CRH 100ug iv
9、ACTH/Cortisol after CRH iv to 90min ACTH peak at 15-30min,cortisol 30-45min缺乏可靠的判断标志刺激强度较低血糖应激试验小,经典的肾上腺皮质功能不全的诊断,Oelkers W,et al.N Engl J Med,1996,335:1206-1212.,内容提要,正常肾上腺皮质功能及调节经典的肾上腺皮质功能不全应激状态下的肾上腺皮质功能应激状态下AI的诊断应激状态下AI诊断试验的问题小结,应激状态下的肾上腺皮质功能,血清基础皮质醇水平升高 失去昼夜节律性,剖腹探查基础皮质醇12d和节律7d恢复,Hume DM.Surger
10、y 1962;52:174-87.Cooper CE.J Clin Invest 1962;41:1599-605,70y全胃切除病人术前浓度和节律均正常术中Cortisol明显升高，并持续到术后 72h皮质醇节律到 7d才恢复,严重感染和创伤基础cortisol升高和节律紊乱超过1W,18 pats with severe sepsis12 pats who underwent surgery for multipletrauma.The serum cortisol remained elevatedfor more than 1 week,Vermes I.J Clin Endocrin
11、ol Metab 1995;80:1238,严重感染和创伤基础cortisol升高,Melby and Spink20 pats with septic shock Mean cortisol conc:63ug/dl(30-160ug/dl)Crit Care Clin,2001,17:25-42Schein et al:37 pats with septic shock Mean cortisol conc:50.7ug/dl(5.6-400ug/dl)Only 8%of pats:cortisol 25ug/dl CCM 1985,13:477-479Marik PE,et al.12
12、pats with hypotension secondary to acute GI bleedingMean cortisol conc:50ug/dl(32-100ug/dl),应激状态肾上腺皮质功能状态,皮质醇水平18-20ug/dl,=,肾上腺皮质功能正常?,临床表现：循环难以维持 内环境紊乱ACTH反应不好糖皮质激素治疗有效,=,AI？,内容提要,正常肾上腺皮质功能及调节经典的肾上腺皮质功能不全应激状态下的肾上腺皮质功能应激状态下AI的诊断应激状态下AI诊断试验的问题小结,危重病人常发生肾上腺皮质功能不全,糖皮质激素合成减少糖皮质激素活性下降糖皮质激素抵抗,肾上腺皮质功能不全,应激
13、状态下肾上腺皮质功能不全的诊断,总体有困难临床表现：缺乏特征性主要依靠实验室检查基础血清皮质醇水平:1820ug/dl？ACTH试验反映肾上腺皮质的储备功能是否肾上腺皮质对低血压的反应是否对糖皮质激素治疗有效 金标准？！是否能够反映预后与经典AI诊断有冲突,一、基础皮质醇水平,危重病人存在强大的肾上腺皮质刺激因素：低血压全身性感染严重低氧血症多发性创伤烧伤危重病人基础皮质醇 Stress level,如何用Stress level来判断肾上腺皮质功能低下？,260 pats in ICUMean serum cortisol levelSurvivors:27ug/dlNonsurvivors
14、:47ug/dlCortisol 25ug/dl:对应激缺乏反应,基础皮质醇 25ug/dl预后凶险的独立危险因素,Rothwell PM,et al.Crit Care Med,1995,23:78-83,危重病人Stress level of cortisol 25ug/ml,AI in high-risk surgical ICU pats,River EP,et al.Chest,2001,119:889-896.,基础皮质醇25ug/dl作为AI诊断标准,River EP,et al.Chest,2001,119:889-896.,Cortisol 浓度25ug/dl是类固醇治疗有效
15、性休克,基础cortisol浓度对感染性休克患者预后的判断,Annane D.JAMA,2000,283:1038-1045.,T0皮质醇水平越高-预后越差,Annane D.JAMA,2000,283:1038-1045.,基础皮质醇危重病人平均水平作为AI诊断标准,二、ACTH应激试验,ACTH应激试验 肾上腺皮质的储备功能,如何用ACTH试验来判断肾上腺皮质功能低下？,River EP,et al.Chest,2001,119:889-896.,AI患者：GS逆转休克/降低病死率更为突出,AI：ACTH test-cortisol 9ug/dl,ACTH test-Max对感染性休克患者
16、预后的判断,Annane D.JAMA,2000,283:1038-1045.,AI：ACTH后cortisol 9ug/dl,Objective:evaluated low dose GS to survival in septic shock patients and AIDesign:placebo-controlled,randomized,double-blind,parallel-group trialSetting:19 ICU in France(95.1099.2)Two groupsHydrocortisone(n=151)(50mg,iv,bolus every 6h a
17、nd fludrocortisone 50ug tablet once daily for 7days)Placebo(n=149),Annane D,et al.JAMA,2002,288:862-871,AI:ACTH testcortisol 9ug/dl的治疗反应,cortisol 9ug/dl 作为AI诊断标准,三、基础皮质醇ACTH应激试验,基础皮质醇浓度 肾上腺皮质的应激反应ACTH应激试验 肾上腺皮质的储备功能,如何用ACTH试验来判断肾上腺皮质功能低下？,AI：基础Cortisol15ug/dl 或cordisol 9ug/dl,Cooper MS,et al.N Engl
18、J Med,2003,348:727-734,危重病人AI的诊断,任意时间血清皮质醇20-25ug/dlACTH test:cordisol9ug/dl对糖皮质激素治疗有反应,内容提要,正常肾上腺皮质功能及调节经典的肾上腺皮质功能不全应激状态下的肾上腺皮质功能应激状态下AI的诊断应激状态下AI诊断试验的问题小结,应激状态下AI诊断试验的问题,1.总皮质醇与游离皮质醇浓度不同2.ACTH 剂量对AI诊断敏感性的影响3.ACTH test检测时间的影响4.缺乏PHA轴的完整性评价,Mark PE,et al.Chest,2002,122:1784-1796.,1.总皮质醇与游离皮质醇浓度不同,Ba
19、ckround90%circulating cortisol is protain-boundChanges of binding protein can alter serum total cortisol levelWithout influencing free cortisol level,Hamrahian AH,et al.N Engl J Med,2004,350:1629-1638.,分组66例危重病人36例低蛋白(2.5g/dl)33例健康志愿者检测：Basal serum total cortisolACTH stimulated serum total cortisolF
20、ree cortisol conc,低蛋白血症患者即使皮质功能正常，血清总皮质醇水平可能是降低的血清总皮质醇水平不反映游离血清皮质醇水平,测定血清游离皮质醇浓度将有助于AI的诊断,Hamrahian AH,et al.N Engl J Med,2004,350:1629-1638.,2.ACTH 剂量对AI诊断敏感性的影响,一般应激量ACTH 12ug.250ug ACTH超过肾上腺皮质最大应激量百倍以上,Marik PE,et al.CCM,in presss,59 pats with septic shock18%(11例)对LD-ACTH无反应，但HD-ACTH有反应AI标准:低血压时，
21、Cortosol 25 ug/dl评价HD-ACTH/LD-ACTH敏感性,Marik PE,et al.CCM,2002,30:1267-1273.,AI明确的HIV重症患者诊断敏感性 LD-ACTH：62%HD-ACTH：29%,LD-ACTH test 诊断敏感性更高,HD-ACTH vs LD-ACTH testBase cortisol level,原发性AIBaseline cortisol 25ug/dlACTH抵抗Baseline cortisol 25ug/dl,Marik PE,et al.Chest,2002,122:1784-1796.,判断原发性AI,HPA轴fail
22、ure,ACTH抵抗,3.ACTH test检测时间的影响,ACTH iv 30min/60min检测cortisol，并不一定能够准确反映肾上腺皮质的反应性健康志愿者：ACTH持续刺激，cortisol水平在8h达到最高(3585ug/dl)慢性应激与急性应激的ACTH反应也不同垂体-肾上腺处于低度兴奋状态，也影响ACTH反应,Endocr Rev,1984,5:371,4.缺乏PHA轴的完整性评价,CRH刺激试验：尚缺乏标准低血糖应激试验重度低血糖 25ug/dl中度低血糖 4060mg/dl-Cortisol 20ug/dl低血糖应激试验的刺激强度明显弱于休克/sepsis 等，试验不适
23、用于ICU危重病人,Endocr Rev,1984,5:371,危重病人AI的发生率,0-77%（诊断标准不同）危重病人AI发生率30%感染性休克：50-60%Crit Care Clin 2001,17:25,发生率高,Cooper MS,et al.N Engl J Med,2003,348:727-734,总结,危重病人AI的诊断任意时间血清皮质醇水平20-25ug/dlACTH test:cordisol 9ug/dl对糖皮质激素治疗有反应,重要的是：综合分析，明确诊断,危重病人AI发生率高基础血清皮质醇水平和ACTH刺激试验有助于AI的诊断一旦明确AI诊断，需立即补充糖皮质激素,谢谢,
