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1、糖皮质病激素治疗肾脏病,绍兴市人民医院 王时敏,糖皮质病激素治疗肾脏病,免疫异常是众多肾脏疾病的重要发病机制，免疫调节或免疫抑制是治疗这些肾脏疾病的重要方法。,肾小球肾病的发病机制,抗原外源性：药物/食物/细菌/支原体/寄生虫/真菌内源性：细胞核/胞浆/包膜 红细胞抗原、甲状腺抗原 免疫球蛋白和补体 肿瘤抗原、肾小球抗原,抗体IgG、IgA、IgM,免疫复合物,+,变态反应引起的非化脓性炎症,免疫复合物沉积 启动炎症反应 释放炎症介质 组织损伤,糖皮质激素的定义,糖皮质激素（GC）是由肾上腺皮质束状带合成和分泌的一类激素的总称，其特征具有21个碳原子的典型的固醇结构，其代表是皮质醇。正常人体每
2、天皮质醇的分泌量约20mg,由下丘脑-垂体轴(HPA)通过促肾上腺皮质激素（ACTH）控制，早上8点血浓度最高。,糖皮质激素的作用,糖皮质激素作用广泛而复杂，且随剂量不同而异生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响物质代谢过程超生理剂量的糖皮质激素尚有抗炎、免疫抑制等药理作用,肾上腺糖皮质激素的生理作用,生理剂量肾上腺糖皮质激素维持生命,影响糖、蛋白质、脂肪、水、电解质等物质代谢过程及多种组织器官的功能糖代谢-机体调节糖代谢的重要激素之一 升高血糖的机制：抑制外周组织对葡萄糖的利用 增加肝脏葡萄糖异生作用，提供糖异生所需底物 促进肝糖原合成，增加肝糖原和肌糖原含量 减慢葡萄糖氧化分解过程 肾上腺糖
3、皮质激素过多可出现类固醇性糖尿病,缺乏则可发生低血糖反应,肾上腺糖皮质激素的生理作用,蛋白质代谢 促进蛋白质分解代谢 抑制蛋白质合成，导致负氮平衡 长期过量的肾上腺糖皮质激素可引起严重的肌肉萎缩、骨质疏松、伤口愈合延缓，影响儿童生长脂肪代谢 促进脂肪分解-直接或通过增强儿茶酚胺和生长激素的脂肪分解 增加血中游离脂肪酸含量 升高血糖后刺激胰岛素分泌，促进脂肪合成，增加体内 总脂肪量 超生理浓度的肾上腺糖皮质激素可改变体脂分布，形成满月脸和向心性肥胖,肾上腺糖皮质激素的生理作用,水和电解质代谢生理浓度促进钠再吸收和钾、钙、磷排泌，有较弱的肾上腺盐皮质激素样保钠排钾作用肾上腺糖皮质激素过多时与11-
4、羟类固醇脱氢酶结合达饱和,故可与盐皮质激素受体结合，促进肾远曲小管钠、钾交换，导致水、钠潴留和钾丢失肾上腺糖皮质激素过多使组织蛋白质分解增强,使钾从细胞内释出,肾上腺糖皮质激素的药理作用,抗炎和免疫抑制作用 抑制IL2等的合成，从而阻止T细胞的活化 降低毛细血管通透性，促使水肿消退及组织中各种活性物质释放减少减少巨噬细胞和粒细胞与受损的毛细血管内皮的粘连，抑制趋化因子的产生干扰巨噬细胞吞噬抗原及其在细胞内的转化。抑制磷脂酶2的作用，使前列腺素和白三烯的合成减少阻断受伤和炎症组织所释放的缓激肽的活化。抑制中性蛋白酶、胶原酶和弹性蛋白酶的作用,肾上腺糖皮质激素的药理作用,抗炎作用-药理剂量 对炎症
5、过程的各个阶段几乎均有作用 抑制感染性和非感染性炎性反应 对抗物理、化学、生理、免疫所致炎性反应 减轻或防止急性炎症期的炎性渗出、水肿和 炎症细胞浸润 减轻和防止炎症后期的纤维化、粘连及瘢痕 形成,免疫抑制作用T细胞,引起T 细胞减少 T细胞再分布至骨髓 凋亡未成熟、新活化细胞抑制T 细胞的抗原递呈 抑制巨噬细胞合成IL-1 抑制MHC II类抗原的表达抑制T 细胞的活化 抑制IL-2的合成和作用 抑制IL-3、4、6和干扰素等,免疫抑制作用B细胞,在 B 细胞受刺激前或刚受刺激时，能抑制 B 细 胞的增殖大剂量时抑制抗体的产生、促进抗体降解 对 B 细胞的作用相对较弱,肾上腺糖皮质激素的药理
6、作用,抗休克作用扩张血管，增强心肌收缩力降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性，改善微循环稳定溶酶体膜，提高机体对细菌内毒素的耐 受力广泛应用于各种严重休克，特别是感染性休克的治疗,肾上腺糖皮质激素的药理作用,其他刺激骨髓造血功能、使红细胞和血红蛋白含量增加改变血细胞与基质细胞的相互作用，改变粒细胞在骨 髓与外周血的相对比例，使外周血粒细胞数增多大剂量糖皮质激素可溶解淋巴细胞，减少淋巴细胞及 嗜酸性粒细胞；大剂量使血小板增多，提高纤维蛋白原浓度、缩短凝 血时间提高中枢神经系统兴奋性，出现欣快、激动、失眠；可诱发精神失常，儿童服用大剂量时可发生惊厥使胃酸和胃蛋白酶分泌增多、食欲增加、消化能力提 高
7、，大剂量可诱发或加重消化道溃疡,糖皮质激素的种类和临床选择,糖皮质激素的种类繁多，可根据半衰期不同分成短效、中效和长效三种:短效：生物半衰期6-12h，如可的松、氢化可的松中效：生物半衰期12-36h，如泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙；长效：生物半衰期48-72h，如地塞米松、倍他米松。,糖皮质激素的基本结构是由21个碳原子组成的固醇结构,C1=C2双键结构（泼尼松、泼尼松龙、地塞米松、甲泼尼龙），使糖皮质激素作用增强而盐皮质激素作用下降，抗炎作用增强（氢化可的松则无C1=C2结构）。C6位甲基化（如甲泼尼龙），可使亲脂性增加，组织渗透性提高，从而使药物能够快速到达作用靶位，起效迅速、抗炎活性增加
8、C11羟基化（泼尼松龙、甲泼尼龙、和氢化可的松等）则为活性形式，无需肝脏转化（泼尼松则C11尚未羟基化，必须通过肝脏转化，在肝功能损害时应避免使用）C9位氟化（地塞米松）虽然抗炎活性增强，但对HPA轴抑制增加，肌毒性增加（泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙则无氟化）,糖皮质激素的基本结构及变异,C6甲基化 亲脂性,快速到达作用靶位 组织渗透,靶器官浓度高 迅速起效、增加抗炎活性,C1=C2双键结构 糖皮质激素作用 盐皮质激素作用加强抗炎活性,C11位羟基化 具有抗炎作用 若为酮基则需在肝脏内转化 肝功能不全时则不能转化无需经肝脏转化直接起效,C9位氟化 抗炎活性 对HPA轴的抑制 肌肉毒性同时增加疗效
9、和副作用,甲基泼尼松龙,C6甲基化 亲脂性,快速到 达作用靶位 组织渗透,靶器 官浓度高 迅速起效、增加抗 炎活性,C1=C2双键结构 糖皮质激素作用 盐皮质激素作用 加强抗炎活性,C11位羟基化 才具有抗炎作用 若为酮基则需在肝脏内转化 肝功能不全时则不能转化无需经肝脏转化直接起效,常用糖皮质病激素,临床治疗肾脏病中最为常用的是中效糖皮质激素制剂（泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙）,甲泼尼龙优点,C6位甲基化使其亲脂性增加，能快速到达作用部位活性药物，不需经肝脏转化与血浆蛋白结合较少，血浆游离成分较多，而只有游离的糖皮质激素才有药理活性与受体的亲和力最高，而通常情况下糖皮质激素的抗炎和 免疫调节等
10、作用主要通过糖皮质激素受体介导的,甲泼尼龙优点,血浆蛋白结合率为一种恒定的线性关系，其游离部分始终与剂量成正比，甲泼尼龙的血浆清除率稳定，不会随时间的延长而增加，而泼尼松龙的血浆清除率随着用药时间的延长而明显增加，因此长期用药时泼尼松龙有效血药浓度下降；盐皮质激素样作用弱，水钠潴留副作用小,不同种类激素的作用特点比较,不同糖皮质激素免疫抑制强度与抗炎强度之间无相关性,Langhoff等人的研究指出，甲泼尼龙免疫抑制强度优于其他同类药物,Erik Langhoff et al.Int.J.Immunopharmac,Vol 9,No.4,469-473,1987,甲泼尼龙地塞米松氢化可的松泼尼松
11、龙 可的松 11 2.2 1 0.6 0,本文对比了不同激素体外抑制人外周血淋巴细胞及Th细胞的效果,进一步的思考？,很多疾病，特别是肾科疾病，应用糖皮质激素是同时应用其抗炎与免疫抑制两方面作用然而，临床上区别不同糖皮质激素基本仅以抗炎强度/半衰期为划分标准提示我们也许需要进一步的工作，以更全面的考察激素的临床做用,糖皮质激素的副作用,糖皮质激素的副作用取决于剂量和时间。一般大剂量或长期应用易出现副作用。主要副作用包括：肾上腺：肾上腺萎缩，库欣综合征；心血管系统：高脂血征，高血压，动脉粥样硬化、血栓形成；中枢神经系统：行为、认知、记忆和精神改变；胃肠道系统：胃肠道出血，胰腺炎，消化性溃疡；免疫
12、系统：免疫力低下，易患感染尤其是重症感染；皮肤：萎缩，伤口愈合延迟，红斑，多毛，口周皮炎，糖皮质激素诱发的痤疮紫纹和毛细血管扩张等；骨骼肌肉系统：骨坏死，肌萎缩，骨质疏松症，长骨生长延缓；眼：白内障，青光眼内分泌系统：对内源性垂体-下丘脑的抑制导致肾上腺萎缩和肾上腺皮质功能低下，类固醇性糖尿病；生殖系统：青春期延迟，胎儿发育迟缓。性腺机能减退改变。,糖皮质激素应用的注意事项,禁用：活动性消化性溃疡肝硬化和门脉髙血压引起的消化道大出血新近接受胃肠吻合术慎用：严重感染（病毒、细菌、真菌和活动性结核等）严重的骨质疏松严重的糖尿病严重高血压精神病青光眼病毒性肝炎,适应证,1.肾小球疾病原发性肾小球疾病
13、微小病变肾病（MCD）局灶节段性肾小球硬化(FSGS)膜性肾病（MN）膜增生性肾小球肾炎（MPGN）系膜增殖性肾炎（MsPGN）lgA肾病新月体肾炎继发性肾小球疾病狼疮性肾炎（LN）系统性血管炎（SV）；如MPA,WG其他：干燥综合征、类风湿性关节炎、紫癜性肾炎等,适应证,2肾小管-间质疾病特发性间质肾炎系统性红斑狼疮，干燥综合症等所致小管间质性肾炎药物引起的小管间质肾炎。3.肾移植排斥反应的防治,糖皮质激素的应用方法,肾病综合征激素使用原则起始足量：成人口服剂量常用1mg/kg泼尼松（龙）（最大剂量不超过80mg/d)或甲泼尼龙0.8mg/kg/d，口服8周，必要时延长到12周缓慢减量：足量
14、治疗后每2周减原用量的10长期维持：当减至20mg/d时症状易反复，应更加缓慢减量最后以最小有效剂量（10mg/d）维持剂量，再服半年至一年。激素采取全日量清晨一次顿服或在维持用药期间两日量隔日一次顿服,清晨顿服的优点和理论依据,内源性糖皮质激素血浓度存在昼夜节律，早晨8点最高，凌晨4-5点最低，后者刺激下丘脑和垂体分泌促肾上腺皮质释放激素（CRH）和促肾上腺皮质激素（ACTH）清晨顿服后外源性浓度在凌晨最低，对CRH和ACTH分泌的影响最小糖皮质激素的作用主要与峰浓度有关,糖皮质激素静脉用药原则,静脉用药：严重水肿时，因胃肠道水肿影响糖皮质激素的吸收，可采取静脉用药。病情严重时也可应用甲泼尼
15、龙静脉冲击，剂量0.5-1.0g/d3天，必要时重复1-2个疗程。,糖皮质激素口服减量疗程,口服足量激素68周，可延长至1012周。撤减：每2周减10%，即每2周减1片至半量。半量时根据尿蛋白量维持25月。半量以后撤减：每2周减0.5片，常常采用每2周隔日减1片至半量隔日口服。半量隔日口服以后撤减：每2周隔日减0.5片至停服。,激素治疗反应的判断,缓解：尿蛋白转阴或微量保持3天以上复发：缓解后再出现3天以上的2的蛋白尿频繁复发：6个月内2次复发或1年内3次复发激素敏感：足量泼尼松（龙）1mg/kg/d或甲泼尼龙0.8mg/kg/d治疗8周内连续三天尿蛋白0.3g/24h。（FSGS可延长道16
16、周）激素依赖：激素治疗有效，激素减量过程中或停药后2周内复发，连续2次以上。激素抵抗：使用足量泼尼松（龙）1mg/kg/d或甲泼尼龙0.8mg/kg/d 8周无效.（FSGS可延长道16周）,MCD和轻MsPGN,1.力争完全缓解。2.初治单用激素。3.复发、难治激素+细胞毒药物,特发性膜性肾病,尿蛋白6g/d，Scr 4mg/dl；尿蛋白3.56g/d但症状突出或肾功能不全,FSGS,积极治疗，延长激素治疗时间，约30-50%激素有效，但显效较慢。若患者肾功能正常，应激素+细胞毒药物，大剂量激素可延长至16周。,MPGN和重度MsPGN,1.肾功能不全不用激素及细胞毒药物2.肾功能正常时，积
17、极正规治疗。若无效，及时减、撤药，维持量激素+慢性肾炎治疗。注意加强抗凝治疗：阿司匹林、双嘧达莫,IgA 肾病,是肾小球系膜区以IgA沉积为主的原发性肾小球疾病是肾小球源性血尿最常见病因在亚洲最常见，占肾活检的30%40%男:女26:1分为原发性、继发性和家族性预后：10年约1020的患者进入尿毒症,原发性lgA肾病,单纯性镜下血尿尿蛋白 1.0g/24h一般不建议糖皮质激素治疗,原发性lgA肾病,尿蛋白 1.0g 24 h/d肾功能正常，可应用糖皮质激素肾功能减退 肾活检病理为活动性的、增殖性病变 为主，可以考虑糖皮质激素治疗或联 合应用免疫抑制剂 若病理提示严重的肾小球硬化及间质纤维 化，
18、则激素疗效常较差，如用药后尿蛋白无 明显减少，则根据病情及时减量并停药,原发性lgA肾病,起始剂量 泼尼松(龙)0.5-1.0mg/kg/d或减量 持续给药68周后逐渐减量维持用量 每日或隔日510mg总疗程 6个月或更长时间,原发性lgA肾病,尿蛋白3.5g/24h，临床为肾病综合征、病理表现轻微者 治疗同MCD,原发性lgA肾病,临床表现为急进性肾炎，肾病理提示为IgAN-新月体肾炎类型 治疗同急进性肾炎 甲泼尼龙冲击治疗。甲泼尼龙0.51g/d冲击 3天，根据病情可重复l2个疗程 然后予泼尼松（龙）0.6-1.0mg/kg或甲泼尼 龙0.5-0.8mg/kg口服治疗，疗程同上,原发性lg
19、A肾病,重度肾功能减退、病理以慢性化病变为主 激素治疗可能并无明显疗效，不主张应用,急进性肾小球肾炎,起病急骤表现为急性肾炎综合征（血尿/蛋白尿/水肿/高血压/肾功能受损）迅速进展为肾功能衰竭病理：大量的新月体,新月体肾炎,I型：抗GBM型甲泼尼龙和免疫抑制剂 甲泼尼龙0.5g或1g qd或 qod 3次必要时间歇3-5天后重复上述用药，最多可用三个疗程用药间歇期间用足量糖皮质激素（泼尼松（龙）每日1mg/kg或甲泼尼龙每日0.8mg/kg),和免疫抑制剂血浆置换疗法 肾脏替代治疗,新月体肾炎,型:免疫复合物型。可见于原发性肾炎，如lgA肾病、链球菌感染后肾炎等，或继发性肾炎，如狼疮性肾炎、冷
20、球蛋白血症性肾炎等。少部分原因不明即特发性。建议糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗，具体用法参见I型新月体肾炎。III型：参照系统性血管炎。,急性链球菌感染后肾炎,除病理表现为II型新月体肾炎外，一般不用激素治疗。,狼疮性肾炎,提倡个体化的治疗方案。以肾病理活检为主要的治疗依据。型、型：对于尿液检查正常或改变极轻微者，不需针对狼疮性肾炎给予特殊治疗。若有肾外症状可据其严重程度决定糖皮质激素应用剂量及是否需联合应用其它免疫制剂。,狼疮性肾炎,轻至中度型LN：病理表现为轻至中度的局灶节段性系膜增生，累及的肾小球少，没有明显的袢坏死、新月体形成等活动性病变。用法：泼尼松（龙）1mg/kg/d或甲泼尼龙每日
21、0.8mg/kg/d口服，共4-8周。如反应良好，可于6月内缓慢减量至每日或隔日泼尼松（龙）5-10mg或甲泼尼龙4-8mg维持。如对糖皮质激素抵抗，可加用免疫抑制剂。,狼疮性肾炎,重度III型LN：有严重的节段性病变，有袢坏死及新月体形成，治疗同型LN。型LN：可给予泼尼松（龙）1mg/kg/d或甲泼尼松0.8mg/kg/d，需要联合使用免疫抑制剂。,甲泼尼龙静脉冲击治疗,1、临床表现为快速进展性肾炎综合征；2、肾活检显示肾小球有大量细胞浸润及免疫复合物沉积、伴细胞性新月体、袢坏死；3、严重血细胞减少（系统性红斑狼疮所致）、心肌炎、心包炎、狼疮性肺炎、肺出血（需排除感染）、狼疮性脑病、狼疮危
22、象及严重皮损。具体用法为甲泼尼龙0.5-1.0g/d静脉滴注，连续3天为一疗程，必要时重复。冲击治疗后予泼尼松（龙）0.5-1mg/kg/d或甲泼尼龙0.4-0.8mg/kg/d。4-8周后逐渐减量至每日或隔日泼尼松（龙）5-10mg或甲泼尼龙4-8mg维持。,狼疮性肾炎,型LN：单纯型LN给予每日泼尼松（龙）1mg/kg或甲泼尼龙0.8mg/kg，共8周。有反应者3-4月内缓慢减量至每日或隔日泼尼松（龙）5-10mg或甲泼尼龙4-8mg。疗效不佳时应加用免疫抑制剂。此型一般不主张大剂量甲泼尼龙冲击治疗。型LN：肾小球硬化型。一般不使用激素治疗。如有LN以外的SLE活动可用糖皮质激素或联合免疫
23、抑制剂治疗。,系统性血管炎,绝大多数成人寡免疫复合物性系统性小血管炎与ANCA相关，累及肾脏，表现为型即寡免疫复合物的新血体肾炎。足量糖皮质激素（如泼尼松（龙）每日1mg/kg，或甲泼尼龙每日0.8mg/kg）治疗4-8周后逐渐减量，一般于6个月后减量至每日或隔日泼尼松（龙）5-15mg或甲泼尼龙4-12mg维持治疗，同时合用免疫抑制剂，总疗程一般不短于12个月，必要时可延长维持治疗时间。对重症患者可给予甲泼尼龙冲击（500mg/d，连续应用3-5天）治疗，并血浆置换或免疫吸附。,2、肾小管一间质疾病,根据不同病因和病情严重程度给予相应的治疗。（1）特发性急性间质性肾炎 可给予泼尼松（龙）1m
24、g/kg/d或甲泼尼龙0.8mg/kg/d，2-4周病情好转后逐渐减量和维持治疗，部分患者治疗4-6周可以停药，一些继发于系统疾病者需根据病情决定维持治疗时间。如单纯激素治疗反应不佳，可考虑联合免疫抑制剂治疗。（2）药物所致急性小管间质肾炎 首先应停用可疑药物，对于出现明显肾功能损伤者，伴肾间质明显炎症细胞浸润时，可给予泼尼松（龙）0.5-1mg/kg/d或甲泼尼龙0.4-0.8mg/kg/d治疗，2-4周病情好转后逐渐减量，一般总疗程1-4个月。明显肾衰竭时可考虑激素冲击治疗。如单纯激素治疗反应不佳，可考虑联合免疫抑制剂治疗。（3）慢性间质性肾炎 根据不同病因、病情给予相应治疗，少数情况如干
25、燥综合症、结节病、药物所致者，可考虑激素治疗。,3、肾移植排异反应的防治,免疫抑制剂治疗是预防和治疗排异反应的主要措施，也是移植肾长期存活的关键。糖皮质激素是肾移植免疫抑制治疗的基础药物手术前即刻或手术时给予甲泼尼龙240-1000mg静脉滴注，以后很快减量，口服维持，术后一周左右减为每日泼尼松（龙）30mg或甲泼尼龙24mg。术后1-6个月每日泼尼松（龙）剂量为10-20mg或甲泼尼龙8-12mg。如病情稳定6-12个月，可逐渐减量至泼尼松（龙）10-15mg或甲泼尼龙8-12mg每日或隔日维持。1年后维持剂量每日泼尼松（龙）5-10mg或甲泼尼龙4-8mg。需同时应用其它免疫抑制剂如环孢素A或他克莫司、霉酚酸酯或硫唑嘌呤等。急性排异反应时，可静脉给予甲泼尼龙500-1000mg/d冲击治疗3-5天，对抵抗激素的难治性排异，则改为抗淋巴细胞球蛋白（ALG）或单克隆抗体（OKT3）。,谢 谢！,
