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1、中药注射剂安评项目实施与管理的 技术要点和难点探析,中国中药协会中药注射剂安评研究课题组 北京康派特医药经济技术研究中心主任 李 磊,内容提纲,一、企业的渴望二、企业担心和关注的安评政策的“变化”趋势三、课题组率先开展的几个项目的经验和教训分享四、关于企业开展安评工作的几个思考和建议,经营决策层 1、安评工作会不会又重蹈指纹图谱的覆辙，无疾而终2、企业开展安评是应付国家还是解决问题走的更远3、安评研究投入的成本与最后的结果是否一致4、已经开展的几个项目能否总结出相应的规律5、通过安评我能淘汰哪些竞争对手,一、企业的渴望,技术操作层 1、现行工艺与“制法”违背应如何处理2、安评药学研究与药典会标
2、准提高工作之间的关系3、安全性再评价工作是否需要在本阶段开展有效性研究4、安评药学物质基础研究应达到的具体标准要求5、安评临床研究要求与常规l、期临床研究的异同6、安评临床研究的病例数，企业是否可以联合开展7、处方调研工作的思路和方法8、安评项目的切入点和项目管理思路,一、企业的渴望,二、企业担心和关注的安评政策的“变化”趋势,部分企业认为安评工作是一笔“糊涂账”，质疑其合法性；部分企业认为“走过场”、搞“运动”、雷声大雨点小，采取观望和等待的态度,理解安评政策，首先了解中药注射剂的基本情况,第一个中药注射剂（柴胡注射剂）诞生于八路军时期，是我党、我军对中医药事业的重大贡献之一；中药注射剂是现
3、代药物制剂技术与传统中医药相结合的创新剂型；目前，中药注射剂产业年销售额超过200亿元，每年有4亿人次使用，市场增长率超过30%，销售排名前十位中成药品种中中药注射剂占60%以上；通过临床实践证明，中药注射剂在心脑血管疾病、抗肿瘤、抗病毒以及一些急症的治疗领域，正在发挥着重要的甚至是不可替代的作用。,历史地位特殊，对于中医药的发展具有重要的意义,理解安评政策，首先了解中药注射剂的基本情况,目前共有中药注射剂品种约140个，其中地标升部标的71个，地标升局颁标的42个；1985年至1998年期间，新药由卫生部统一审批，仅有12个品种获批；1998年至2007年共批准中药新药注射剂14个品种（17
4、个文号）；鱼腥草、双黄连、刺五加注射液等多个品种近年相继出现不良反应；,前期研究基础薄弱，亟待开展相对系统全面的研究工作,1、中药注射剂安全性再评价工作的合法性中华人民共和国药品管理法第三十三条国务院药品监督管理部门组织药学、医学和其他技术人员，对已 经批准生产的药品进行再评价。中华人民共和国药品管理法实施条例第四十一条国务院药品监督管理部门对已批准生产、销售的药品进行再评价，根据药品再评价结果，可以采取责令修改药品说明书，暂停生产、销售和使用的措施；对不良反应大或者其他原因危害人体健康的药品，应当撤销该药品批准证明文件。,二、企业担心和关注的安评政策的“变化”趋势,2、安评标准、法定（药典）
5、标准、再注册标准、企业内控标准之间的关系 ISO国际标准 国家法定标准 行业标准 企业内控标准,二、企业担心和关注的安评政策的“变化”趋势,内控标准 产品做大的标准 安评标准 老板睡得着的标准 法定标准 免刑责的标准,标准逐步提高,标准逐步提高,3、工艺与“制法”违背如何处理 根据安评技术指导原则，中药注射剂的生产工艺不得与法定质量标准的【制法】相违背，工艺路线、方法、辅料、关键参数改变均视为与【制法】违背。课题组开展的安评项目，体会各产品均存在不同程度的违背：参麦注射液：红参、麦冬分、合煎；回流次数、时间；吐温用量；pH值终点等工艺路线、方法、辅料、关键参数企业间不一致或与制法违背。清开灵注
6、射液：金银花水提醇沉或石-硫法；水牛角和珍珠母水解条件及除钡离子方法；是否加入吐温或甘油等关键工艺路线或参数企业间不一致或与制法背。生脉注射液：红参提取、浓缩、精制工艺方法；吐温用法用量；五味子和麦冬提取 液精 制过程中醇或水沉的条件等关键工艺路线或参数企业间不一致或与制法背。,二、企业担心和关注的安评政策的“变化”趋势,关于工艺与“制法”违背处理的基本认识,二、企业担心和关注的安评政策的“变化”趋势,140个中药注射剂品种中，只有26个是获得新药审批的品种，由于历史和现实的原因，多数企业的中药注射剂品种都存在工艺与“制法”违背；国家主管部门不会为工艺与“制法”违背承担责任；安评的工作基础是统
7、一“标准”，安评是管、企往前走一步的最好契机；根据参麦和生脉的经验，科学、严谨地工艺验证后回归法定标准是必然，但 期间保障安全是完成安评工作的前提。李院士认为，清开灵注射液安全性再评价工作必须是在课题组的牵头协调下 联合开展，以课题组的形式与国家主管部门对话，才能解决企业目前存在的实际 问题，任何单个企业与药典会沟通不可能解决工艺与制法违背的历史遗留问题。,4、安评会不会重蹈“指纹图谱”提高行动的覆辙,二、企业担心和关注的安评政策的“变化”趋势,通过前期工作中与主管部门领导、法规起草专家、大企业老板等的沟通和鱼腥草、生脉和清开灵等的项目实施经验、教训，我们认为不会。指纹图谱工作的间断是由于国家
8、宏观政策调整、主管部门震动和技术发展水平所限；中药注射剂存在的基础研究薄弱，质量标准混沌等是必须解决的现实问题；随着网络及社会的飞速发展，将老百姓的血管当“下水道”的日子必须结束，否则 主管部门领导睡不着，民愤难平；同时“指纹图谱”前期的工作基础在本次安评中将扮演重要角色（所有公示的标准中 都增加了指纹图谱）。,5、安评与其他相关政策的关系 通过与国家主管部门的领导和专家沟通，以及项目实践，我们的基本认识是：安评政策已成为其他相关政策的基础,二、企业担心和关注的安评政策的“变化”趋势,基本用药目录 医保 差别定价 中保（参芪扶正注射液）科技项目（生脉、清开灵课题）,二、企业担心和关注的安评政策
9、的“变化”趋势,丽珠集团参芪扶正注射液中保及安评临床研究方案论证会,课题组承担的参芪注射液安评临床有效性研究是目前开展临床有效性研究最早的中药注射剂之一,邀请中保标准主要起草专家季绍良教授和安评标准主要起草专家胡镜清共同制定方案,二、企业担心和关注的安评政策的“变化”趋势,课题组承担的生脉和清开灵安评项目正在实践与国家科技项目衔接，夯实研究基础，减少研究投入，降低研究风险。,生脉课题申请科技部重大新药创制项目标书,清开灵课题获批科技部重大新药创制项目,三、课题组率先开展的几个项目的经验、教训分享,1、早合作、享资源、同标准，树立安评行业的典范 清开灵注射液产品背景特点,由于市场销量和学术影响，
10、是目前最受行业关注的中药注射剂之一；前期国家已经投入了一定的科研经费开展基础研究，据不完全统计发表的清开灵相关文献 400多篇，北中医26名研究生以清开灵为对象进行课题研究；药味多，既含植物药又含矿物药和动物药，目前明确结构的成分只占总固大概40%左右；目前药典标准与83版的北京标准有一定差异，因此企业间在部分工艺上上存在一定差异；指纹图谱具备了一定的研究基础，为本次标准提高奠定了基础；国家“973”项目等支持了清开灵的关键技术研究，提出了绿原酸、栀子苷等可能的过敏原 但对过敏原的确认仍然莫衷一是，目前在小分子过敏研究方面初步建立了快速检测的模型；清开灵的有效性基本得到专家认可，但广泛的适应症
11、定位也受到某些专家的质疑。,三、课题组率先开展的几个项目的经验、教训分享,1、早合作、享资源、同标准，树立安评行业的典范 课题组开展的相关工作,A、由亚宝、太行、明兴发起，协会课题组牵头成立了以张世臣教授为组长的清开灵注射液安评 研究课题组，并与2010年12月29日在北京召开了成立大会；,B、为了保障课题的系统顶层设计，高效分工实施，分别 设立了由院士牵头的方案顶层设计专家组和有中青年 教授组成的项目实施工作组；,C、为了保障充分保障企业的权益和项目的顺利实施，设 立由课题组秘书和企业研发副总为主体的项目管理协 调组；,D、为了保障对国家相关政策和技术标准的充分领会和理解 同时设立了政策技术
12、沟通组。,三、课题组率先开展的几个项目的经验、教训分享,课题组开展的相关工作D、已经对400多篇文献、26个北中医研究生论文和7个相关课题的清开灵研究情况进行了梳理,安评研究内容（124项）研究标准 目前完成情况 剩余研究内容,第一阶段梳理：,第二阶段梳理：,a、由于技术研究水平，无法攻克的“剩余研究内容”如：清开灵的物质基础研究b、由于前期研究经费不充足，暂不系统的研究内容如：绿原酸等小分子过敏研究c、由于资源整合不足，暂研究不够深入的研究内容如：省所抽检的各厂质量差异d、由于前期研究不重视，暂未加大投入的研究内容如：珍珠母和水牛角的水解工艺,第三阶段梳理：,采用META分析、发表偏倚、效应
13、量选择等方法对清开灵前期工作基础进行更系统的定性和定量研究。,三、课题组率先开展的几个项目的经验、教训分享,课题组开展的相关工作E、定于本月由课题组牵头，清开灵标准起草单位（北京所）和药典委领导及专家将参与组织清开灵注射生产企业工艺及质量标准沟通会，统一制法、相对统一工艺，为安评工作奠定基础；F、统一制法、相对统一工艺和清开灵前期研究工作基础梳理完成的前期下，年后将组合召开 清开灵注射液安全性再评价顶层设计（第一轮）专家论证会 G、采用循症医学系统评价的方法，开展清开灵“处方调研”为优化适应症，临床有效、安全性研究，过敏研究提供基础依据,文献或病例筛选思路,纳入对象的基本特征表及质量评价,清开
14、灵注射液处方调研的基本思路,偏倚风险评估,定性定量分析,结果与讨论,三、课题组率先开展的几个项目的经验、教训分享,清开灵注射液安评工作的启示 A、行业组织牵头，联合原研单位科研资源，整合标准起草单位、审定单位和样品抽检单位多方的研究和管理资源是清开灵注射液目前工作顺利开展的保证；B、亚宝、明兴等企业的国家科技项目支柱与本次清开灵安评工作的 结合，既整合了前期散布的科研成果，又降低了企业投资的风险；C、提前准备，梳理前期研究工作基础，一体化系统设计是保障安评质量的有效方法。,三、课题组率先开展的几个项目的经验、教训分享,2、捐前嫌、谋共赢、求统一，促成安评研究的基础生脉注射液产品技术特点：,质量
15、：已经具备一定的研究基础，可检测的大类成分的含量，如总无机盐、氨基酸、总糖、总皂苷、总有机酸、总木脂素等，接近总固体量的80；明确结构的成分接近总固 体量的50.工艺：各生产企业在红参、麦冬、五味子提取方法、溶剂、时间及次数，醇沉次数、浓度，吐温-80加入量、方式、配液顺序和灭菌条件等方面存在极大差异或与制法相违背，特别是原研企业；主治：本产品获批主治为心肌梗塞，心源性休克，感染性休克等具有上述证候者；而临床 多用于肿瘤的辅助治疗，导致获批适应症与临床应用不完全相符的事实。,三、课题组率先开展的几个项目的经验、教训分享,课题组开展的相关工作,各环节的工艺参数比较研究，为统一制法奠定基础,关于生
16、脉注射液建议“制法”的讨论 逐句研究,以上三味，将红参粉碎成细粒，用 倍量乙醇浸渍后回流提取 次，,1、乙醇用量：“安评”指导原则要求需明确用量，参麦公示标准已明确用量，企 业也希望明确用量。3、4、5、6量？2、乙醇浓度：指95%的乙醇，太行提出意见95%的乙醇提取皂苷的提取率低。3、浸渍时间：“安评”指导原则要求需明确时间，但参麦公示标准未明确时间，遵循 会议 和企业的建议，此处不明确时间。4、回流提取：华西采用的索氏提取（有廖老的实验论文依据）。单独说明？5、提取次数：“安评”指导原则要求需明确次数，参麦公示标准已明确次数，部分 企 业也希望明确次数保障终点，部颁标准是4-5次，此处是否
17、需要明确次数。4次？,建议制法,每次2小时，用薄层层析法控制终点，合并提取液，冷藏，滤过，滤液浓缩至每1ml含生药 g，加入注射用水至 ml，搅匀、冷藏、滤过，,1、薄层层析法：目前企业均未使用该法；参麦使用提取次数控制终点；生脉可否？2、冷藏：参麦是在浓缩后冷藏；企业提出浓缩后冷藏除杂效果佳，且提取液冷藏设 备变化大。该环节是否保留？3、浓缩终点：“安评”指导原则要求需明确终点，参麦公示标准已明确终点0.3-0.4，企业也希望明确终点。该表述妥否？量定在？4、注射用水的量：按部颁标准400ml计算，每1ml含生药0.25g，目前多数企业是在 0.4-1g之间。此处减少用量？量是？5、企业多次
18、醇沉：6、调PH沉淀（试剂及碱性）,建议制法,加 活性炭，煮沸30分，冷藏，滤过，滤液供配液用，配液前加 量的聚山梨酯80；,1、活性炭处理：根据协调会议，多数企业的存在该工艺环节；参麦炭用量确定；是否补充该步骤？量？0.1、1、0.32、聚山梨酯80：根据协调会议，为了保障红参油溶解，降低总量增加该工艺环节；参 麦炭用量和加入环节确定；该环节是否增加？先开展实验再定？加入量？最大担心，初配前加入把杂质也溶了。,建议制法,四、课题组率先开展的几个项目的经验、教训分享,2、捐前嫌、谋共赢、求统一，促成安评研究的基础课题组下一步工作安排,生脉注射液的质量标准已经公示，但为了达 到安评标准一致还应开
19、展10多项工艺方面基 础研究工作；根据安评技术指导原则，生脉注射液各生产 企业还应补充完成相应的药学研究工作；为了解决生脉临床应用与功能主治之间的现 实矛盾，拟近期启动处方调研工作，为整个 安评临床研究奠定基础。,四、课题组率先开展的几个项目的经验、教训分享,生脉注射液安评工作的启示 A、工艺差异大，甚至与制法相违背是多数企业面临的难题，生脉注射液属其中典型例子之一，通过本次安评工作生脉注射液基本解决了工艺与“制法”违背的问题，值得其他各企业借鉴；B、获批功能主治与临床实际应用不完全匹配也是目前中药注射剂面临的尴尬之一，各企业可借鉴生脉注射液的经验迅速开展处方调研，为适应症优化提供研究依据；,
20、三、课题组率先开展的几个项目的经验、教训分享,3、想投机、买资料、终难成，鼓励有志者事竟成 鱼腥草注射液产品的背景特点企业众多，思路不一，各怀“鬼”胎，难以抱团取暖生产工艺千差万别，制法、质量统一难以实现原料基原和干、鲜入药差异，导致质量标准难以统一致敏原因复杂，假阴性结果难判断，致敏机理尚需深入停用社会反响强烈，产品信任度降低，临床实施困难,三、课题组率先开展的几个项目的经验、教训分享,3、想投机、买资料、终难成，鼓励有志者事竟成 课题组开展的相关工作A、从2007年起，中国中药协会长期支持、帮助鱼腥草注射液恢复生产的工作；B、在李院士的牵头下湖南正清和雅安三九一直在进行了临床前系统研究工作
21、；C、鱼腥草生产资质的企业近100家，恢复2ml肌注的鱼腥草注射液生产企业10多家，由于要求2010年12月底提交药学研究资料和非临、临床研究方案，部分企业想投机，通过课题组购买上报资料；D、按照课题组房书亭组长，提出的“早行动、先投入、多收益”的原则，房会长亲自 主导开展了“鱼腥草注射液安全性再评价四川湖南两省局联审会”,中国中药协会中药注射剂安全性再评价研究课推动中药注射剂再评价暨静脉用鱼腥草注射液安全性再评价四川湖南两省局联审会在北京召开,近日，四川、湖南两省食品药品监管局在北京组织召开了“中药注射再评价暨静脉用鱼腥草注射液安全性再评价”联审会。会议由四川省食品药品监管局陈勇副局长主持，
22、王永炎院士、李连达院士、钱忠直、林瑞超、翁维良、侯世祥等16位专家参会，国家药监局安监司兰奋处长、审评中心周跃华副主任、中国中药协会房书亭会长、湖南局饶健副局长、四川省局吴锐处长等相关领导参加了会议。评审结论：雅安三九药业有限公司、湖南正清制药集团股份有限公司对鱼腥草注射液从原料、辅料、生产工艺、物质基础、质量标准、临床试验方案等方面进行了系统的研究，并明确了安全用药的保障措施，符合中药注射剂安全性再评价技术要求。建议国家食品药品监督管理局批复雅安三九药业有限公司、湖南正清制药集团股份有限公司的鱼腥草注射液静脉临床使用进入临床安全性再评价工作。,三、课题组率先开展的几个项目的经验、教训分享,鱼
23、腥草注射液安评工作的启示 A、安评工作一定是遵循“早行动、先投入、多收益，不参与，不收益”的原则；B、国家主管部门明确支持，企业开展安评研究，对想投机、低成本、应付了事的企业和产品进行打压；C、行业协会为主导，企业为主体，科研院所和行业专家共同积极参与的安评项目实施方式受到国家主管部门的认可。,三、课题组率先开展的几个项目的经验、教训分享,4、不研究、乱投入、各干各、导致前期投入的尴尬 鸦胆子注射液产品背景特点 整个鸦胆子油乳注射液产品和生产企业规模和影响力有限，未获得足够支持，目前安评探索研究工作开展如履薄冰；三家生产企业针对本次安评的诉求和定位不统一；鸦胆子油乳注射液物质基础、指标成分含测
24、方法等前期研究基础薄弱，急需补充、夯实；企业已开展的研究工作，与国家主管部门和行业权威专家沟通不够,三、课题组率先开展的几个项目的经验、教训分享,4、不研究、乱投入、各干各、导致前期投入的尴尬 项目面临的尴尬在未完成前期药学研究，统一标准的前提下，某企业投资200多万开展了非临和临床研究 非临研究已经基本结束未正视中药注射剂已经上市多年的现实，按新药开展、期临床 投入部分成本进行临床文献系统评价 骑虎难下,三、课题组率先开展的几个项目的经验、教训分享,4、不研究、乱投入、各干各、导致前期投入的尴尬 课题组的工作建议 药学部分 1、主要生产企业间合作是前提，否则多败俱伤；2、控制标准起草单位，为
25、企业占得先机；3、建立符合法规要求匹配生产工艺的制法，相对统一工艺，解决制法“违背”；4、深入开展鸦胆子油乳注射液的大类物质成分研究，含量测定方法研究和指纹图谱研究 着实提升产品内涵，匹配国家技术要求，满足安评初衷；5、加强主管部门沟通，邀请专家论证，企业联合研究，共享研究成果，降低研究风险,三、课题组率先开展的几个项目的经验、教训分享,4、不研究、乱投入、各干各、导致前期投入的尴尬 课题组的工作建议 非临部分1、补充与主管部门的沟通工作，邀请行业专家对研究方案（或报告）进行论证；2、组织药学与非临床研究工作系统评价，确保现阶段药学和非临研究匹配，非临研究内容和标准符合法规要求；3、安全性是本
26、次安评的重点，非临研究中应考察补充过敏性休克、严重心律失常、肝损伤、严重水泻等不良反应发生及其机理。,三、课题组率先开展的几个项目的经验、教训分享,4、不研究、乱投入、各干各、导致前期投入的尴尬 课题组的工作建议 临床部分,学习法规、理解标准、理清思路、分步实施，逐步投入；,有（优）效性研究的工作思路,根据标准，说明书和法规明确研究的范围文献研究开展处方调研（设定调研因素），汇总分析产品临床应用情况结合文献研究和处方调研情况汇总分析已有的研究结果明确研究目的（一个或多个）建立量效关系模型，开展量效关系模型研究（或剂量探索研究）建立析因分析模型，开展配伍、用量等因素与有效性的关联性研究随机、盲法
27、、对照试验开展有或优效性研究,四、关于企业开展安评工作的几个建议,通过近2年，6个项目的实践，课题组对安评政策和企业行动指导原则的理解：1、“淘汰”是核心 因此试行标准同样“天花板”，即希借安评之机淘汰70%的产能 2、“标准”是前提 因此药典会和起草“标准”的省所在安评工作中的地位越来越重要，是企业现阶段攻关的重点3、“联合”是基础 只有像“参麦”一样由行业组织牵头、科研院所和企业共同参与才可能有效推进安评工作；4、“行动”是方向 试行标准的最大变化即“干预”与“非干预”，即鼓励立即开展处方调研（临床监测），积累数据；5、“系统”是保障 院士：安评研究必须是系统的思路，清开灵的顶层设计我亲自参与；多个项目的烂尾教训；6、“应急”是关键 按照“通知”要求，安评期间产品一旦出事必停，因此建立风险控制机制是现阶段企业关键任务。,
