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1、肾间质纤维化与中西药抗纤维化治疗 镇江市中医院 朱辟疆,肾间质纤维化的机制中医对肾间质纤维化的认识西药抗肾纤维化治疗中药抗纤维化的治疗,一、肾间质纤维化的机制,分子机制主要与以下4个方面有关：（1）细胞活化和受损，炎症损伤引起肾小管上皮细胞受损活化，肾间质单核-巨噬细胞浸润和肾小管细胞的过度凋亡。（2）促纤维化和抑制纤维化相关因子的释放，包括细胞因子、生长因子、血管活性因子及趋化粘附因子等。（3）肾脏纤维化的形成，主要表现在基质蛋白的合成增多，降解减少，基质蛋白过度沉积在肾间质。（4）肾脏纤维瘢痕形成和组织重塑，导致肾实质损毁和肾功能丧失。,1.炎症反应、氧化应激反应是RIF的启动机制 2.促
2、纤维化因子与抗纤维化因子平衡失调 3.ECM降解酶系统平衡失调4.肾小管上皮细胞转分化（EMT）在肾纤维化中的作用,炎症是CKD的基本病理改变，无论是原发性还是继发性CKD，肾内大多有炎症细胞的浸润，如单核-巨噬细胞，淋巴细胞.,炎症反应、氧化应激反应是RIF的启动机制,炎症细胞增殖活化，分泌炎症介质、趋化因子，以及氧化应激反应，产生大量的氧自由基，炎症反应和氧化应激的病理产物造成肾内固有细胞如肾小球系膜细胞（GMC）、肾小管上皮细胞、血管内皮细胞损伤、增殖、活化，同时刺激肾间质内静止的成纤维细胞增殖转化为肌成纤维细胞等，分泌多种致纤维化的细胞因子，如TGF-1，CTGF、PDGF、Ang-、
3、TNF-、ET-1及NO等，而这些细胞因子、生长因子等又通过自分泌和旁分泌不断增加。刺激肌成纤维细胞分泌大量的细胞外基质成份，使细胞外基成份在肾间质和肾小球内大量沉积。,炎症反应、氧化应激反应是RIF的启动机制,肾内浸润的炎症细胞及肾内固有细胞损伤活化分泌多种细胞因子和多肽生长因子，这些细胞因子按其作用可分为促细胞纤维化因子和抑制细胞纤维化因子两类。RIF发生很大程度上是由于这两类细胞因子的失衡，导致ECM的合成和降解失衡，引起ECM过度沉积所致。已知TGF-1，CTGF、PDGF等生长因子和血管活性生长因子、Ang、ET-1等为促纤维化因子；肝细胞生长因子（HGF）、骨形成蛋白（BMP）-7
4、等属抗纤维化因子。,促纤维化因子与抗纤维化因子平衡失调,ECM是纤维化的物质基础，它的成分主要有胶原蛋白、FN、LN及多种非胶原的糖蛋白，它们的大量沉积则形成纤维化。生理情况下，ECM是不断合成和不断降解，合成和降解维持动态平衡。ECM降解由ECM降解酶系统介导，主要有基质金属蛋白酶/基质金属蛋白酶抑制物（MMPs/TIMPs）和纤溶酶原激活物/纤溶酶原激活物抑制物（PAs/PAIs）。,ECM降解酶系统平衡失调,MMPs/TIMPs:MMPs几乎能降解除多糖外的全部ECM，MMPs有9个类型，即MMP1-9型，可以连锁激活其他类型的MMP，形成瀑布效应。MMPs表达下调和酶活性受抑制则引起E
5、CM的聚积。TIMPs是MMPs的重要抑制物，TIMPs有4个成员，即TIMP1-4，其中TIMP-1研究较多，它可以与MMPs不可逆的结合，抑制其对ECM的降解。实验已证明，MMPs活性下降或TIMPs的高表达参与RIF进程。,ECM降解酶系统平衡失调,PAs/PAIs:PAS/PAIS是介导纤溶和抗纤溶平衡并参与ECM代谢的关键酶系统。PAs主要参与ECM降解和重塑，能降解FN、LN和型胶原等多种糖蛋白，激活MMPs，形成PAs/纤溶酶/MMPs的瀑布效应。PAIs通过抑制PAs而抑制纤维蛋白溶解酶和MMPs活性，使ECM降解减少，导致RIF。,ECM降解酶系统平衡失调,EMT是RIF发生
6、和发展的重要机制之一，肾小管上皮细胞损伤后可转型分化为肌成纤维细胞（MF），MF是分泌ECM的重要细胞，它分泌大量FN、LN、胶原等ECM成分，从而形成ECM大量沉积在肾间质中，形成RIF。研究表明，许多细胞因子和生长因子参与了EMT过程，如TGF-1、CTGF、PDGF等促进EMT，而HGF、BMP-7等则抑制EMT。,肾小管上皮细胞转分化（EMT）在 肾纤维化中的作用,二、中医对肾间质纤维化的认识,中医无肾间质纤维化的名称，但根据纤维化形成过程病理改变，当属于中医“瘀血”范围，与肾络瘀阻相似。,CKD是一个慢性进展的病理过程，CKD的本质是本虚邪实，虚实夹杂，本虚主要是脾肾虚损，邪实主要是
7、瘀血、湿热、痰浊。久病入络，血行瘀滞，瘀血、痰浊、湿热瘀阻肾络。气血瘀滞造成肾脏局部缺血缺氧，络脉失养，血管内皮细胞、平滑肌细胞、肾小管上皮细胞等损伤，使细胞因子分泌增加，细胞因子的网络平衡打破，造成ECM合成增加，降解降低，ECM大量沉积肾间质内，形成所谓“微型癥瘕”，造成肾脏结构形态改变，肾功能丧失。,有人用活血化瘀药对动物模型研究，并对肾组织用电镜观察，认为ECM大量沉积相当于中医的微型癥瘕，活血化瘀药有抑制肾间质纤维化，阻断微型癥瘕形成的作用，从而有延缓CKD进展，改善肾功能作用。,三、西药抗肾纤维化治疗,1.抑制促纤维化因子的活性 2.抑制ECM积聚及促进其降解 3.基因治疗肾纤维化
8、的研究,TGF-抗体：由于TGF-1是促纤维化的最关键细胞因子，因此阻断TGF-1应是治疗RIF最有效的方法之一。在动物实验中已取得成功。给ATS注射的RIF大鼠注射抗TGF-抗体可使硬化肾小球内基质减少80%。,抑制促纤维化因子的活性,修饰素：修饰素与TGF-结合能中和其活性，给予ATS大鼠静注修饰素可使TGF-表达及基质沉积受抑制。但修饰素非常昂贵。,抑制促纤维化因子的活性,酪氨酸激酶特异性受体（RSTK）阻滞剂：由于大多数生长因子生成都与酪氨酸激酶有关，因此RSTK阻滞剂能阻断多种生长因子的活性，因此此药对RIF治疗有应用前景。,抑制促纤维化因子的活性,ACEI及ARB：ACEI及ARB
9、通过血流动力学作用降低肾小球“三高”的肾保护作用已为人们熟知，而其抗纤维化作用近年来才引起重视，如前所述，Ang是一个重要的促纤维化因子。ACEI抑制Ang的合成，ARB阻断Ang与受体结合，均能阻断Ang的生物活性，从而抑制肾小管上皮细胞、成纤维细胞、系膜细胞的增生活化，通过抑制TGF-1的分泌，从而抑制ECM成分分泌和ECM的沉积。ACEI及ARB抗纤维化作用独立于其降压作用以外的肾保护作用。该类药物作为抗纤维化作用已在肾脏科和心脏科广泛使用，不过其疗效尚缺乏循证医学的证据。,抑制促纤维化因子的活性,醛固酮（ALD）受体拮抗剂：ALD是重要的致纤维化因子，在RIF中起到一定作用。故ALD拮
10、抗剂螺内酯对RIF有治疗作用，由于螺内酯长期使用有一定的副作用，现已开发出选择性ALD拮抗剂依普利酮，在肾脏病模型中已证明有明显的抗纤维化和肾保护作用。,抑制促纤维化因子的活性,羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶抑制剂（HRI）：HRI（他汀类药物）不仅有降脂作用，而且有与降脂无关的肾保护作用。能减轻各种肾损伤模型肾小球硬化和肾间质纤维化，其作用机制主要有：阻止NF-B的活性，从而阻止细胞因子的合成；抑制肾内TGF-合成，阻止其作用；抑制肾小管上皮细胞和系膜细胞的增殖；使近端肾小管上皮细胞t-PA合成增加，PAI-1活性降低。因此，HRI不仅能抑制ECM合成，同时能促进ECM降解。,抑
11、制ECM积聚及促进其降解,肝细胞生长因子（HGF）：HGF不仅能促进急性损伤的肝细胞及肾小管上皮细胞再生，而且对CKD有抗纤维化作用，其机制主要有：促进MMP-9表达，同时抑制TIMP-1及TIMP-2的表达，从而抑制ECM合成和促进其降解；抑制TGF-1的转录；抑制肾小管上皮细胞转分化。,抑制ECM积聚及促进其降解,骨形成蛋白-7（BMP-7）：给大鼠单侧输尿管梗阻模型注射BMP-7间日一次，可有效阻止肾间质纤维化的发生，能阻止上皮细胞凋亡，在动物实验，BMP-7治疗能减轻肾小管间质的炎症和纤维化。,抑制ECM积聚及促进其降解,基因治疗肾纤维化已进行了大量的实验研究并证明有良好的效果，但由于
12、肾脏细胞的异质性及肾脏独特的自身结构，向肾脏细胞特异性靶向导入缺乏理想的方法，尚未能解决向肾脏细胞特异性靶向介导，距离临床应用尚有相当的距离。,基因治疗肾纤维化的研究,四、中药抗纤维化的治疗,单味中药 复方研究 辨证组方,（1）单味中药 由于单味中药易于提取其有效成分，质量也比较容易控制，可信度较高，但也必需注意，中药成分复杂，一种中药本身就含有多种成分，或者说单味中药本身就是一个“小复方”。因此，单味中药并不等于单体成分，根据中药的药性和功效，几乎所有的活血化瘀中药可能都有抗纤维化作用，现选择对抗肾间质纤维化研究比较成熟的介绍如下：,丹参：实验证明，丹参对成纤维细胞增殖有抑制作用，抑制肾脏固
13、有细胞凋亡，降低TGF-1表达，使ECM积聚减少。有人用丹参注射液对大鼠单侧输尿管梗阻（UUO）模型，发现丹参注射液能降低梗阻侧肾脏TGF-1的mRNA表达和蛋白水平，下调-SMA的表达，减少型胶原沉积，从而延缓肾间质纤维化进展。,川芎嗪：川芎嗪可以抑制损伤状态下成纤维细胞的转化，促使成纤维细胞凋亡，使成纤维细胞表达减少，从而抑制了肾间质纤维化的形成和发展。,三七总苷：实验证实，三七总苷在最佳浓度和作用时间内可明显抑制肾间质成纤维细胞增殖、分泌型胶原及肾间质成纤维细胞上整合素1的表达，能促进成纤维细胞凋亡，使成纤维细胞生存数量下降，从而阻断肾间质纤维化的发生，达到防治肾间质纤维化的目的。,苦参
14、碱：研究发现苦参碱可部分恢复MMP3的表达，同时降低TIMP-1、FN、CTGF和-SMA的表达，从而减少增殖状态下的细胞和肾小管间质肌成纤维细胞（MFB）的浸润，减少型胶原沉积，从而抑制RIF。,其他：黄芪：实验证明，黄芪对体外培养的人肾间质成纤维细胞可诱导HGF的产生，促进ECM降解，起到抗肾间质纤维化的作用。红景天苷：实验证明红景天苷可以显著减少大鼠肾小管上皮细胞及间质细胞向MFB转化，有效的缓解了肾间质的损伤，对肾间质纤维化有较好的防治作用；其他对抗肾间质纤维化研究并认为有一定的抗纤维化作用的如：红花、桃仁、莪术、大黄、水蛭等限于篇幅，可参考有关文献。,抗肾间质纤维化的复方研究 RIF
15、的形成涉及到细胞、细胞外基质、细胞因子、血管活性物质等多个环节，从中医的病因病机涉及到脾肾虚损，气、血、阴、阳亏损等正虚和热毒、湿热、痰浊、瘀血、邪实等多因素、多环节，单从一个环节、一个靶点干预，其效果肯定较差。因此，学者们根据西医对RIF的发病机制，中医的病因病机，中药的功效和现代药理研究，设计了很多的抗肾间质纤维化的有效方剂，现择其有代表性的介绍如下：,抗纤灵冲剂：此方为何立群教授设计，由丹参、制大黄、牛膝、当归、桃仁等组成，何氏对该方进行了大量的实验研究和临床观察，证实抗纤灵通过抑制肾组织中TNF-、PDGF的mRNA表达，降低血清TNF-，减少TNF-、PDGF对肾组织细胞的增生作用，
16、具有抑制成纤维细胞增殖及分泌FN、型胶原的作用，从而减少了肾小球和间质ECM的沉积，改善了肾脏纤维化，延缓了肾功能的恶化。,化瘀解毒汤：晏子友等认为CKD日久必致肾络瘀阻，水湿及体内代谢产物潴留，蕴积成毒。瘀毒为本病发病机制的关键。该方由莪术、川芎、生大黄组成，大鼠UUO模型证明本方抑制RAS系统激活，减少Ang的产生，抑制TGF-的分泌，从而抑制肾成纤维细胞的增殖，能上调MMP-1的表达，从而抑制肾间质ECM增生和积聚，抑制肾脏纤维化。,肾衰康：该方为我们治疗CKD的经验方，由丹参、当归、莪术、桃仁、大黄及红参组成，我们对该方曾进行了一系列动物实验和临床观察，证明该方对大鼠5/6肾切除模型能
17、明显减轻肾小管损伤及GMC基质增生，抑制肾间质纤维化，血清中TGF-1、FN、LN水平明显低于模型组。临床观察不仅肾功能改善明显优于对照组，尿中TGF-1及型胶原水平亦明显低于对照组。临床证明该方对改善肾功能，延缓CKD进展有一定效果。,黄芪当归合剂：能从多个环节阻断RIF，对此，国内进行了大量的动物实验，其抗RIF的机理主要有：抑制肾脏局部TGF-1、CTGF表达；减少肾间质的单核/巨噬细胞浸润，抑制趋化因子表达；抑制肾小球系膜细胞增殖和肾间质成纤维细胞转分化，进而减少ECM成分分泌。,活血化瘀为基础结合中医辨证组方中医的特色是在整体观念下的辨证施治。CKD属于本虚邪实的疾病，虚损是本，瘀血为标。因此，对瘀血应辨明虚实，祛瘀扶正并治，使邪祛而正不伤。虽然肾络瘀阻、肾间质纤维化是虚损的“果”，属于邪实，但它确实是CKD进展的直接因素。因此，治疗肾间质纤维化的方剂多采用以活血化瘀为基础，在此基础上根据中医辨证分别采用“温阳活血”、“益气活血”、“养阴活血”“补肾活血”等方案。此类方剂文献上报导最多，此处不一一介绍。,结语 迄今为止，西药抗纤维化能用于临床的仅有ACEI、ARB、HRB及醛固酮拮抗剂等有限几种，但其疗效尚未得到循证医学证据，中药抗纤维化临床应用亦证明有效，但同样缺乏循证医学证据。抗纤维化治疗CKD还有很长的路要走。+,谢 谢！,
