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1、,质量部分(原料药及制剂)资料的要求及审评尹 华WHO药品预认证项目,术 语,APIActive Pharmaceutical Ingredient 原料药APIMFActive Pharmaceutical Ingredient Master file 原料药主控文件ARVAntiretroviral 抗逆转录酶病毒药物CoSCertificate of Suitability 欧洲药典适用性证书EDQMEuropean Directorate for Quality of Medicines and HealthCare 欧洲药品管理局EoIExpression of Interest 意
2、向书FPPFinished Pharmaceutical Product 药品GMPGood Manufacturing Practices 药品生产管理规范 ICHInternational Conference on Harmonization 人用药物注册技术要求国际协调会 Int.Ph.International Pharmacopoeia 国际药典PILPatient Information Leaflet 药品说明书（供患者使用）PQPrequalification 药品预认证PQIFPharmaceutical Quality Information form 药品质量信息摘要R
3、HReproductive Health 生殖健康SPCSummary of Product Characteristics 药品说明书（供医务人员使用）TBTuberculosis 结核,定 义,Active Pharmaceutical Ingredient(API)原料药用于生产药物制剂的具有治疗活性的化合物（组分）Pharmaceutical Product 制剂指用于调节或探查生理系统或病理状态（人用或兽用）的任何制剂。Finished Pharmaceutical Product(FPP)药品指经过了所有生产步骤，包括上市包装和标签的药品,指导原则质量部分,用于治疗艾滋、疟疾 及结
4、核的仿制药品(FPPs)预认证文件提交指南（仿制药指导原则，修订中）附件1:药品证书（CPP)模板附件2:药品批检验报告书模板附件3:API稳定性报告模板附件4:胶囊/片剂稳定性报告模板附件5:药品说明书(SmPC)的推荐格式附件6:包装中使用说明书(PIL)的推荐格式附件7:生物等效性试验信息概述附件8:药品质量信息概述 PQIF 增补1：溶出度试验增补2：稳定原料药(APIs)（不易降解）的稳定性试验规定,指导原则质量部分,复方制剂注册指导原则药品主控文件(APIMF)程序指导原则通过预认证后药品变更指南ICH区域及相关国家批准的原创药提交药品预认证指南通过 Stringent Regul
5、atory Authorities（SRAs）批准的仿制药品的预认证 NEW预认证后药品的再评价 NEW二线抗结核药品资料受理的规定 New 中文译文（部分）,指导原则质量部分,ICH 指导原则WHO原则未覆盖涉及的领域例如:Q2(R1):分析方法的验证 Q3A(R2)：原料药中的杂质控制Q3B(R2)：制剂中的杂质控制Q3C(R3)：残留溶剂的控制Q6A：质量标准的制定另外，参考其他药品管理局的要求，例如EU遗传毒性物质的控制，着色剂的要求，EDQM关于三乙胺的限度要求TEA 320ppm,审评过程质量部分,递交申请 submission PQIF,Dossier形式审查 Screening
6、 受理 Acceptance for evaluation PQ reference number预审 Pre Assessment 审评 Assessment 补充资料Additional data通过认证 Prequalification 再评价Requalification,需递交的资料,信函 Covering letter 明确指出所递交的资料信息是真实准确的产品资料 第一部分：药品的特性第二部分：原料药(APIs)第三部分：药品制剂（FPPs)第四部分：生物等效性PQIF:质量部分的摘要.以word 文档的格式。模拟 PQIF 见 under training material an
7、d workshops,Hanoi,Vietnam,January 2006样品,质量资料/第一部分,药品(FPP)的特性1.1.Details of the Product 药品的描述-Name,dosage form and strength of the product名称，剂型,规格-Approved generic name(INN)国际非专利名称-Visual description of the FPP 外观描述-Visual description of the packaging 包装描述1.2.提供样品(用于外观检查，核对标签)1.3.在其他国家注册的情况，列出下列情况的国
8、家：-获得了注册证书-吊销了注册证书-注册申请被拒绝或延期,质量资料/第二部分,原 料 药Active Pharmaceutical Ingredient(API),质量资料/第二部分,原料药部分可选用下列三种方式提交资料，依照优先次序EDQM 颁发的欧洲药典适用性证书（CoS，又称CEP），及所有相关附件由API生产企业提供的原料药主控文件（APIMF），包含第二部分的所有要求的信息，以CTD的格式依照WHO仿制药品指导原则第二部分的规定来提交完整、详细的API 信息,质量资料/第二部分,2.1.Nomenclature 命名2.2.Properties of the API 性质2.3.S
9、ite(s)of manufacture 生产地点2.4.Route(s)of synthesis 合成工艺2.5.Specifications 质量标准2.6.Container-closure system 包装材料2.7.Stability testing 稳定性,质量资料/第二部分,质量资料/第二部分,仿制药指导原则正在修订中.将采用通用技术文件CTD 的格式因此原料药部分按照 CTD 格式进行介绍S.1 General Information 基本信息S.2 Manufacture 生产S.3 Characterisation 特性鉴定S.4 Control of Drug Subs
10、tance 质量控制S.5 Reference Standards or Materials 标准品S.6 Container Closure System 包装材料S.7 Stability testing 稳定性,S.1 General Information 基本信息,S.1.1 Nomenclature 命名国际非专利名称(INN),化学名称,化学文摘号(CAS)No.,其他如 BAN,USAN S.1.2 Structure 结构化学结构式,立体构型,分子式 及分子量,S.1 General Information 基本信息,General properties 性质物理描述水溶液中
11、的溶解度(生理 pH),有机溶剂中的溶解度固体状态/晶型(e.g 多晶型,包括 溶剂化物/水合物,无定型)吸湿性粒度,等这些性质会影响到制剂的处方，生产工艺选择及疗效,S.2 Manufacture生 产（合成）,生产企业的信息工艺流程图合成过程的描述，包括起始原料，试剂，溶剂，催化剂，关键步骤，再处理,以及所采取的过程控制以确保所生产的原料药质量一致给出起始原料及其他原料的来源,质量控制当合成路线仅包含有限步骤，例如仅含有1到3 步时，应给出起始原料的详细的合成路线和质量标准,S.2 Manufacture生 产（合成）,讨论关键步骤，过程控制及标准是如何确立的并说明理由。对关键中间体进行讨
12、论;对生产过程的验证进行描述及评价摘要说明研发过程中对生产工艺的改变，并讨论其对产品质量一致性的影响。如果用于非临床试验，临床试验的批次受到工艺改变的影响，应加以讨论。,S.3 Characterisation 特 性,摘要说明药物结构的确证对于药典收载的原料药 与药典对照品进行对比确定结构即可，如采用对比IR图谱,S.3 Characterisation 特性,杂质分析指出可能存在的及实际存在于产品中的来自合成过程或降解的杂质，并给出他们的来源:如起始原料中带入的杂质未反应完全的起始原料未反应完全的中间体反应副产物降解产物残留的试剂，催化剂，溶剂给出用于生产非临床试验，临床试验，毒理研究，稳
13、定性试验所用批次的原料的杂质水平证明所确定杂质限度的合理性,必要时应基于安全性及毒性试验的数据.ICH Q3A,S.4 Control of Drug Substance质量控制,给出原料药的质量标准，检验方法及方法学验证的资料对于药典收载的原料药应符合现行药典的标准-最低要求 Int.Ph,EP/BP,USP应增加药典标准中未包含的，但对所申报制剂而言需要控制的关键指标，如粒度分布，晶型与所用的合成路线相关的杂质,确定药典的方法能否控制，若不能，建立新方法残留溶剂药典的方法不需进行全面的验证，但应进行系统适应性试验，如专属性，精密度,S.5 Reference Standards or Ma
14、terials对照品,药典收载的原料药:采用药典标准品作为一级标准品(USP,Ph.Eur.,Int.Ph.)非药典收载的原料药 给出一级对照品及工作对照品的建立及标化给出检验报告，及储存条件及使用期限,S.6 Container closure system包装材料,描述所用的包装材料，内包装及外包装包装材料的组分质量标准，应有鉴别试验（IR，USP)说明包装材料选择的合理性，如保护产品不受光照，湿度的影响所选材料与原料药的相容性，是否会发生反应如吸附，渗出（主要是对液体原料）,S.7 Stability稳定性试验,破坏性试验 了解原料药的降解途径及可能生成的降解物 确定原料药内在的稳定性
15、验证稳定性检测方法的专属性可以提供已有的文献资料加以说明,S.7 Stability稳定性试验,常规的稳定性试验 确定原料药的复验期 re-test period 确定储存条件复验期的定义 Definition of the re-test period 是指原料药在确定的储存条件下放置应保持质量符合标准要求的期限。在此期限内，原料药可以不经事先检测直接用于制剂的生产。（超过此期限，原料药仍可使用，但必须在检验合格后立即使用）,S.7 Stability稳定性试验,给出所进行稳定性试验的结果，应包括试验条件，温度/湿度 所用批次，批号，批量，生产日期 包装检测项目检测方法对试验结果进行讨论并给
16、出结论建议的储存条件及复验期，或有效期批准后继续稳定性试验的方案 ongoing stability,质量资料/第三部分,药品制剂Finished Pharmaceutical Product(FPP),质量资料/第三部分,3.1.Manufacturing and marketing authorization 生产许可证及产品注册证3.2.Pharmaceutical development 药品研发3.3.Formulation 处方3.4.Sites of manufacture 生产地点3.5.Manufacturing process 生产过程3.6.Manufacturing p
17、rocess controls of Critical steps and intermediates关键步骤和中间体的控制3.7.Process validation and Evaluation 工艺验证和评估3.8.Specifications for excipients 辅料的质量标准3.9.Control of the FPP 制剂的质量控制3.10.Container/closure system(s)and other packaging 包装材料3.11.Stability testing 稳定性试验,质量资料/第三部分,3.12.Container labelling 标签
18、3.13.Product information for health professionals(SmPC)药品说明书3.14.Patient information and package leaflet 供患者使用的说明书3.15.说明提交WHO的产品与在出具产品证书CPP的国家上市药品的任何区别及理由制剂部分的格式基本与CTD一致，只是将产品信息部分的内容列在第三部分的最后。CTD中此部分内容应在Module1,质量资料/第三部分,3.1.Manufacturing and Marketing Authorization生产许可证及产品注册证有效的药品生产许可证，包括所申报的剂型产品注
19、册证书，证明该产品已在生产国注册,3.2.Pharmaceutical development药品研发,The aim is to build a quality product by design.通过设计研究，生产出高质量的产品Empirical 以经验为依据-基本的产品研发手段Enhanced 深入的-Quality by Design精心设计打造质量 对产品及生产过程进行深入研究 Regulatory relief 降低管理程度,3.2.Pharmaceutical development药品研发,Empirical product development 根据经验的药品研发 根据安全
20、性，有效性及质量要求确定产品的剂型，规格研究原料药，辅料的质量特性，确定处方组份确立产品的关键质量控制特性建立适当的生产工艺及工艺优化选择包装材料微生物学特性（如防腐剂效力）文件记录研发过程目标：建立与原创药品相似的处方，降低原辅料相容性，生产过程，稳定性，及生物利用度的风险,3.2.Pharmaceutical development药品研发,原料药的物理化学特性溶解度水份(稳定性)吸湿性(稳定性)粒度分布(溶解度,生物利用度,混悬特性,稳定性)晶型(溶解度,生物利用度,稳定性)文献资料:Books,Journals,International Pharmaceutical Abstract
21、s,Chemical Abstracts,Analytical Abstracts,Internet 试验数据,3.2.Pharmaceutical development药品研发,对于复方制剂 fixed-dose combination(FDC)原料药之间的相容性（配伍性）WHO复方制剂注册指导原则 WHO TRS 929(www.who.int/prequal)辅料的选择 excipients 与原料药的相容性功能及含量特性(流动性,密度,水份,等)安全性,如疯牛病传播风险 TSE risk,3.2.Pharmaceutical development药品研发,选择,优化生产工艺工艺选择
22、的合理性(如选择除菌过滤而不是终端灭菌)关键步骤及过程控制过量投料Overages，给出理由工艺优化,3.2.Pharmaceutical development药品研发,溶出曲线比较试验 Comparative dissolution testing见增补1工具用于选择处方和优化生产工艺与对照药品（原创药）比较，确定处方，工艺研发过程的基本策略，以最大程度保证生物等效关键批次（体内试验，稳定性试验）与大生产批次比较上市后变更（扩大批量，改变工艺）的依据建立溶出度常规检查方法-具有辨别能力的溶出度方法,3.2.Pharmaceutical development药品研发,溶出曲线对比试验三种介
23、质-900 ml-37C pH 1.2 缓冲溶液 或 0.1M HClpH 4.5 缓冲溶液 pH 6.8 缓冲溶液 水可以作为附加介质，但不能取代以上三种浆法50转或篮法100转每个药品测定12片粒的数据应采用较短间隔取样测定，如10,15,20,30,45 及 60 分钟测定所有主成分的溶出数据计算相似因子f2,3.2.Pharmaceutical development药品研发,研究所采用的药品批次摘要说明药品从处方前研究到大规模生产的研发过程提供以下批次处方的比较（以表格的形式）:生物研究批次(临床/生物等效性试验)bio-batche(s),研发批次 development batc
24、hes,稳定性批次 stability batches,工艺验证批次 batches for validation/production,3.3.Formulation处方,以表格形式列出药品处方:单个给药剂量(如.1片),Administration unit 典型批次 Typical batch-标明任何过量投料,-标明原料药的投料量校正,-标明辅料的用量 辅料:指出功能(如润滑剂，崩解剂),标明所用级别(如微粉化，纯化水),列出那些在工艺过程中除去的组分（如水，溶剂）列出那些可能不是每次都加入的成分(如，用于调节pH的酸碱)给出胶囊壳，制剂上的印墨的定性组成,inked imprints
25、 on dosage form,所用到的气体(惰性气体).,3.4.Manufacturing sites生产地点,生产，灭菌，包装，质量控制所涉及的每个生产厂地的名称，地址.指出具体的车间（Unit,block）.应包括所有可供选择的生产地点 alternative manufacturers药品管理部门颁发的WHO格式的证书（CPP-WHO Certification scheme）目前SFDA尚未参加此项目，不必提供有效的GMP证书 GMP certificate,3.5.Manufacturing process生产过程,生产流程图，给出生产步骤，指出每一步原辅料加入的程序。标明关键步
26、骤，及何时进行过程控制，中间体检测，及最终产品控制。描述生产包装过程，包括 生产步骤 Steps of the process 生产规模 Scale of production仪器设备，标明类型及容量 Eqipments每一步的参数设置如（时间，温度，pH）Process parameters环境控制条件（温度，湿度）Environmental conditions,替换方法 Alternative methods,3.5.Manufacturing process生产过程,再处理 给出数据说明理由批处方生产规程 master formula.批生产记录 Batch manufacturing
27、 record 生物等效性试验批次(Biobatch)无菌制剂详细描述灭菌步骤 除菌过程.,3.6.Manufacturing Process Controls of Critical steps and Intermediates关键步骤及中间体的控制,指出生产的关键步骤，给出控制方法及标准并说明限度确定的依据中间产物的质量控制，试验方法及标准并说明限度确定的依据,3.7.Process Validation and Evaluation生产工艺验证,生产过程的每个关键步骤必须进行验证其他步骤必须进行适当的控制，最大程度的保证最终产品符合所制定的所有质量要求,3.7.Process Vali
28、dation and Evaluation生产工艺验证,通过生产工艺的验证了解偏差的来源查明偏差的程度了解偏差对生产过程的影响从而最终对产品质量的影响按照对生产过程及产品的影响程度来控制偏差,3.7.Process Validation and Evaluation生产工艺验证,下列过程一般认为是制剂生产的关键步骤：混合 Blending operations胶囊填装 Encapsulation压片 Tablet compression灭菌过程 Sterilization procedures冻干Lyophilization,3.7.Process Validation and Evaluat
29、ion生产工艺验证,验证可能导致产品以下差异的生产过程:混合均匀度 Mixing homogeneity片剂胶囊重量差异Tablet/capsule weight variation崩解时限 Disintegration time溶出速率和时间 Dissolution rate and time水溶液的pH,3.7.Process Validation and Evaluation生产工艺验证,New Generic FPPs 新的仿制药应采用产品的研发及中试批次（primary batches）生产中所获得的信息制定验证方案应重点说明中试产品与大规模生产之间在方案设计，操作原则，批量等方面的
30、差别验证方案应考虑到生物等效性试验所用批次的生产过程工艺验证批次应与生物测定批次进行溶出度曲线比较提供对大规模连续生产的最初三批产品进行验证的承诺书,3.7.Process Validation and Evaluation生产工艺验证,工艺验证方案应包括 简要描述生产过程以及验证过程中需要监测的关键步骤和参数 过程控制及标准限度 FPP的质量标准,详细的分析检测方法（可交叉引用）附加的测试项目，如溶出曲线比较，中间体放置时间验证 hold time 取样时间，取样量，取样位置 sampling plan,均匀度是复方制剂的关键,计划的时限 proposed timeframe当递交验证报告时
31、应包括每批的结果。检验报告，批生产记录，应报告所观察到的异常现象及原因，所进行的改动。给出结论,3.7.Process Validation and Evaluation,Established FPPs 已生产多年的FPP最近几年中1025 批连续生产的产品的详细数据给出处方，描述生产工艺，包括过程控制质量标准及检测方法如果有，给出对处方及工艺所进行的改变，或不符合规定的情况采用回顾性验证方法给出全面的报告，统计分析及结论,3.8.Specifications for excipients辅料的标准,药典收载的辅料所用药典标准 内控指标 检验报告非药典收载辅料详细的生产工艺,结构确证，质量标
32、准（包括检验方法及限度）安全性数据（非临床，临床数据）按照原料药的格式整理材料动物，微生物来源辅料-TSE 病毒安全性-TSE CEP 只有EU,USA 及 Japan准许的着色剂可以使用 Permitted colorants,3.9.Control of the FPP制剂的质量控制,出厂标准及货架期标准:at release and at shelf-life一般包含的项目性状描述外观鉴别含量，出厂标准，标示量的 5%，货架期10%降解产物溶出度，崩解时限含量均匀度或重量差异 着色剂，抗氧剂，及防腐剂鉴别微生物检测,无菌，细菌内毒素,3.9.Control of the FPP制剂的质量
33、控制,Ph.Int.,USP,BP 各论标准+补充试验项目如果是非药典收载的制剂，应符合ICHQ6A 要求给出所定限度的依据如为非药典方法，应详细描述检验方法对分析方法进行验证，或证明药典方法的适用性三批样品的检验报告（应包含，批号，批量，生产日期，应用）,3.10.Container-closure system包装,讨论包装材料的选择（研发过程）给出选用的材料遮光，防湿的效能与制剂的相容性相互作用 安全性详细描述形状，大小（dimensions）给出图示（drawings）与制剂直接接触的包装材料的质量标准，应包括外观描述 及鉴别（对于塑料制品，采用IR）给出二级包装材料,3.11.Sta
34、bility testing稳定性试验,稳定性试验的目的是确定药品质量在环境因素（如温度，湿度，光照）的影响下，随时间的变化情况。从而确立药品的有效期 shelf-life,确定储存条件 storage conditions 确定药品开盖后或溶解后的稳定性(多剂量)，可用期限 in-use stability.了解药品能够保持其安全性，有效性及质量的时间及条件,3.11.Stability testing稳定性试验,WHO 稳定性指导原则 in TRS 9533批样品,至少是中试规模(大生产规模的10%或 100 000单位，取较大的数值)二线TB药品特殊规定:2 批样品的数据提交资料时 应用
35、上市产品的包装试验条件及取样测定次数按WHO稳定性指导原则要求除非说明理由，30C/75%RH 是预认证项目推荐的长期试验条件,3.11.Stability testing稳定性试验,测定参数 可能随储存时间发生变化的参数:外观含量降解产物抗氧剂或防腐剂，检测效能溶出度(相度应与出厂标准一致)微生物检查，无菌，细菌内毒素提交资料时至少应提供以下稳定性数据:6个月长期，3个月（TB 2nd line)25C/60%RH 30C/75%（PQ)6个月中间条件 30C/65%RH 6个月加速 40C/75%RH 必要时，提供使用期稳定性数据 In-use stability data,3.12.Co
36、ntainer labelling标签,外包装标签应包含内容：没有外包装时，因标示在初级包装上，如HDPE瓶）应至少包含:药品名称给药途径主成分INN名称，每制剂单位含量，每个包装所含制剂的单位数，重量或体积.列出对某些患者有安全隐患的辅料，如：lactose,gluten,metabisulfites,parabens,ethanol,or tartrazine.用法用量 Instruction on use.批号有效期储存条件服用方法，必要的注意事项生产企业名称地址,3.12.Container labelling标签,水泡眼或铝塑板上 Blisters and strips 应包含下列信息名称，规格，剂型生产企业名称批号有效期,3.13.Product information 药品信息,药品说明书 Summary of product characteristics(SmPC)供医务人员使用帮助医务人员及健康从业人员了解药品多药品说明书的变更应向WHO申报批准 药品使用说明 patient information leaflet(PIL)供患者使用相关内容应与SmPC一致 Appendix 3 Guidance on Package Leaflet,Summary of Product Characteristics and Labelling,谢谢！,
