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1、,郑州大学第一附属医院内分泌科张崇祥,口服降糖药的临床应用,胰岛细胞的种类,胰岛素的分泌,通过细胞排粒作用，释放入血液基础分泌量：24U，进餐刺激：24UCa+增加微管微丝活动，加速细胞颗粒的移动细胞的胰岛素分泌功能是被葡萄糖传感器调控的,生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式,正常人的胰岛素分泌特点,Polonsky KS et.al N.Engl.J.Med.1988,胰岛素的生物活性,胰岛素是一种合成性激素 促进：葡萄糖氧化，葡萄糖代谢，降低血糖氨基酸、脂肪酸、K+、Mg+进入细胞肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白基合成抑制糖原分解糖异生脂肪或蛋白质分解酮体产生,2型糖尿病的发生,胰岛素分泌缺
2、陷 胰岛素生物作用障碍,Polonsky KS et.al N.Engl.J.Med.1988,2型糖尿病患者(n=16),800,6am,时 间,10am,2pm,6pm,10pm,2am,6am,700,600,500,400,300,200,100,健康对照者(n=14),胰岛素分泌速率pmol/min,2型糖尿病患者的胰岛素分泌模式,口服降糖药分类,促胰岛素分泌剂非磺脲类药物:瑞格列奈磺脲类药物:格列吡嗪 增加胰岛素敏感性 双胍类药物:二甲双呱 胰岛素增敏剂:罗格列酮葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖,各类口服降糖药的作用部位,诺和龙(瑞格列奈)（Repaglinide)磺脲类,胰腺,胰岛素分
3、泌受损,葡萄糖,葡萄糖苷 酶抑制剂,肠道,高血糖,HGP,肝脏,葡萄糖摄取,肌肉,二甲双胍胰岛素增敏剂,二甲双胍胰岛素增敏剂,口服降糖药适应症,用于治疗2型糖尿病饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者2型糖尿病出现以下情况，则应采用胰岛素治疗：酮症酸中毒高渗性非酮症性酸中毒合并感染、创伤或大手术妊娠使用口服降糖药，血糖控制不满意者,临床常用的磺脲类,一、磺脲类降糖药物的化学结构,O|R1 SO2NHCNHR2 磺基与脲酰基的结合决定了磺胺类药物的降糖作用，R1、R2 种类决定药物降糖的强度和时间长短。,磺脲类药物作用机理,刺激胰岛B细胞分泌胰岛素可与B细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K+通道，使
4、膜电位改变开启Ca+通道，细胞内Ca+升高，促使胰岛素分泌外周作用减轻肝脏胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗,磺脲类降糖药的适应症,由于磺脲类药物的降糖机理主要是刺激胰岛释放胰岛素,故适用于尚有一定胰岛 功能的,经饮食疗法仍不满意的2型糖尿病病人.,磺脲类药物的副作用,磺脲类主要副作用为低血糖-低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害可能的心血管不良反应？-有争论 UGDP认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上ATP敏感的钾通道，妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应,磺脲类药的禁忌症,(1)糖尿病发生酮症酸中毒时禁用口服药.有易发生酮症酸中毒倾向的患者不宜再依靠磺脲类
5、,应使用胰岛素.(2)在感染.手术等严重应激情况时,应暂停口服药,改为胰岛素治疗.(3)严重肝.肾功能不全者,一般不用口服药,应使用胰岛素,瑞格列奈的化学结构,化 学 名 称：(S)-2 乙 氧 基-4(23-甲 基-1-2-(1-吡 啶 基)苯 基-丁 烷 基-胺 基-2 氧 乙 基 苯 甲 酸,CH2,CH3,CH3,CH2,CH,H,CH2,OH,CH3,C,O,O,O,NH,N,C,C,去极化,K,+,关闭,ATP,ADP,瑞格列奈结合位点,磺脲类降糖药物结合位点,瑞格列奈 的结合位点,磺脲类降糖药物,瑞格列奈的作用机理,ATP敏 感 的 钾 通 道,电 压 依 赖 的 钙 离 子 通
6、 道,细 胞 膜,电 位,Ca,2+,ATP,胰 岛 素,葡 萄 糖,依 赖 钙 离 子 的 钾 通 道,代 谢,蛋 白 质 合 成,胰 岛 素 颗 粒,细 胞 核,钠 离 子 通 道,氯 离 子 通 道,3,瑞格列奈,Fuhlendorff,Diabetes 1998;47,瑞格列奈药代动力学,服 药 后 时 间(分 钟),0,100,200,瑞格列奈浓度(mg/l),25,20,15,10,5,0,300,400,血浆胰岛素和血糖水平:治疗前（）经4周治疗后（）,Diabetes Care,Volume 25,Number 2,February 2002,诺和龙 模拟自然 恢复生理性胰岛素
7、分泌,0.75,0.60,0.30,0.45,0.15,0,0,4,20,8,12,16,24,时间(小时),血浆胰岛素 nmol/L,诺和龙使用剂量：0.75mg/天,血糖 mmol/L,时间(小时),17,0,11,15,9,13,7,0,4,8,12,16,20,24,瑞格列奈的作用特点,其特点：快速起效 有效 快速代谢 控制整体血糖起效最快的口服降糖药1h达最大血药浓度半衰期1h,诺和龙与磺脲类不同：结合位点不同，不进入细胞内不抑制细胞内蛋白质（如胰岛素原）合成不引起胰岛素的直接胞泌作用不导致细胞功能耗竭,瑞格列奈的不良反应,瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖,通过给碳水化合物较容易纠正
8、,瑞格列奈无肾毒性作用,92%经粪胆途径排出，无肾毒性作用欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前唯一可以在“肾功能不全”的2型糖尿病患者中安全使用口服降糖药药,双胍类降糖药,结构：NH NH|RNHCNHCNH2种类：二甲双胍，苯乙双胍,药理作用,1、增加周围组织摄取葡萄糖，促进细胞对葡萄糖的无氧酵解2、降低肝糖元异生3、抑制食欲及肠壁对葡萄糖吸收（有减肥作用）4、不刺激胰岛素分泌，增强胰岛素与其受体的结合5、降脂作用,适应症,1、2 型糖尿病伴肥胖者应首选2、可与磺脲类，葡萄糖苷酶抑制剂合用，也可与诺和龙（瑞格列奈）、文迪雅等合用3、与胰岛素联合作用,禁忌症,1、肝肾功能受损者2、妊娠妇女3、
9、即往有乳酸性酸中毒者4、心功能不全，循环失调及慢性肺疾患者,葡萄糖苷酶抑制剂,作用机理 淀粉-多糖-寡糖、双糖，然后和小肠黏膜细胞刷状缘上的葡萄糖苷酶结合-单糖-吸收 葡萄糖苷酶抑制剂为寡糖的类似体，和葡萄糖苷酶结合而影响了寡糖、双糖的结合，延缓糖类吸收。,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,糖苷酶抑制剂的常用药物,阿卡波糖-拜唐苹 50mg/片 伏格列波糖-倍欣 0.2mg/片用药剂量 拜唐苹 50mg-100mg/次，3次/日 倍欣 次，3次/日,适应症 有餐后高血糖的糖尿病人，对轻型、早期患者可单独应用，其余患者可和磺脲类、诺和龙、双胍类及胰岛素联合应用，也可以IGT的干预治疗和2型糖尿病早期
10、出现低血糖的治疗。禁忌症 溃疡病，不全性肠梗阻，妊娠、哺乳期妇女。,副作用 主要是消化道反应，由于葡萄糖苷酶抑制剂延缓了碳水化合物的吸收，部分未被吸收的糖分排入结肠，在细菌的作用下分解产气，导致腹胀，个别人出现腹痛、腹泻，一般在1-2周后自行缓解。因随着双糖、寡糖排入小肠下段，可激活小肠下段葡萄糖苷酶，使这部分糖分在小肠下段吸收。葡萄糖苷酶抑制剂单独应用不会出现低血糖，如和其他药物引起低血糖者，进食碳水化合物不能缓解，应口服葡萄糖。,胰岛素增敏剂,种类1、曲格列酮（troglitazone）目前已不用2、罗格列酮（Rosiglitazone）3、吡格列酮（Pioglitazone）4、噻格列酮
11、（Ciglitazone）5、恩格列酮（englitazone）,药理作用,1、罗格列酮与PPAR-（过氧化物酶体增殖物激活受体）结合，增强胰岛素敏感性，改善糖、脂肪代谢紊乱2、抑制坏死因子(TNT-)的表达 Tyr-R酪氨酸激酶 TRs-1磷酸化胰岛素受体底物-1的磷酸化 Glut-4（葡萄糖转子-4）,胰岛素抵抗,IZD明显抵制脂肪组织产生TNF-，促进Glut-4在骨骼肌的表达，提高胰岛素敏感性激活核受体PPAR-，减轻胰岛素抵抗3、对代谢作用改善胰岛素抵抗，增强胰岛素敏感性，降低血糖降低游离脂肪酸对脂代谢紊乱有积极作用降低餐后血糖和HbA1c水平,2型糖尿病的分级管理,口服药物的联合应用,联合治疗提出的基础 单一药物治疗疗效逐年减退，长期效果差 联合治疗的目的 改善糖代谢，长期良好的血糖控制 保护 细胞功能，延缓其衰退 减轻胰岛素抵抗 延缓、减少并发症的发生和死亡,口服药物的联合应用（续一）,联合治疗的原则 掌握指征：单一药物疗效不满意 联合应用作用机理不同的药物 发扬不同类型药物的优点或特点 减轻不同类型药物的不足之处 提高药物疗效，增加药物安全性 一般联合应用 2 种药物，必要时可用 3 种药物 考虑费用-效果因素,口服药物的联合应用（续二）,胰岛素促分泌剂 双胍类（磺酰脲类、非磺酰脲类）-糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类,谢谢,
