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1、滤泡型淋巴瘤的治疗,滤泡型淋巴瘤,惰性淋巴瘤，只有极少数早期患者有治愈可能治疗目的是缓解疾病所导致的不良症状，对于进展缓慢的无症状患者，可以采用等待观察的方法期患者可以采用单纯放疗，尚无充分证据显示联合放化疗的优越性化疗是针对期患者的主要治疗模式，常用方案为CVP，但尚无统一的标准方案在原有化疗方案基础上联合利妥昔单抗可增加疗效，而放射免疫药物初步显示出一定的治疗作用,滤泡型淋巴瘤,滤泡型淋巴瘤是仅次于弥漫大B细胞淋巴瘤的亚型最常见的惰性淋巴瘤:在欧美国家中，滤泡型淋巴瘤占2235%，但在亚洲国家这一比例略低根据细胞大小和中心母细胞的比例可分为3级，其中III级又称为大细胞滤泡型淋巴瘤。由于I
2、II级滤泡型淋巴瘤具有较为恶性的生物学行为和不良预后，多数肿瘤学家参照弥漫大B细胞淋巴瘤的方案来治疗这一亚型，通常需要使用包含蒽环类药物的联合化疗方案此外，大约有20%的滤泡型淋巴瘤会转化为弥漫大B细胞淋巴瘤，这部分患者同样需要更积极的化疗,预后因素,国际公认的预后因素称为滤泡型淋巴瘤国际预后指数（Follicular Lymphoma International Prognostic Index，FLIPI）该研究分析了4167例滤泡型淋巴瘤患者，发现了五项不良预后指标:年龄大于60岁，/期，血红蛋白小于12克，累及淋巴结区域超过4个以及LDH高于正常水平,预后因素,表1 FLIPI与预后的
3、关系 累计不良 5年总 10年总 预后因素 存活率 存活率低危组 01 91%71%中危组 2 78%56%高危组 3 53%36%,抗肿瘤治疗指征,恶性程度较低，中位存活期可长达810年治疗指征包括：具有疾病所致的局部症状如肿块压迫等疾病发展损害了正常的器官功能具有B症状淋巴结外器官累及引起的症状如胸腔积液等由于骨髓浸润，自身免疫性溶血性贫血和脾功能亢进所导致的造血功能下降患者的选择,早期,由于仅有1520%的滤泡型淋巴瘤患者初诊时表现为/期，并且其中很大一部分患者缺乏需要马上接受治疗的疾病相关症状，因此迄今为止并无针对这一人群的期随机对照试验滤泡型淋淋巴瘤是一种对放疗非常敏感的肿瘤，/期患
4、者往往仅需要放疗就可以缓解症状，其中一小部分还有治愈的可能,早期,在早期滤泡型淋巴瘤的治疗领域，有关联合放化疗的作用尚无定论此外，还有一项早期的回顾性研究也报道了联合治疗在无复发存活期上的优势但总体来说，在缺乏期随机对照试验的背景下，对于早期患者，单纯放疗是一个理想的选择,进展期,在一项研究中，309例没有症状的/期惰性非霍奇金淋巴瘤（65%为滤泡型）随机接受了苯丁酸氮芥（Chlorambucil）的治疗，或者仅仅等待观察直至出现症状才开始治疗10年的随访显示，无论是疾病相关还是总存活率两组均无差别。在等待观察组中，19%的患者10年内不需要治疗，这一比例在70岁以上和以下的患者中分别达到40
5、%和16%。,进展期,绝大多数的初治滤泡型淋巴瘤患者为进展期（/期），除了其中一小部分成功接受造血干细胞移植的患者，总体来说是不可治愈性疾病由于滤泡型淋巴瘤具有一个缓慢的自然病程，并且一部分患者还会发生自发性的肿块退缩，因此对于没有症状的进展期，特别是老年患者，等待观察是一个合理选择,化疗,滤泡型淋巴瘤是一种对化疗敏感的肿瘤，常用的化疗方案包括传统的以烷化剂为主的单药和联合方案以及新兴的嘌呤类药物，主要包括福达拉滨（Fludarabine）以往，针对滤泡型淋巴瘤最常用的化疗方案是单药苯丁酸氮芥或CVP（表2），两者均可以取得5060%的缓解率和1.52年的缓解期。其后，包括CHOP，ProMA
6、CE/CytaBOM（表2）等更积极的方案加入到这一治疗领域，试图提高存活率,表2 常用的传统化疗方案(1),方案 用法 间隔苯丁酸氮芥 苯丁酸氮芥 0.10.2mg/kgday 持续 CVP 环磷酰胺 750mg/m2,day 1 长春新碱 1.4mg/m2,day 1 强的松 100mg/m2,days 15 3周 CHOP 环磷酰胺 750mg/m2,day 1 长春新碱 1.4mg/m2,day 1 阿霉素 50mg/m2,day 1 强的松 100mg/m2,days 15 3周,表2 常用的传统化疗方案(2),方案 用法 间隔 ProMACE 强的松 60mg/m2 days 11
7、4/CytaBOM 阿霉素 25mg/m2 day 1 环磷酰胺 650mg/m2 day 1 依托泊苷 120mg/m2 day 1 阿糖胞苷 300mg/m2 day 8 博来霉素 5U/m2 day 8 长春新碱 1.4mg/m2 day 8 甲氨蝶呤 120mg/m2 day 8 甲酰四氢叶酸 25mg/m2 q6h 6次（在甲氨蝶呤24h以后开始）复方新诺明 1片 bid days 121 3周,那些多药的联合方案虽然可能提高缓解率和无进展存活率，但对总存活率没有作用，相反导致更多的毒副反应在一项早期的SWOG试验中，在CVP联合博来霉素方案的基础上加入阿霉素，并没有在存活率上取得任
8、何优势。考虑到蒽环类药物所致的心脏毒性，也限制了该药物的使用,福达拉滨,一种新型的嘌呤类药物，在多种惰性非霍奇金淋巴瘤的治疗上取得了不错的效果最初，福达拉滨主要用于治疗复发的滤泡型淋巴瘤，特别是那些不适合进行造血干细胞移植的患者在一项小样本的随机对照试验中，91例复发的惰性淋巴瘤（78%为滤泡型）患者接受了福达拉滨单药（表3）或CVP方案的治疗结果显示，两组在缓解率和中位存活期上并无差别，但是福达拉滨提高了近2个月的无进展存活期（11比9.1个月，P=0.03）。但福达拉滨组的粒细胞下降比例明显较多，并且有3例治疗相关性死亡,表3 包含福达拉滨的化疗方案,方案 用法 间隔福达拉滨 单药福达拉滨
9、 25mg/m2,days 15 4周FND 福达拉滨 25mg/m2,days 13 米托蒽醌 10mg/m2,day 1 地塞米松 20mg days 15 4周FCM 福达拉滨 25mg/m2,days 13 环磷酰胺 200mg/m2,days 13 米托蒽醌 8mg/m2,day 1 4周,近期，欧洲的一项多中心研究评价了福达拉滨在一线治疗中的作用。381例初治的惰性淋巴瘤（61%为滤泡型）患者随机接受了最多八个疗程福达拉滨单药或CVP方案的治疗经过中位79个月的随访，福达拉滨组的完全缓解率和总缓解率（39%和70%均优于CVP组（15%和52%，P0.001），但在5年无进展存活率
10、和总存活率上2组均无差别,由于在体外实验中观察到福达拉滨和烷化剂及蒽环类药物有协同作用，多种联合化疗方案应运而生，如FND和FCM等（表3）虽然与单药相比，联合方案的总缓解率可提高至90%左右，但中存活率并没有改善。值得注意的是，这些联合方案的骨髓抑制毒性较强，并且可能导致严重的感染发生，特别是机会性感染如肺孢子虫性肺炎和皮肤带状疱疹，因此大多需要预防性口服复方新诺明综上所述，虽然福达拉滨在治疗滤泡型淋巴瘤方面有一定的效果，但考虑其累积性的骨髓毒性，尤其会影响今后可能的造血干细胞动员，因此主要适用于那些不考虑移植的复发患者,干扰素,干扰素很早就用于滤泡型淋巴瘤的治疗，既可以与化疗联合使用，也可
11、以用作化疗以后的维持治疗迄今为止，大部分的对照试验1317证明了干扰素可以在传统化疗基础上提高无复发存活期，其中2项试验发现改善了总存活率。但是在最大样本的SWOG18试验中，在化疗基础上结合干扰素维持治疗，对于无复发存活率和总存活率均无帮助。近期，一项荟萃分析19问世，证明了干扰素在改善生存上的作用，但是该结论是建立在所选试验存在显著性内部差异的基础上，因此结果并不十分可靠近年来，利妥昔单抗越来越多的应用至滤泡型淋巴瘤的治疗之中，干扰素在此基础上的额外作用并不清楚。另外，考虑到约三分之一使用干扰素的患者会发生/度的毒副反应，因此无论是作为联合还是维持治疗，干扰素都不应该常规使用,利妥昔单抗,
12、利妥昔单抗（Rituximab）是一种针对B淋巴细胞表面抗原CD20的人鼠嵌合单克隆抗体，主要通过补体依赖性细胞毒反应（CDC）和抗体依赖性细胞毒反应来杀灭肿瘤细胞。近年来还发现利妥昔单抗具有促进肿瘤细胞凋亡的作用，可能与逆转BCL-2基因蛋白的功能有关,单药,利妥昔单抗最先用于复发的滤泡型淋巴瘤患者，显示出一定的治疗效果和良好的耐受性。在一项期临床试验中，57例（95%为滤泡型）复发的淋巴瘤患者接受了利妥昔单抗的治疗（375mg/m2，每周1次，连用4次）。结果显示，总的缓解率为40%，其中完全缓解率11%；无进展存活期达到18个月，高于历史对照水平；治疗的毒副反应轻微，并且没有人抗鼠抗体产
13、生,其后，利妥昔单抗很快进入到一线治疗领域，特别是针对那些恶性程度低，肿瘤负荷小以及疾病发展较慢的患者Colombat等采用上述方案治疗了50例期的滤泡性淋巴瘤患者，排除了具有巨大肿块，B症状，器官压迫，胸腹腔积液以及LDH和-2微球蛋白升高的患者。该方案获得了73%的总缓解率和20%的完全缓解率，仅有2例III 度毒性发生在另一项针对57例III/期的级滤泡性淋巴瘤患者的试验中，同样采用每周一次的利妥昔单抗治疗，总缓解率和完全缓解率分别为72%和36%，无复发存活期达到惊人的2.2年。在亚组分析中，对于那些LDH升高的患者，总缓解率和无复发存活期仅为33%和6个月，因此作者建议这部分患者不适
14、合利妥昔单抗的单药治疗,综上所述，在缓解率方面，利妥昔单抗单药治疗与传统化疗相比并无优势，并且作用相对缓慢。鉴于其较轻的毒副反应，可以适用于肿瘤相关症状轻微或者不能耐受化疗的患者。,联合化疗,由于在针对进展型非霍奇金淋巴瘤治疗中，利妥昔单抗联合CHOP方案取得了令人瞩目的治疗效果，因此在滤泡型淋巴瘤治疗领域，随着期临床试验的的顺利完成，多项期随机对照研究得以展开。在一项国际多中心临床试验25中，321例初治的期滤泡型淋巴瘤患者随机接受了八个疗程CVP或者R-CVP方案（表4）的治疗。结果显示，在CVP基础上加入利妥昔单抗不但提高了缓解率（81%比57%，P0.0001），而且改善了无进展存活期
15、（27比7个月，P0.0001），但是预测的总存活期没有差别。,表4 利妥昔单抗联合化疗的方案,方案 用法 间隔单药 利妥昔单抗 375mg/m2,每周1次 连用4次R-CVP 利妥昔单抗 375mg/m2,day 1 环磷酰胺 750mg/m2,day 1 长春新碱 1.4mg/m2,day 1 强的松 100mg/m2,days 15 3周R-CHOP 利妥昔单抗 375mg/m2,day 1 环磷酰胺 750mg/m2,day 1 长春新碱 1.4mg/m2,day 1 阿霉素 50mg/m2,day 1 强的松 100mg/m2,days 15 3周,维持治疗,近年来，许多肿瘤学家试图
16、针对那些初次治疗后缓解和稳定的患者给予利妥昔单抗维持治疗，希望可以延长无复发存活期，进而提高总存活率。首先在瑞士的一项研究27中，202例初治或复发的滤泡性淋巴瘤患者先接受了利妥昔单抗的单药治疗（表4），其后151例疗效为缓解或稳定的患者随机接受了利妥昔单抗维持治疗（375mg/m2，每2个月1次，连用4次）或者不做治疗。经过35个月的初步随访，维持治疗延长了无不良事件存活期（23比12个月，P=0.02），该项指标的优势在初治患者中尤为突出（P=0.009）,随后在ECOG组织的一项试验中，303例经CVP方案治疗后缓解或稳定的患者随机接受了利妥昔单抗维持治疗（375mg/m2，每周一次，连
17、续4周；每6个月一个疗程，连用4次）或者定期随访。初期的报告显示，维持治疗显著延长了2年和4年的无进展存活率（2年：74%比42%；4年：58%比34%），而预测的2年总存活率分别是95%和91%，其差别还有待于长期随访的验证目前看来，无论对于以往是否接受过利妥昔单抗治疗的患者，维持治疗均可以延长无进展存活期，但对于总生存的影响还需要长期随访的结果才能加以判断,替伊莫单抗（Ibritumomab）,是一种与钇-90结合的放射性同位素药物，由于钇-90发射射线，并且半衰期较短（64小时），因此可以在门诊安全使用经过/期试验验证了替伊莫单抗的安全性和有效性后，一项期临床试验随后展开，143例复发和
18、难治的惰性或转化性非霍奇金淋巴瘤患者（79%为滤泡型）随机接受了利妥昔单抗（常规4周方案）或单次替伊莫单抗（0.4mCi/kg）的治疗。结果显示，替伊莫单抗组获得了80%和30%的总缓解率和完全缓解率，显著高于利妥昔单抗组（56%和16%），但是无进展存活期两组没有区别。毒性上，替伊莫单抗的骨髓移植作用非常明显，有近60%的患者发生了/度中性粒细胞和血小板下降，但并无治疗相关性死亡。尽管替伊莫单抗的骨髓毒性十分明显，但并非是不可逆的，至少在一项回顾性分析30中阐明了这一点,托西莫单抗（Tositumomab）,是一种与碘-131结合的放射性同位素药物。由于其具有很长的半衰期（8天），而且除了射
19、线外，碘-131还发射穿透力强的射线，因此对接受治疗的患者需要进行短暂隔离 在一项期临床试验31中，76例初治的滤泡性淋巴瘤患者接受了托西莫单抗的治疗（剂量相当于全身照射75cGy）。经过5年的随访，总缓解率和完全缓解率分别为95%和75%，5年总存活率和无进展存活率分别为89%和59%。毒性上，34%和17%的患者分别发生了/度的中性粒细胞和血小板下降，但是没有发热性粒细胞缺乏和治疗相关性住院发生。虽然在该试验中，托西莫单抗取得了令人瞩目的的治疗效果，但不可否认试验人群是高度选择的，如中位年龄只有49岁，70%的患者为级，诊断至开始治疗的间隔长达8个月等，这些都是预后良好的指标。,另一项试验
20、32采用托西莫单抗联合化疗的方案，也取得了不俗的治疗效果。90例初治的滤泡型淋巴瘤患者先接受了六个疗程CHOP方案，治疗结束48周后再接受托西莫单抗。结果显示，总缓解率和完全缓解率分别为90%和67%，2年总存活期和无进展存活期分别为97%和81%。经过分析，在CHOP后没有达到完全缓解的47例患者中，57%在接受托西莫单抗后取得了完全缓解，这显示了托西莫单抗在化疗以外的治疗优势。,在针对以往利妥昔单抗治疗失败的患者，托西莫单抗仍然显示出较强的治疗效力。在一项试验33中，40例滤泡型，惰性和转化的非霍奇金淋巴瘤患者接受了托西莫单抗的治疗，所有患者以前均接受过利妥昔单抗治疗并且入组伴有进展性疾病
21、。3.3年的随访显示，总缓解率和完全缓解率分别达到65%和38%，中位无进展存活期为10.4个月。对于不含有巨大肿块（7cm）的21例级滤泡型患者，总缓解率和完全缓解率分别为86%和57%，3年无进展存活率为48%。,虽然上述两种放射免疫药物在滤泡性淋巴瘤方面有不错的治疗前景，但是不可忽视其所致的骨髓毒性。对于伴有骨髓浸润或以往骨髓放疗范围超过25%的患者，不应使用放射免疫治疗。此外，远期毒性如第二原发血液系统恶性疾病还有待于长期随访的结果才能够准确评价。,干细胞移植,在滤泡型淋巴瘤治疗领域，干细胞移植的研究开展较晚，主要是出于对骨髓肿瘤细胞污染的担忧以及较高的治疗相关死亡率。近年来，随着移植
22、技术的不断发展，多项研究得以开展，希望籍此延长生存，甚至达到治愈可能。由于6070%滤泡性淋巴瘤患者具有骨髓浸润，因此多项体内或体外肿瘤细胞净化的方法问世，主要使用抗CD20的利妥昔单抗或者最新的托西莫单抗。此外，也有肿瘤学家推荐使用外周血进行采集，因为与骨髓相比较，肿瘤细胞污染的可能性较低。但是大多数的有关试验样本较小，缺乏对照，目前尚难定论何种方法较佳。,自身干细胞移植的研究最先在复发的滤泡性淋巴瘤中得以应用。在迄今为止的唯一一项随机对照34中，89例对化疗敏感的滤泡型淋巴瘤患者随机接受以下三种治疗方案：传统解救化疗，自身移植物净化的干细胞移植和不含自身移植物净化的干细胞移植。结果发现，与
23、传统化疗相比，干细胞移植显著延长了2年无进展存活率（55%比26%，P=0.0009）和4年中存活率（71%比46%，P=0.026）；此外，对移植物是否进行净化并不影响生存。虽然该试验的结果令人振奋，但不可否认样本量过小及其所致的组间危险因素不均衡性严重降低了结果的可信度。另外，近年来由于福达拉滨以及CD20单抗和放射免疫药物的出现，传统化疗的治疗效果也取得了长足的进步。,近期，针对初治患者的三项随机对照试验得以报道，但遗憾的是取得了并不统一的结果。在德国GLSG组织的试验35中，440例初治的滤泡型淋巴瘤患者在接受46个疗程CHOP样的化疗方案后，达到完全或部分缓解的患者随机接受自体干细胞
24、移植或者两个疗程巩固化疗联合干扰素维持治疗。经过44个月的随访发现，干细胞移植延长了5年无不良事件存活率（65%比33%，P0.0001），但预计总存活率两组没有差别。,随后在法国的一项试验36中，172例患者随机接受了传统化疗（CHVP联合干扰素）或者自身干细胞移植的治疗。5年的随访显示，移植组和化疗组的5年无不良事件存活率分别为60%和48%（P=0.05）；经过亚组分析，移植组在降低复发上的优势仅在高危组（FLIPI3）中得以实现（67%比20%，P=0.018）。在总存活率上，两组没有差别，该作者分析原因可能部分与移植组较高的第二原发恶性血液系统疾病有关（8.5%）。,在另一项法国的大
25、样本试验37中，首次报道了自身干细胞移植在总存活率上的优势。该试验共随机治疗了401例初治的滤泡型淋巴瘤患者后发现，虽然移植组和化疗组在7年无不良事件存活率上的差别并没有统计学差异（45%比36%，P=0.5），但是移植组显著提高了总存活率（86%比74%，P=0.05）。作者将此反常的现象归因于两组间诱导化疗的强度和持续时间的不均衡性。,尽管自身干细胞移植对于复发和初治滤泡型淋巴瘤患者均取得了不俗的治疗效果，但是否可以提高总存活率尚难确定。同时，近年来结合CD20单抗或放射免疫药物的治疗方案大多延长了无进展存活期，而上述随机试验均缺乏这一背景。此外，对于远期第二原发肿瘤的担忧也决定了干细胞移植将有选择地进行，如针对含有较多不良预后因素的患者。,治疗建议,对于没有疾病相关症状的患者，推荐采用等待观察的方法，直至有症状才开始抗肿瘤治疗对于早期患者，推荐使用单纯放疗对于初治的进展期患者，推荐R-CVP化疗方案；对于年轻，肿瘤发展较快，含有较多不良预后因素的患者，可以考虑R-CHOP方案对于高龄或不适合化疗的初治患者，推荐利妥昔单抗治疗对于复发的患者，如年轻，缓解时间短，含有较多不良预后因素，推荐自身干细胞移植；对于不适合移植的患者，可以考虑福达拉滨，抗CD20单抗（利妥昔单抗）或放射免疫药物（替伊莫单抗或托西莫单抗）,
