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1、强化胰岛素治疗（IIT）仍然是重症患者的基本治疗 B.Braun SGC(Space Glucose Control),中山大学附属佛山医院重症医学科周立新,2015-4-11 广东肇庆,内容,2,CABG,coronary artery bypass graft.Furnary AP et al.J Thorac Cardiovasc Surg.2003;125:1007-1021.,心血管相关死亡非心血管相关死亡,0,2,4,6,8,10,12,14,16,150,150175,175200,200225,225250,250,平均血糖水平(mg/dL),死亡率%,血糖水平升高与死亡率密切
2、相关,3,3,高血糖与死亡率的相关性,111 145,全部样本量 216,775,146 199,200 300,300,平均血糖值(mg/dL),Adjusted Odds Ratio,012345,Falciglia M,et al.Crit Care Med.2009;37:3001-3009.,4,4,强化胰岛素治疗概述,强化胰岛素治疗（intensive insulin therapy,IIT）:在1993年6月世界卫生组织(WHO)“糖尿病控制与并发症试验“的报告中首次提出，与胰岛素常规治疗（conventional insulin therapy,CIT）相对常规治疗一般将血糖控
3、制在10-11.1 mmol/L(180-200mg/dl)以防止低血糖、酮症酸中毒及高渗状态的发生。强化治疗方案要求尽早对重症患者开始血糖监测，当血糖超过6.1 mmol/L(110mg/dl)时即开始静脉泵注胰岛素，其血糖控制目标是4.46.1 mmol/L(80-110mg/dl)从2001年Van Den Berghe等提出lIT能减少外科重症患者42的住院病死率之后，重症患者的IIT治疗日益受到国内外学者的广泛重视,5,2001外科ICU 实验组血糖目标对照组ICU 患者病死率相对下降42%住院病死率相对下降34%血源性感染发生率下降46%透析或血滤的比例下降41输红细胞比例减少50
4、%多发神经病发生率减少44%机械通气时间和住ICU 时间亦缩短,2006年内科ICU 血糖目标与2011相同总体病死率没有下降住ICU 至少3 d的住院病死率下降(P=0.009)急性肾损伤减少机械通气时间、住ICU 时问及住院时间均明显缩短高胆红素血症发生率减少,Van den Berghe 内外科ICU血糖控制研究,Van den Berghe G.N Engl J Med,2001,345,13591367Van den Berghe G.N Engl J Med,2006,354,449461,6,内容,7,几项大规模RCTs研究ICU血糖控制,8,8,Finfer S,et al.N
5、 Engl J Med.2009;360:1283-1297.,NICE-SUGAR 主要研究结果,9,9,脓毒症指南血糖控制水平变迁,2004脓毒症指南维持血糖水平150mg/d推荐级别：D,2008脓毒症指南维持血糖水平150mg/d推荐级别：2C,2012脓毒症指南维持血糖水平180mg/d推荐级别：1A,10,2012脓毒症指南明确指出：建议对严重感染的ICU患者当连续两次血糖测定180mg/dl时进行程序化的血糖管理，上限目标是血糖180mg/dl，而非110mg/dl(1A)从静脉给予胰岛素的患者都推荐给予葡萄糖作为能量来源，在开始推荐每隔1-2小时测一次血糖，在血糖值和胰岛素输注
6、速率稳定后，推荐每隔4小时测一次血糖(1C)由于末梢血糖值不能准确反映动脉或血浆血糖值，推荐慎重对待实时测定的末梢血糖水平(UG),2012脓毒症指南NICE-SUGAR研究,Dellinger RP.Crit Care Med,2012,41,580-637,11,重症患者血糖控制目标 2013年美国糖尿病协会(ADA)糖尿病诊疗指南,血糖持续高于10 mmol/L(180mg/dl)的患者，应该起始胰岛素治疗。一旦开始胰岛素治疗，建议大多数重症患者将血糖控制在7.810.0 mmol/L之间(140.4-180mg/dl)（A）更严格的目标，如6.17.8 mmol/L(110-140mg
7、/dl)对某些患者可能是合适的，只要在无明显低血糖的前提下能达到这一目标（C）重症患者需要静脉应用胰岛素，这已经证实是安全有效的，可降血糖控制在目标范围，不会增加严重低血糖的风险（E）,12,Kavanagh BP,McCowen KC.N Engl J Med.2010;363:2540-2546.,不同指南血糖水平变化,13,13,两个里程碑实验不同点比较,Sacks DB.Nat Rev Endocrinol.2009,5,474-477,14,POC检测方法的局限,与血气分析仪对比，两者体积、重量、定期维护保养、校准频率、血量需求等区别明显,Sacks DB.Nat Rev Endoc
8、rinol.2009,5,474-477,15,Accuracy of AccuChek glucose measurement in intensive care patients*-POC检测准确性研究,AccuChekcentral lab(whole blood)(serum)32例患者244份样本比较MeanSD1263713739（p0.001）,16,Meynaar IA.Crit Care Med,2009,37,2691-2696,16,NICE-SUGAR局限性,最初血糖目标未实现强化治疗组的治疗目标未完成血糖测量的多样性，血糖标本来源和监测方法不统一，缺乏标准化流程未提供
9、营养方案：热卡及葡萄糖输注量在强化治疗组存在更多的糖皮质激素治疗未能明确解释强化治疗组死亡率上升的原因约10%的强化治疗组早期脱离,Finfer S,et al.N Engl J Med.2009;360:1283-1297.,17,NICE-SUGAR局限性（2）,NICE-SUGAR研究，测量方法包括手持血糖仪及血气分析仪2008年美国病理协会公布的研究，调查19597例数据中，不同方法差异巨大，约12-14%，最高造成的实验偏倚可达41%如套用到NICE-SUGAR研究的对照组中，8mmol/L(144mg/dl)的结果可能产生至少1.6mmol/L(28.8mg/dl)变化，这就意味着
10、POC可能导致更多低血糖发生，而实验结果则存在明显地区别,Sacks DB.Nat Rev Endocrinol.2009,5,474-477,18,内容,19,外科ICU病人严格血糖控制减少并发症,死亡率无区别住院时间IIT缩短,12.3,26.5,9.8,4.1,P=0.04,P=0.028,Okabayashi T.Diabetes Care,2014,37,1-8,20,中度血糖控制相比增加非糖尿病ICU病人死亡率,P 0.01,8.1,11.9,非糖尿病患者死亡率,糖尿病患者死亡率,P=0.12,12.3,9.8,Lanspa MJ.Chest.2013,143,1226-1234,
11、21,重症病人IIT研究死亡率对比的meta分析,26个临床试验、共13567患者的meta分析综合ICU、内科ICU、全部样本死亡率无差别外科ICU内IIT治疗有意义,Griesdale DE.CAMJ,.2009,180,821-827,22,内容,23,低血糖的危害?,多个Meta分析提示近年来多个大型研究中IIT治疗导致低血糖风险明显增加，而此类患者低血糖的症状不易早期发现严重低血糖或低血糖时间长会导致患者抽搐、昏迷、不可逆脑损害和心搏骤停目前较一致的意见是血糖控制会增加低血糖的发生，疾病越严重低血糖越常见(尤其是脓毒症患者)，且低血糖可增加死亡风险。,24,The NICE-SUGA
12、R Study Investigators.N Engl J Med 2012;367:1108-18.,重度低血糖是ICU死亡的独立危险因素,Krinsley JS,Grover A.Crit Care Med.2007;35:2262-2267.,25,25,严重低血糖(40 mg/dL)增加死亡率(OR,2.28;95%CI,1.41-3.70;P=.0008),是否使用胰岛素对于低血糖引起的死亡率有明显差异,低血糖与死亡率,26,26,Kosiborod M,et al.JAMA.2009;301:1556-1564.,急性冠脉综合征低血糖的死亡率,27,27,严格血糖控制治疗重症儿童
13、的神经认知功能4年的演变-A Randomized Controlled Trial,16岁以下儿童，ICU内行TGC,普通病房常规护理TGC没有影响智商、死亡率及其他恶性功能丧失运动协调性与认知灵活性更加出色结论：短时间低血糖对神经功能没有影响,Mesotten D.JAMA,2012,308,1641-1650,28,低血糖早产儿15年追踪研究,1990-1991年出生3天以上的早产儿体重均小于1850g，以出生后是否存在低血糖（小于2.5mmol/h）对比研究15年跟踪观察发现两组患儿在智力、运动、认知等方面均没有明显差异结论：没有证据提示短期低血糖对新生儿产生严重的影响,Tin W.P
14、ediatrics Med,2012,130,1497-1503,29,血糖变异,在以往对重症患者进行的研究中，并没有分析血糖变化幅度对患者的影响2006年，Egi M对7049例重症患者的资料进行回顾性分析后发现，存活者血糖变化幅度明显低于死亡者，而且统计学分析结果提示血糖变化幅度与存活率密切相关,Egi M,Anesthesiology:2006,105(2):244-52,30,血糖变异图解,假想图：假设两个患者，20小时内血糖平均值均为135mg/dl，标准差也相同，45mg/dl；但两者的MAG（平均血糖变化-血糖变异）明显不同，左图为5mg/dl/hr，右图为86mg/dl/hr,
15、31,血糖变异与ICU死亡率相关,2010年研究，显示血糖变异增加ICU患者死亡率高变异率结合高血糖则死亡风险更高严密血糖控制减少了血糖变异率1432例死亡患者，显示血糖值15.8、血糖变异值为137-160.1之间，死亡率最高，达到24.5%,Hermanides J.Crit Care Med,2010,38,838-842,32,内容,33,重症病人血糖控制研究展望,目前可获得的数据表明，临床需要严格监测血糖并静脉应用胰岛素控制，但要使医源性副作用降低到最小；最新的未来IIT应用方面在哪里？,34,控制血糖新方法,Saur NM.Mayo Clin Proc,2013,88,920-92
16、9,Marvin MR.Diabetes Technol Ther,2013,15,246-252,Galiatsatos P.Crit Care Med,2014,42,638-645Okabayashi T.Curr Opin Clin Nutr Metab Care,2014,17,190-199,35,Tight computerized versus conventional glucose control in the ICU:a randomized controlled trial,Kalfon P.Intensive Care Med,2014,40,171-181,36,T
17、he responsibility of undertaking large randomized controlled trials,NICE-SUGAR的缺陷（包括设计与完成几个方面）RCT实验的社会责任与科学态度比结果更重要实验的设计应该更加严密,Preiser JC.Intensive Care Med,2014,40,266-268,37,重症病人血糖控制研究的质量控制,在常规运行的ICU中，严格控制血糖并不容易完成需要团队中有一位有说服力的领导者监督并指导临床实施需要完整、合理的方案，标准的流程需要有经过充分培训的护士队伍，因为是她们直接调整胰岛素的输入,38,B.Braun SG
18、C(Space Glucose Control)唯一的、平稳可靠的实时血糖控制解决方案,引 言,将向各位展现划时代的产品：B.Braun SGC(Space Glucose Control)唯一的、平稳可靠的实时血糖控制解决方案血糖控制的背景B.Braun SGC 组件B.Braun SGC 操作B.Braun SGC 产品特点,背景:血糖控制,41,针对血糖/血糖控制的关注和研究持续了十几年 里程碑性的研究起始于：Dr.Van den Berghe 2001年在新英格兰杂志发表的危重症病人的强化血糖控制,42,里程碑：SGC I Leuven 研究,危重患者的强化胰岛素疗法Leuven医院某
19、一中心的前瞻性随机对照试验1548 名（大部分接受了手术治疗）成年患者治疗设备：强化胰岛素疗法将血糖浓度控制在80-110mg/dl传统的治疗方法将血糖浓度控制在180-200 mg/dl,von den Berghe et al.,NEJM 2001;345：1359-67,里程碑：SGC II Leuven 研究,von den Berghe等,NEJM 2001;345：1359-67van den Berghe.N Engl J Med 2006,结局的次要终点：每个并发症的相对风险降低共有1,200 名患者纳入了分析某些并发症发生风险是降低的，如败血症和多发性神经病,43,死亡率 败
20、血症 透析 输血 多发性神经病,血糖过高、血糖过低、血糖变异度对于ICU内糖尿病人和非糖尿病人死亡率的影响多中心研究项目,背景：血糖与ICU病人死亡率的相关性,高血糖和死亡率,低血糖和死亡率,血糖变异和死亡率,糖尿病人,非糖尿病人,背景：血糖与ICU病人死亡率的相关性,死亡率%,死亡率%,血糖过高，ICU内的非糖尿病人的死亡率呈正相关；血糖过低，ICU内的非糖尿病人和糖尿病人的死亡率呈反相关；血糖变异度，变异程度与ICU内的非糖尿病人和糖尿病人的死亡率呈正相关；不论糖尿病人还是非糖尿病人，ICU均应对其开展血糖控制，控制并预防的重点是：高血糖、低血糖和血糖变异度。,背景：小结,经过14年的研究
21、关于葡萄糖控制依然存在争议（强化？宽松？）除去以上争论，达成共识的有：ICU需要进行血糖管理和控制；按照严格方案执行的血糖管理相较个人经验控制的结果更好；基于纸质方案的血糖控制方案种类繁多，严格执行非常困难；因医院益发紧张的人员情况，医生护士急需血糖控制的自动化解决方案；基于医院质量控制的要求，医生急需安全的、统一的、标准化的解决方案；解决方案应能同时控制并预防高血糖、低血糖和血糖变异过大。,背景：传统血糖控制,采 血,血糖检测,分析计算,给 药,背景：统一的、安全的、标准化的血糖控制自动化解决方案在在哪里？,经证实有效保持血糖稳定在一个目标范围（血糖变异度）外部环境变化时，能立即给出血糖控制
22、方案综合考虑营养输入、个体差异和生物钟影响等和目前静脉输注速率联动对将来转为皮下注射胰岛素的时间选择和剂量选择提供明确的指南对下一次血糖检测提供明确的指示,49,计划详解持续时间：48 个月预算：11.3 mio EC资助：7.5 mio 开始时间：2004.01结束时间：2008.03参与伙伴：13国家：7,Clinicip 项目 成员和详解,49,背景：传统的血糖控制-动态扩展方案和其他方案：多达50个步骤！,！,1.使用胰岛素a.为所有胰岛素依赖型病人和TX病人输注胰岛素b.为其他病人推注胰岛素2.胰岛素输注准备a.标准浓度为50ml 羟乙基淀粉中100IUb.溶液稳定时间不超过24小时
23、3.测定频率i.输注后第一次测定ii.每天至少测定六次，或者如果主治医生要求，每隔1-2小时测定一次iii.每次干预（输注速率改变或者推注）60分钟后测定iv.葡萄糖输注或者营养输注停止60分钟后4.葡萄糖目标值a.ICU：4.4-6.1 mmol/l(低于6.6 mmol/l)b.普通病房：12.2 mmol/l（BG 220 mg/dl）8 IU/hii.8.3 mmol/l 12.2 mmol/l（BG 220 mg/dl）8 IU/hii.8.3 mmol/l BG 12.2 mmol/l(150 mg/dl BG 220 mg/dl)6 IU/hiii.6.7 mmol/l BG 8
24、.3 mmol/l(120 mg/dl BG 150 mg/dl)4 IU/h,血糖值输入SGC,系统自动分提供血糖控制方案,点击确认等待系统提示,背景：统一的、安全的、标准化的血糖控制自动化解决方案在在哪里？,SGC(Space Glucose Control)唯一的、平稳可靠的实时血糖控制解决方案,B.Braun SGC(Space Glucose Control)唯一的、平稳可靠的实时血糖控制解决方案,Space GlucoseControl,整合在Space 泵系统中 全面考虑与血糖相关的所有因素 自动化、实时给出血糖控制即血糖控制方案,52,B.Braun SGC 系统的组件,肠内营
25、养输注模块肠外营养输注模块胰岛素输注模块SGC模块,53,肠内营养,肠外营养,Perfusor 注射器和输液管,SGC 报告工具,Space输液系统的肠内安全性线,54,B.Braun SGC 唯一的、平稳可靠的实时血糖控制解决方案,B.Braun SGC 只需三步，轻松实现实时血糖控制,55,治疗方案自动应用下一次检测自动提醒,自动考虑营养数据，个体差异和生物钟影响,给出合适的胰岛素输注率和下次检测血糖的时间,血糖值输入SGC,系统自动分提供血糖控制方案,点击确认等待系统提示,SGC-eMPC算法 模型所衍生出的测血糖间隔时间算法,56,t0,t1,距离下次测量的时间间隔,95+/-15(8
26、0-110),更短的测量间隔和较高的预测值准确性使得血糖波动较小。,预测漏斗可接受临界值目标控制值浓度,110,80,血糖水平(mg/dl),57,NIS非介入性试验的执行总结,很多试验已经表明，整合在B.Braun SGC中的算法 eMPC 是经过临床证实的,最近在9个欧洲国家17个中心进行了非介入性试验。邀请了所有重症监护科在日常工作中使用SGC的医院加入试验，得到了以下令人印象深刻的结果,SGC非介入性试验的结果,508名患者（在9个欧洲国家17个地点进行的多中心试验）使用的血液来源：61%采自动脉12%采自毛细血管27%采自静脉,测定血糖的设备类型,检测平均间隔时间达标的平均时间血糖平
27、均值胰岛素平均输注率,在目标值内的时间百分比整个试验首次血糖达标后,Space血糖控制的临床发展人体试验,这些研究对不同ICUs的第一版算法中使用80-110 mg/dl(4.1-6.3 mmol/l)的目标血糖范围与当地的血糖控制标准方法进行了比较：,58,1 Plank et al.Diabetes Care 2006;29(2)：271-62 Hovorka et al.J Clin Endocrinol Metab 2007;92(8)：2960-43 Cordingley et al.Intensive Care Med 2009;35(1)：123-8,目前的这些研究结果使得原版系
28、统中所用的算法得到进一步改善,59,Space血糖控制的临床发展人体试验,在CliniCip项目中，也比较了2种不同方法(“Matias”和“Bath”)与eMPC算法对心外科手术患者的血糖控制情况：使用eMPC,患者在目标血糖范围内时间的百分比最高使用eMPC，低血糖发生的比率最低使用eMPC，取样间隔时间最长,Blaha et al.Diabetes Care May 2009;32(5)：757-761,B.Braun SGC 您将获得,Targets,4,4 mmol/l,6,5 mmol/l,8,3 mmol/l,60,血糖控制过程全自动，减少工作量和误差；全面监控各种影响血糖的因素
29、，实时给出血糖控制方案并由医生最后确认，保证安全可靠；三种血糖目标范围可选，严控低血糖风险，降低死亡率；长时间保持血糖稳定，预防血糖变异过大的风险，降低死亡率；流程统一、数据优化，便于质控和回顾分析。,“B.Braun SGC 唯一的、平稳可靠的实时血糖控制解决方案,61,小 结,重症患者(无论既往有无糖尿病)由于应激状态的存在，血糖稳态失调，从而导致高血糖的发生 既往认为应激高血糖是机体对危重病的生理反应，NICE-SUGAR之后指南要求血糖控制在8-10mmol/L(144-180mg/dl)无论低血糖、高血糖以及血糖变异率升高均可能造成死亡率上升因此，强化胰岛素治疗对于重症患者而言仍然是基本治疗,62,利泊芬,Lipuro 制剂技术源自B.Braun AG药物溶解在水包油的乳剂中10%MCT/LCT（1:1）作为药物载体基质：10%Lipofundin MCT/LCT，溶解系数414,乳化剂分子的单层结构,水相,丙泊酚,MCT/LCT,63,唯一无药物释放的抗感染导管,唯一无药物释放的抗感染导管,谢谢你的关注!,
