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1、妇科更年期综合征疾病的诊治【名词术语】1 .更年期是指妇女从生育期向老年期过渡的生理转化时期，介于4060岁，包括绝经前过渡期、绝经和绝经后的一段时期。20世纪80年代以后，围绝经期、绝经过渡期等术语已广泛应用。1994年WHO正式建议放弃使用该名词。2 .绝经是指更年期妇女最后1次月经，月经持续停闭1年以上者即进入绝经期。我国妇女平均绝经年龄49.5岁。3 .围绝经期从接近绝经前、出现与绝经有关的内分泌和生理学改变和临床特征时起，至绝经后1年内的这段时间，称围绝经期。4 .绝经过渡期从月经周期出现明显改变至绝经前的一段时间。5 .更年期综合征是指由于更年期精神心理、神经内分泌和代谢变化，所引
2、起的各器官、系统的一系列综合征。【病因】更年期来临和绝经是衰老现象。依其病因分为三类1 .生理性绝经即自然绝经，与年龄增长相关，由于下丘脑一垂体一卵巢一子宫（HPOU）轴功能衰退、排卵停止、性激素匮乏所致。2 .病理性绝经由于先天或后天性HPOU轴病变（性染色体异常、卵巢发育不全、肿瘤、炎症、损伤、辐射、药物、中毒）和全身性疾病（甲状腺、肾上腺疾病、糖尿病、贫血、结核、营养不良、免疫缺陷）所致。3 .人工性绝经系基于某些疾病的治疗需要，人为地抑制HpOU轴功能而诱发绝经者。如乳腺癌患者的卵巢去势；围绝经期功血和子宫内膜异位症的假孕疗法和诱发绝经等治疗。【病理生理】1.下丘脑一垂体功能变化绝经前
3、1015年，即从35岁开始，FSH分泌量增多，卵泡期缩短，月经频发。40岁妇女的无排卵率可达3%7%,4150岁增至15%25%。黄体不健率可占18%36%。生育力下降（Doting,1969）o绝经后（50岁）血FSH水平急剧升高，LH则缓慢升高。绝经后1年FSH较绝经前升高可达13倍，LH升高3倍。绝经后3年前两者浓度达到高峰，FSHLHlo在此后2030年内两者缓慢降低。绝经前妇女切除双侧卵巢后1个月，促性腺激素即达到绝经后水平。FSH、LH升高的机制已明确，是由于雌激素及抑制素的下降，卵巢对垂体的负反馈机制消退，解除了抑制。代谢清除率则未改变。FSH、LH脉冲分泌的频率不变，0.52h
4、,但振幅明显增大。FSH升高，是更年期开始的最早指标。据文献报道：从60100岁的4个年龄区段中，血FSH、1.H浓度无明显差异。如FSH浓度为132.45.6mU/mL,LH为93.85.4mUmL,且仍呈脉冲性释放节律特征，其波动周期为6090min次。FSH释放活性较绝经前更活跃。外周血运中FSH、LH波动频率60120min次。垂体仍存在FSH、LH脉冲分泌，反映下丘脑弓状核有GnRH的脉冲式释放；其分泌量亦与绝经前相似，没有改变。垂体分泌的催乳素、生长激素、AeTH及TSH也无变化。2.卵巢功能变化(1)卵泡数目逐年减少和排卵停止：少女初潮时，双卵巢的卵细胞总数约为48万。生育期排出
5、的卵细胞仅500个左右，余者均通过卵泡闭锁而消失。从30岁起，卵泡数目即开始减少，35岁以后急剧减少，到40岁只余12万,50岁就可能消失殆尽。当卵巢内对FSH、LH有反应的卵泡消失和残余卵泡对FSH、LH不反应时，卵泡活动停止，绝经即将到来。绝经后残余卵泡偶然也有发育，甚至排卵。当卵泡减少时，卵巢皮质萎缩，体积逐渐缩小和纤维化。卵巢髓质的基质细胞(雄激素来源)变得更为丰富。绝经后卵巢重34g,仅为生育期重量的一半。(2)卵巢生殖功能衰退：卵巢生殖功能在3035岁即开始下降，及至40岁已明显下降。在生育力逐年下降的同时，月经周期逐渐缩短。25岁时平均30d,35岁平均28d,40岁26d,主要
6、由于卵泡期缩短。绝经过渡期卵泡发育不规律，有排卵或无排卵，周期有正常、长或短或不规律，反映卵巢生殖功能衰退。（3）卵巢苗体激素代谢变化：受绝经前后促性腺激素变化的影响，在卵泡发育停滞的同时，颗粒细胞功能出现退化。绝经后的卵巢几无芳香化酶活性和雌激素生成；受高涨LH的影响，卵泡膜细胞、间质细胞、门细胞，呈不同程度增生并产生相当数量的雄烯二酮（A2）。后者主要在外周脂肪组织，小部分在皮肤、肌肉、肝、肠、脑等组织中，经芳香化酶作用转化为雌酮（E）o即绝经后雌激素生成从腺内（卵巢）向腺外（外周）转移，雌素形式从雌二醇向雌酮转移。雄激素代谢：雄烯二酮（A2）：绝经后卵巢产生A2的能力显著下降，为030.
7、6gd,肾上腺产生率稍下降，约为1.2mgdo清除率与绝经前相同，两者相加每天约产生1.6mgA2,血浆浓度800900pgmL,仅为绝经前的50%；睾酮（T）：每天产生约150Ug,血浆浓度为250pgmL,比青年妇女低l3o代谢清除率无变化。T是妇女体内活性最高的雄激素，其活性比A2高510倍。绝经后，从卵巢卵泡来源的T减少，间质分泌的T增多，因此总卵巢来源T与绝经前大致相同。由于从A2转化来源减少，血T浓度略低于绝经前，但明显高于切除双卵巢后的青年妇女。雌激素代谢：雌二醇（E2）：每天产生约为12ug,全部为外周E,还原而来。血E2为18pgmL,无周期性改变，代谢清除率降低30%o部分
8、绝经卵巢（V20%）仍有分泌E2活性，量甚微；雌酮（El）：绝经后，E；成为体内主要雌激素。转化率2.8%65%,为绝经前24倍，每天产生约4555ug,35pgmL,为E2的24倍。代谢清除率降低20%o肥胖妇女雄烯二酮向E,转化率增加2倍，游离E2增加4倍，此与肝性激素结合球蛋白（SHBG）合成减少有关；孕酮（P）：绝经后P和17羟孕酮低于早卵泡期水平，血浓度分别为1931pgmL和240400PgmLo尿孕二醇排泄量（24h）,从L5ugd（绝经前）降至0.63ug/d。孕酮主要来自肾上腺皮质;抑制素：也称FSH释放抑制因子（FRIS）。系由卵泡的颗粒细胞所分泌，是一种非留体类小分子多肽
9、，选择性抑制FSH的合成和释放。当卵巢开始老化时，血E2尚未减少，而抑制素已降低，导致FSH升高。抑制素不足或FSH升高均可作为卵巢功能下降的指标，而前者较后者可能更敏感。绝经后，抑制素分泌减少至匮乏，致FSH先于LH升高和。FSH、LH不同步增加和分离现象。【临床表现】每人开始年龄不同（3545岁），随着雌激素合成的减少，而引起月经周期的改变，如月经频发、月经过少、月经不规则及闭经等；同时身体及心理上也出现很多变化，临床上出现各种症状，严重地影响围绝经期妇女的健康及生活质量。绝经5年之内，多数妇女有血管舒缩功能不稳定症状及心理症状，随绝经年数增加，相继出现泌尿生殖器官萎缩症状，皮肤及毛发改变
10、。绝经510年以后，将发生骨质疏松症、冠心病、早老性痴呆症等。1 .月经改变(1)月经频发是指月经周期短于21d,常伴有经前点滴出血致出血时间延长。(2)月经稀发是指月经周期超过35d,常伴经血量减少。(3)不规则子宫出血。(4)闭经：多数妇女经历不同类型的月经改变后，逐渐进入闭经，而少数妇女可能突然闭经。2 .血管舒缩功能不稳定症状潮热由于血管舒缩功能不稳定所引起的潮热是更年期综合征中早期最常见、最引人注意的症状，约有85%的围绝经期妇女出现潮热。一般持续2年，有些人持续更长时间。据文献报道：潮热持续15年者占64%,610年者26%,11年者占10%。个体之间，潮热发生的频率、强度及持续时
11、间有显著差异。有1/3每天潮热10次。(1)典型表现：开始于头面部发热，继之面部感到一阵热浪涌上，向下放射至颈项、前胸及身体其他部位，每一热潮一般持续l5min,平均2.7mino随之出汗，有时寒战。有些人潮热后立即感到心悸或阵发性心动过速，皮肤尤其头皮有针刺样感觉；个别有头痛、头晕、烦躁、眼花、恶心、手脚发凉、麻木感。当潮热发作时，可看到头颈部皮肤发红潮湿，手心发热。发作强度根据估计：有显著不适者占25%,轻至中度不适者占50%,余25%无症状。频繁的潮热发作，对妇女的生活质量产生深深的影响，身心方面常为之产生抱怨，出现精神紧张、过敏、劳累及抑郁。并可引起肌肉及关节疼痛。（2）潮热发生机制：
12、绝经期存在的低水平雌激素不是导致潮热的原因：性腺发育异常、原发性卵巢功能低下者很少发生潮热，如予以补充雌激素至正常水平后，然后撤药即可发生潮热，提示潮热的发生是由于雌激素的急剧撤退有关；有人反复检测潮热患者血FSH及LH浓度，发现每次潮热发作前垂体脉冲样释放LH,潮热发作时间与血LH浓度下降相一致，症状与LH峰值高度成正比。由于潮热可发生于切除垂体的妇女，因此LH的释出不是潮热发作的直接原因，潮热的发作与LH的释出可能是同时被垂体以上的神经中枢所诱发；GnRH的神经原位于视交叉上区与体温调节中枢相毗邻，两者有突触和神经纤维相连，在儿茶酚胺递质系统激活情况下，完全可能同时产生上述两种反应；儿茶酚
13、胺是一重要神经递质，对GnRH的释放起重要作用，对中枢体温调节功能也起作用。已发现在下丘脑一垂体区域内有高浓度的雌激素的代谢产物一儿茶酚胺雌激素，它可影响儿茶酚胺的代谢。这样更年期雌激素分泌的减退，可改变儿茶酚胺（尤其是去甲肾上腺素）的合成及（或）代谢，造成LH升高及体温调节的障碍。上述假说提示，潮热的发生是暂时性的激素代谢紊乱所致。潮热症状在绝经开始期间较严重,距绝经时间渐长，发作频度及强度亦渐渐减退，最后自然消失，这些都有力支持潮热系儿茶酚胺递质系统代谢失衡的病因学说。3 .精神神经症状(1)兴奋型：表现为神经质、容易激动、失眠、情绪烦躁、注意力不集中、高度怀疑、多言多语、脾气暴戾，琐碎小
14、事或轻微刺激，甚至毫无原因地对家庭成员暴跳如雷或大声嚎哭。(2)抑郁型：特征是：烦恼、焦虑、内心不安，无原因的忧虑、牵挂、甚至惊慌、恐惧。常诉述疲劳倦怠，思想不连贯，记忆力减退，缺乏自信心。严重者对外界冷淡，很少笑容，丧失情绪反应、行动迟缓，甚至可发展成严重抑郁性神经官能症，个别还可发展成真正的更年期抑郁症。此外，约有1/3更年期妇女有头痛症状，发作频繁，一般为神经紧张类型。患者描述像有绳索紧箍头部，有的诉述枕颈部痛并向颈背部放射。但偏头痛少见。上述精神症状的发生原因究竟多少归咎于性激素改变,多少系与老年有关的神经递质代谢改变、或仅决定于患者本身的社会环境因素和体质特性，学者们还存在严重分歧。
15、近年精神神经内分泌学这门边缘科学的发展，已证明中枢神经系统对激素分泌的调节起重要作用外，它本身也是某几种激素的靶器官，所以激素的增减亦能引起精神、情绪和行为的改变。已发现脑内雌激素与神经递质之间有相互联系，并影响着正常的行为举止。通过一些生化药理方面研究显示：雌激素浓度的改变，可影响脑内儿茶酚胺的合成和转化。此外，脑内5羟色胺水平的改变亦是内源性抑郁（沮丧）发生的原因，而绝经后雌激素的缺乏可引起血浆中游离色氨酸减少,已证实这可能是导致绝经后情绪沮丧的生化基础。雌激素治疗通过增加血浆雌激素水平，血浆游离色氨酸水平增加，提示改善了抑郁症状。由于人类的精神活动是一种非常复杂的高级神经活动，各方面的微
16、细变化都能影响其正常功能，因而更年期妇女出现的精神症状可能是多因素综合作用的结果。例如更年期妇女家庭及社会环境的改变（退休、孩子长大离开家庭，所谓“空巢综合征”等）可能也是一种重要的激发机制。由于低雌激素血症所引起的抑郁生化阈值的下降，精神、社会的激发机制能够加速抑郁及情绪的改变。通过临床双盲试验，与对照组相比，雌激素替代治疗可明显改善上述症状。因此，抑郁等精神症状大部分是雌激素依赖性的。4 .心血管系统的症状（1）血压升高或血压波动：妇女在绝经前高血压的发生率为10%,而绝经后为40%,应用雌激素后血压下降且稳定，说明雌激素缺乏可能影响与年龄相关的血压升高。(2)心悸或心律不齐：心律不齐常为
17、房性期前收缩，或伴有轻度的供血不足表现，补充雌激素后心律恢复正常或发作次数减少，说明与雌激素减少有关；但应注意是否合并冠心病。5 .泌尿生殖器官萎缩及性欲改变(1)阴道：泌尿生殖道随雌激素浓度的下降而发生退行性变，血液供应减少，组织纤维化，弹性减弱，体积缩小。阴道黏膜更为显著，皱裳消失，上皮进行性菲薄，阴道腔缩短变窄，分泌物减少，造成性交困难。可是通过正常性生活可以防止阴道萎缩症状的发生。由于阴道黏膜上皮细胞糖原含量减少，阴道腔酸度下降,阴道杆菌减少为其他菌群所代替，形成有利于细菌繁殖的环境，易发生非特异性炎症，即萎缩性阴道炎或老年性阴道炎，而出现白带多，偶混有血液，烧灼感。如感染严重，可引起
18、糜烂、溃疡，最终可导致粘连，或由于结缔组织挛缩，使阴道上段及颈管狭窄，感染向上蔓延，可发生子宫积脓。(2)泌尿道：下尿道来自胚胎期的泌尿生殖窦，对雌激素敏感。随雌激素的缺乏，尿道黏膜亦发生萎缩，据尿动力学检测，静息及应激时，尿道闭锁压下降30%；由于盆腔器官支持力下降，乃发生不同程度的膀胱及尿道脱垂，尿道膀胱角消失，而导致尿动力学的进一步改变，排尿节制等泌尿道功能受到影响，最常见的是尿失禁、尿道刺激症状及排尿困难。尿道刺激症状包括尿频、尿急及夜尿增多。排尿困难包括尿流不畅、排尿用力、膀胱排空不完全、小便后仍有点滴及排尿疼痛。上述症状可能由泌尿道感染所致，可是有的并没有感染发生，因此，可能与泌尿
19、生殖器官组织萎缩、退行性功能异常有关。(3)性功能减退：随性激素的减退，对性刺激所引起的性反应的发生时间及类型有所改变。阴唇及阴道的湿润在年轻时仅需1530s,而这时可能需要5min,前庭大腺分泌缓慢或消失，阴蒂组织的激动及挺举的时间需延长，阴道长度及周径扩大及下1/3段的充血现象均降低，性欲高潮时子宫收缩的次数减少，偶可出现疼痛。年龄越大，高潮时间越短，消失很快。6 .皮肤及体型的改变(1)皮肤：绝经后，皮肤变薄，主要表现为：表皮细胞的更新周转率明显下降，表皮厚度在绝经后以每年1.2%的速度丧失；皮肤的胶原蛋白含量在绝经后以指数的速度减少，每年减少约为2.1%。皮脂腺分泌减少，头发脱落、变细
20、，阴毛减少。由于上述的退行性变致使外观：红润消失，皮肤干燥、变薄、弹性下降、松弛，出现皱褶，很易暴露毛细血管及血管，并容易损伤，愈合缓慢，所致瘢痕常常萎缩。且有色素沉着和老年斑。当雄激素与雌激素比值增多时，面部及唇周汗毛增多。乳头乳晕色素减退，乳房萎缩、松软、下垂。（2）体型：据Aloia（1995年）调查统计，人总体脂肪量随年龄呈显性增加，绝经伴有体脂增加，而非脂肪体（骨、肌肉）总量下降。其中，躯干脂肪的增长比肢体脂肪增长快，腿与躯干比值明显下降，说明绝经期妇女的腹部脂肪增长迅速，腹部及臀部因脂肪组织沉积而增大。并有发胖倾向。妇女肥胖一般多在妊娠、分娩、更年期等时期，与所谓内分泌环境的改变时
21、期相一致。据统计约有60%的绝经期妇女处于发胖状态。尤其在更年期的几年中变得肥胖起来，其原因多种多样，遗传因素、神经系统和激素的变化是其主要原因。在更年期时，神经和内分泌系统发生了不小变化，一些直接决定着人们情绪和食欲的神经肽类物质发生变化，使得更年期妇女不愿活动，但食欲大增；加之卵巢功能衰退所致的雌激素低下让脂肪分解减少，进一步加重了肥胖。发胖是众多困扰绝经后妇女的问题之一。为提高老年期妇女的生活质量,应注意采取合理的饮食结构，坚持体力活动，尤其是有氧运动（运动后心率加快，微出汗的运动），目前还没有合理且有效的减肥药可以应用。合并骨质疏松症时，可致身材变短、驼背。7 .绝经对心血管的影响妇女
22、在绝经前，冠心病的发生率低于男性，男性在45岁时死于冠心病者较女性高56倍,而绝经后，妇女的发病率快速增加，在60岁时，病死率男女相等。60岁以后，冠心病是男、女两性的主要死亡原因。早期绝经者(特别是双卵巢切除术后)，冠心病的危险性增加2倍。雌激素补充治疗可以降低冠心病的危险性约40%,降低中风约20%o雌激素降低致使冠心病增高的原因是多方面。涉及血脂与脂蛋白的改变，葡萄糖与胰岛素代谢的改变，凝血与纤溶改变，以及动脉功能变化等。研究较多的是血脂与脂蛋白变化，绝经后妇女与绝经前妇女相比，血中总胆固醇、三酰甘油及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)及其亚组降低。这
23、是由于E能激活肝细胞LDL受体，加强摄取及分解LDL的功能导致血浆LDL浓度下降；E又能刺激载脂蛋白A(APO-A)的合成，肝脂肪酶的下调致HDL廓清率降低，导致血浆HDL浓度增高。同时E又能抑制血小板在血管壁的黏附而阻止血管壁LDL的沉积，加上E的抗氧化作用阻止LDL的氧化，进一步延缓LDL在动脉壁上的沉积。此外，E还对心血管有直接作用。已知，心血管有E受体，E2可以说是一血管活性物质，能增加心排出量，扩张血管，可增加心、脑、子宫、外阴、皮肤等部位的血流量，减少心肌耗氧量，可减轻心肌缺血。又能刺激血管内皮产生松弛因子，扩张血管，降低内皮素活性；还能刺激PGI2合成及抑制血小板TXA2的生成，
24、凡此种种均说明，E具有抑制动脉硬化及防止冠心病的发生。因而绝经后补充雌激素。可以改善血脂成分，而减少冠心病的危险因素。8 .骨质疏松症骨质疏松症是与年龄相关的进行性骨质吸收、骨密度降低、骨脆性增加和易并发骨折为特征的综合征。骨质疏松症一般在绝经后510年发生，但骨峰值低及（或）骨丢失率高的妇女可在绝经的5年之内发病。其病理特点是松质骨受累，严重时骨小梁发生断裂，是一种无法逆转的变化。（1）骨、关节、韧带、肌肉不适，酸痛、活动不便和功能障碍、易损伤，尤见于脊柱和四肢大关节。并发脊柱压缩性骨折时身材变矮，脊柱变形、后突、侧弯。（2）骨折，包括脊柱压缩性骨折、股骨颈骨折和尺植骨、胫腓骨远端骨折。髓部
25、骨折是骨质疏松症的最严重并发症。绝经后除长期E缺乏外，恶化骨质疏松的危险因素尚有:有骨质疏松家族史、未产妇、长期钙摄取量低、久坐、运动量少、盐摄入过多、高蛋白、高磷酸盐、高咖啡因摄入；尤其长期饮酒是导致骨质疏松恶化的一个重要因素，乙醇可降低肠道对钙的吸收。尼古丁可增加尿钙的排出，吸烟造成慢性咳嗽导致呼吸性酸中毒而增加钙与矿物质从骨内游离，因而吸烟亦是恶化骨质疏松的一个因素。此外，应用糖皮质激素治疗、甲亢、甲状旁腺功能低下等患者亦可引起骨质的继发性丢失。因此预防的意义远大于治疗。骨的形成与骨的吸收即钙磷的代谢，主要受甲状旁腺激素、降钙素及维生素D的调节，此外，还受生长激素、雌激素、肾上腺皮质激素
26、及维生素A、维生素C的功能影响。通过体外实验发现E的抗骨质疏松的作用在于它抑制成骨细胞(OB)、间质细胞(ST)及外周血中的单核细胞(PBM)产生细胞活素，从而减缓破骨细胞形成速度及其活性程度以控制骨质的更新。绝经后由于缺乏E对PBM的作用，引起PBM分泌的白介素一1、肿瘤坏死因子及颗粒细胞一巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)增多，及OB、ST分泌更多的白介素一6及CSF,引起成骨细胞的分化增加，同时分泌更多细胞活素，后者直接激活破骨细胞导致其活性及分化加强。此外,E具有合成骨基质的作用，它与肾上腺皮质酮的抗合成作用处于动态平衡。绝经后E水平下降，导致皮质酮浓度的相对提高，增加了破骨细胞活性等
27、亦系列抗合成因素，导致骨质疏松。因而从绝经前、月经不规则开始阶段起，激活的破骨细胞即侵入并破坏正常骨质，骨小梁被破坏。【诊断】1.病史仔细询问月经史、婚育史、绝经年龄、卵巢和子宫切除时间。有无绝经后流血。既往史和家族史(心血管疾病、糖尿病、肿瘤）以及诊疗史（激素和药物）。有无潮热的发作。2,体检全身查体：注意有无心血管、肝肾疾病、肥胖、水肿、营养不良及精神一神经系统功能异常。妇科查体应常规做宫颈细胞学检查，并注意有无性器官炎症、肿瘤。有绝经后流血者，应做分段诊刮和内膜病理检查。细胞学异常者，应做宫颈多点活检和颈管搔刮。卵巢增大者，应注意排除肿瘤。乳房常规检查。一般根据临床表现，包括年龄、症状及
28、体格检查较易确定诊断，潮热为本病的典型症状最有助于诊断。如有心绞痛发作或精神神经症状，如不伴有典型的血管舒缩症状，则不应立即做出本病的结论，亦不宜急于给予E治疗，必须排除原发病变之后才能考虑本病。3.特殊检查（1）激素测定：包括HPo轴（FSH、LH、E2、PRL）,肾上腺轴（血/尿游离皮质醇）、甲状腺轴（T3、T、FSH）.甲状旁腺及胰腺功能的激素测定。如血促性腺激素，尤其是FSH浓度正常、甚至下降可排除本症。但如增高并伴E浓度下降，这是更年期妇女普遍情况，不能据此确认这一阶段出现的临床症状均属更年期综合征。（2）血尿生化检查：包括血钙、磷、血糖、血脂、肝肾功能。尿糖、尿蛋白、24h尿Ca?
29、+/肌酎、24h尿羟脯氨酸/肌酎比值测定。绝经后妇女骨钙丢失是经过尿液排钙的增加，因此24h尿钙测定（正常值2,57.5mmol24h,100300mg24h）是检测骨吸收的简便方法，同时还能反映维生素D情况。更为方便的是测定尿钙与肌酎（正常值5.316.0mmol24h,600-1800mg24h）比值（正常值1/6=0.167）,其比值与血E浓度成反比。由于骨吸收多时，骨基质中的胶原蛋白也随之水解成羟脯氨酸由尿排出，因而尿羟脯氨酸增多是测定骨吸收的重要指标（正常值114330UnIoI24h,1543mg24h）o80%骨质疏松症患者空腹尿羟脯氨酸值升高。应用空腹尿钙/肌酎和羟脯氨酸/肌酎
30、比值测定，分别反映骨无机盐及有机质代谢情况，较测24h尿更为方便。空腹晨尿的留验方法：晚饭后禁食12h,次晨排空膀胱后1.5-2h留尿，连续3d的平均值。正常育龄妇女空腹尿钙/肌酎比值为0.060.04,更年期妇女比值为014001（3）影像学检查：重点是确诊骨质疏松症。包括单、双光子骨吸收测量法。前者测定前臂骨密度，安全、快速，仪器价格便宜，但其精确度较差，并且绝经期妇女骨质丢失最多的是松质骨，所以这种测量方法不十分符合临床需要；而双光子骨吸收仪或定量电子计算机横断扫描测定，虽两者的测值与脊柱骨质疏松程度有密切相关性，但价格昂贵不能用做普查。【鉴别诊断】如果没有典型的潮热症状，诊断必须首先排
31、除器质性疾病，或是否并发器质性疾病。1 .甲状腺功能亢进甲亢患者常主诉发热，大量出汗，症状在白天严重，而本症的潮热呈波浪型或周期性发作，出汗常在夜间严重。甲亢年龄较大发病时，症状常不典型，不呈兴奋状态而表现抑郁、淡漠、焦虑等。并且要考虑有无更年期综合征并存的可能。可测定甲状腺功能以助鉴别。2 .冠心病患者有心悸、心律不齐及胸闷症状时，首先要排除冠心病。体检、心电图检查、心功能测定等有助鉴别。3 .精神抑郁症鉴别由更年期所致的精神抑郁症状还是真正的精神病是很重要的。真正的精神抑郁症患者一反活跃常态，而言行迟缓、表情抑郁、萎靡不振、垂头丧气，如患者不安静，甚至过度躁动则不可能是抑郁症。必要时请精神
32、病专科医生协助诊治。4类风湿关节炎常在更年期首次出现，因而与更年期关节炎鉴别极为重要。一般更年期关节炎很少有晨起关节僵硬不灵活现象，很少累及全身关节。此外，红细胞沉降率多属正常。5 .排除下列原因所致的骨质疏松症药物造成：糖皮质激素、肝素、细胞毒性药物；内分泌疾病：甲亢、原发性甲状旁腺功能亢进、肾上腺皮质功能亢进（库欣综合征）；营养及吸收不良：钙缺乏、肠吸收不良综合征、上消化道手术后、维生素C缺乏(坏血病)、嗜酒；慢性肾功能衰竭所致的维生素D缺乏；限止活动或失重状态所致。【治疗】更年期综合征患者的健康及精神状况决定症状的严重程度和对症状的耐受性，因而治疗包括两个方面：一般性治疗：以改善健康状况
33、和精神状态；特异性治疗：雌激素替代治疗(HRT)o1 .一般性治疗(1)精神治疗：精神治疗是更年期综合征治疗的重要组成部分。有不少患者经耐心解释，消除疑虑，说明症状仅仅是暂时现象，通过治疗可以恢复正常，鼓励其乐观情绪、增强其信心后，症状可大大减轻。(2)注意保健、加强体质锻炼、注意营养：通过加强体质锻炼、注意营养，改善了健康情况可减轻症状和提高对症状的耐受性，且有助于防止骨质疏松症。但劳累过度可加重症状，应注意适当休息和充足睡眠，避免饮食过量，以防肥胖。血维生素D3浓度随年龄增长而下降，常伴小肠钙吸收不良，骨质疏松症患者更甚，因而需要补充更多的钙，绝经前宜摄入钙08gd,绝经后需补L5gd0并
34、补充适量维生素D,一般口服500Ud宜常服含丰富维生素D前体的胡萝卜、肝、虾、蟹蛋类、辣椒、青菜等物。适当晒太阳以增强皮肤合成维生素D能力，促进小肠吸收钙、磷的功能，以利于骨的钙化。2 .药物治疗（1）镇静剂：可减少潮热发作频率及用于失眠较重的患者。可选用以下药物中的任一种服用或交替服用，氯氮卓（利眠宁）1020mg,地西泮（安定）2.510mg;艾司嗖仑（舒乐安定）12mg；苯巴比妥（鲁米那）3060mgo（2）可乐定：为中枢性2受体激动剂，0.102mg,2次d,可使潮热降低30%40%。为避免不良反应，一般初次用量为0.05mg,2次d,逐渐增加。作用机制是稳定下丘脑调温中枢，也可能直接
35、作用于周围血管，阻滞血管扩张而使潮热消失。不良反应为头晕及口干。（3）甲基多巴：250mg,2次d,可使潮热降低20%,作用机制与可乐定相同。有胃肠道不良反应，如恶心及呕吐。（4）谷维素：具有增加边缘脑区及下丘脑儿茶酚胺类含量，改善下丘脑功能；且具有维生素E样作用，增高神经受体对不良刺激的感受阈；能降低血脂类及过氧化脂类浓度,使高血脂患者的血胆固醇、三酰甘油浓度显著下降，高密度脂蛋白浓度上升。用量：100mg,3次d,服48周。（5）甲蓉片：纯中药制成的片剂，主要成分是倒卵叶五加、肉芨蓉、肉桂、熟地黄等。甲蓉片具有改善神经一内分泌功能，增强机体免疫力及抗衰老的作用。临床上用于治疗更年期症状疗效
36、显著。没有毒性作用，适用于任何妇女，不必考虑用药与出血时间同步的问题，使用方便。用量：开始时每次45片，3次d,当症状减轻后，可逐渐减量至每次1片，3次/d。3 .特异性治疗一一激素替代治疗围绝经期产生上述一系列症状及病变皆由卵巢激素低落所致，为恢复绝经前卵巢激素水平而有激素替代治疗以减轻更年期症状；近年更希望借此防止骨质疏松症及缺血性心脏病发生。最早研究的替代治疗方案是单独雌激素治疗。后加用孕激素，则更接近生理性性激素的分泌模式。尽管有许多治疗方案，可是目前还没有一个能达到与绝经前内源性性激素浓度完全相似的方案。尤其增加孕激素后，它对雌激素的有利因素产生一些相反作用，尤其是降低了雌激素防止有
37、关心血管疾病发生的有利作用。为此，1990年国际绝经会议提出E+P联合替代治疗的剂量配伍原则是：“有效地缓解更年期症状、预防泌尿生殖道萎缩性病变、防止骨质加速丢失、改善血脂代谢、调整心理、无阴道出血、减少子宫内膜癌和乳腺癌危险、易被妇女接受目前世界各国学者为达到这一目标进行深入研究。(1)激素替代治疗的常用方案：过去激素替代治疗(HRT)由于单用E而有导致子宫内膜癌的危险，因而在HRT方案中加用P,最理想的孕激素需要具有：保护内膜不致过度增生或癌变；无身体、精神或代谢方面的不利作用；不抵消E对心血管等方面的有利作用。19一去甲睾酮类孕激素（怏诺酮类）能影响胆固醇及脂蛋白代谢、消除E对心血管的有
38、利作用；甲羟孕酮（安宫黄体酮）对上述脂质不利影响较小，因而常被选人HRT方案之中。据统计：单独应用E23年，致癌危险性是5.7,加用孕激素后其致癌危险性与每月摄取孕激素的时间有关，VlOd,相对危险性为2.4,21Od相对危险性为1.1,即与未用激素治疗者相同。序贯口服雌激素加孕激素方案：口服雌激素25d或30d,最后1214d加服孕激素（甲羟孕酮MPA5mgd）0周期性服用，在周期之间停服5do常用的雌激素有：微粉化E2片，为天然17B一雌二醇，及戊酸雌二醇（商品名为）l2mgd在欧洲大陆广泛应用于绝经后HRT,口服后在肠黏膜及肝脏即代谢为E,并吸收，46h达峰浓度，24h血中浓度大致稳定。
39、E,是一活性较弱的E,它与E2呈可逆平衡，绝经后妇女血液中的E2含量均从E2转化而来；结合雌激素（商品名倍美力）。常用的来自孕马尿，是美国最广泛用于HRT的E。它是一种复合的混合物，主要成分是硫酸雌酮占50%,马烯雌酮（25%）,及其他少量17羟马烯雌酮等。剂量为0.30.625mgd,血浓度于口服后4h达高峰，半衰期为12h。由于这一方案分别在6个月及12个月内有80%及77%发生撤药性子宫出血。为了降低子宫出血发生率、提高绝经妇女对HRT的顺应性而有下述持续服药方案。持续口服雌激素加孕激素治疗方案：每天持续服用结合雌激素O.625mg及甲羟孕酮2.55mgo2.5mgMPA组在6个月及12
40、个月内分别有子宫出血者占26%及16%；而5mgMPA组分别为15%及ll%o服药1年后有更多绝经妇女的子宫内膜为萎缩性内膜。上述两种方案均不消除E对脂蛋白的有利作用；血胆固醇及LDL浓度明显下降，HDL显著上升；序贯治疗组HDL的增加较持续治疗组更为显著，尤其HDL基础水平较低者(V1.43mmolL,55mgdL)可增加0.210.26mmolL(810mgdL),而HDL基础值较高者其增加幅度则较小，因而血HDL浓度较低者应用HRT对心脏保护作用更为有利。周期性序贯治疗方案虽然发生撤药性子宫出血者多，可是出血为周期性，可以预知；并且完全类似月经，对有些盼望青春永驻妇女由于按期行经，对精神
41、有良性暗示作用。持续服药方案虽然发生撤药性子宫出血者少，但不能预知，引起生活麻烦。近年市场上有一些雌孕激素组成的商品供需要进行HRT治疗者选用。其中有：诺更宁：是由微粉化E22mg与醋族诺酮Img组成的复方制剂，1次d,持续服用，使用简便；克龄蒙：有2组药片，前半期服用戊酸雌二醇2mg,1次d,共11片；后半期服用的10片、由2mg戊酸雌二醇和InIg醋环丙孕酮的复方片组成的制剂，供周期性序贯服用。怏雌醇（EE2）与MPA隔日交替服用方案：学者（1990年）通过临床实验研究认为隔日交替服用EE25ug及MPA2mg对缓解更年期综合征症状及降低尿钙排出量、防止骨质疏松症的发生有良好作用，但子宫出
42、血发生率及对血脂影响未做报道。雌激素持续及孕激素间断服用方案：Casper（1993年）提出这种HRT新方案。持续服用硫酸雌酮哌嗪0.625mgd;烘诺酮0.35mgd,服3d后，停3d,即于第46d、1012d、1618d.2224d、2830d服。其理论根据是E导致子宫内膜E、P受体发育，而P对自身受体具有抑制作用。在单独E服用阶段增加E、P受体活性，使靶组织（如子宫内膜）对随后E、P更为敏感。在P服药期间降低E受体对E活性，限止内膜增生。短时停服P后，E活性又恢复，重新刺激E、P受体发育，对E、P激素又重新敏感，推测P活性间断性出现可使E、P受体梯度上调，得以减少E、P剂量。治疗2年后统
43、计：有22.5%病例从未发生阴道出血，25%在治疗第1个月有阴道出血。第5个月阴道出血率W20%,最后1年内90%无出血。治疗半年时，内膜活检：77.5%为萎缩型子宫内膜，未发现有子宫内膜过度增生；1年及2年时，子宫内膜活检标本中萎缩型内膜分别占79%及94%；1年后仅发现轻度及中度内膜增生各1例。有关血脂方面的检查统计：治疗2年后检测血总胆固醇及LDL无明显改变，HDL及三酰甘油有轻度下降（HDL1.5+0.05mmolL*l.40.04mmolL;三酰甘油：1.2+0.lmmolL_*0.9+0.lmmolL）o雌三醇（E3）：是天然E的代谢产物，生物活性较弱，不能转化为E2o常用制剂为乙
44、焕雌三醇，剂量：4-6mgdo推荐在晚饭后口服。经阴道用E3,代谢较慢，血浓度较高，如阴道用0.5mg,血E3浓度与口服812mg时相同。尼尔雌醇治疗方案：尼尔雌醇（维尼安CEE3）是我国研制的新型E制剂，为E3的人工合成长效衍生物17乙烘E3-3环戊醛。在体内脂肪组织内贮存，缓慢释放，每2周口服CEE32mg,服用3个月后加服MPA6mgd,710do如发生撤药性出血，每3个月重复服用1次;如无撤药性出血，可每6个月重复服用1次。据报道：服用CEE3后，血HDL浓度显著上升，LDL显著下降，总胆固醇及三酰甘油浓度变化较小，其结果与每日口服结合雌激素1.25mg相似。更年期综合征症状在治疗3、
45、6个月时，有93%及100%患者症状减轻，其中以潮热、出汗改善最为明显；并能防止骨质丢失，空腹尿钙/肌酎及羟脯氨酸/肌酎比值均显著低于服药前。肠道外HRT方案：E除口服外，还可通过肠道外给药途径以避免E在肝脏发生所谓“首过效应”，即口服经肠道吸收后，首先进入肝脏，可对肝脏一些酶系活性有所影响，能促进几种凝血因子及肾素底物合成而引起某些不利因素。肠道外给药：由于直接进入血液循环即可避免上述情况发生。方法：阴道栓、阴道环、阴道托等经阴道给药：当萎缩性泌尿生殖道症状为主时，适合阴道局部用药，可达到与正常阴道上皮相同程度的改善，阴道用量小于口服，阴道用倍美力霜（含量O.625mgg）O.5lgd,根据
46、局部治疗，需要可间断使用。有含E2100mg的环，每日释放75ug,一环可使用3个月，并可自由取出和放入；皮肤贴敷剂及皮肤表面涂搽剂：国产皮肤贴敷剂有上海华联制药厂生产的E2控释贴片，呈圆形，与皮肤的接触面积为IoCnI2,每片含E24mg,每天释放50/g,3.5d换1次贴片,每月使用6片，共21d,于第1721d服MPA,5mgd,共5d。停药1周。进口有法国的妇舒宁贴和意大利的得美素贴。国内产品还有更乐和伊尔贴片。表面涂搽剂如法国的爱斯妥凝胶，为含有乙醇的胶状物（30g支），涂抹在臂、肩和腹部皮肤，E2透过表皮，贮存在角质层内，缓慢释放，1.2525g,1次/d。国内正在研制类似产品。（
47、2） HRT的危险性子宫内膜癌：已明确E与内膜癌的发病有密切的相关关系。后来这类危险通过周期性P的附加治疗而得以防止，但与P的剂量和持续时间有关，尤其是每一周期P给药的持续时间最为重要。现已明确：与E联合治疗，附加P210d,可基本杜绝子宫内膜癌发生的危险性。如出现不规则阴道流血,或经阴道B超检查，内膜厚度26mm,应取内膜活检排除内膜过度增生。乳腺癌：已证实内源性E能导致乳腺上皮组织的有丝分裂活性增加，因而即使不是乳腺癌的发病原因，最低限度对其有促进作用。HRT对发生乳腺癌的危险性由于应用的激素类型、剂量、方案不同而异。据文献报道，北美与欧洲相比，欧洲明显增高，其原因可能部分由于应用E剂型不
48、同所致。欧洲绝经后妇女大多数应用戊酸E2治疗而美国HRT中至少有70%应用结合雌激素。据调查统计应用结合雌激素0.625mgd的相对危险性(RR)为L08(0.961.2),即小剂量并不增加乳腺癌的危险性。月经黄体期时，P水平极高，可导致乳腺上皮组织的有丝分裂活性增加，说明P对乳腺的作用不同于内膜，但其增加有丝分裂指数仅为2倍，较E2的11倍要小得多。有充分理由认为E+P治疗方案可增加乳腺癌危险。由于加用P的时间还短，研究资料还少，且研究结果有极大差异，目前尚不能得出明确结论，一般说绝经后妇女应用E+P替代疗法没有明显增加乳腺癌的危险性作用。但其危险性也不能不予以考虑。因而如有乳腺癌家族史、有良性乳腺病、自然绝经年龄推迟、饮酒等，可能使乳腺癌危险性增高、可作为HRT的相对禁忌证。卵巢癌：有关外源性E或P对卵巢癌的发病相关性不像上述两种癌肿讨论研究那样多，仅有少数报道未发现两者有相关性。但有少数学者提出可能有增加内膜样癌及透明细胞癌的发生意见，因此，有关这一问题还需要进一步研究。胆囊疾病：E能促进脂蛋白进入肝脏，抑制胆酸合成，引起胆汁充分改变，从而增加胆囊的胆固醇浓度而利于胆结石形成，继之可发生胆囊
