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1、,第3章 四环素类、氯霉素 类及其他类抗生素,Tetracyclines and Chloramphenicols,学习内容和要求,1.掌握四环素类的抗菌谱、临床应用及不良反应2.掌握氯霉素的抗菌谱、临床应用及不良反应3.熟悉林可霉素类、多肽类抗生素的抗菌特点及临床应用4.了解磷霉素、利福霉素的抗菌特点及临床应用,四环素和氯霉素类：抗菌谱广（旧称广谱抗生素）,大多数G+、G-菌 四体（立克次体、衣原体、支原体、螺旋体)某些原虫（阿米巴）,一、四环素类,分 类,天然:四环素（tetracycline）4次/d 土霉素（terramycin）4次/d 金霉素（aureomycin）外用,半合成:多
2、西环素（doxycycline，强力霉素）12次/d 米诺环素（minocycline，二甲胺四环素）2次/d 美他环素（metacycline，甲烯土霉素）2次/d,药动学,吸收：天然四环素类吸收好，但不完全,每次0.5g，并不成比例增加吸收，餐后服血浓度降低50%。金属离子Ca 2+、Mg 2+、Fe 2+、Al 3+等在肠道与其络合，减少其吸收。,分布：均匀 四环素Vd=1.5 L/kg 脑脊液浓度低，仅为血浓度10%25%，脑膜炎 时必须静滴以提高血浓度（2550%血浓）,代谢、排泄：部分肝代谢，部分原型肾排，55%（四环素）尿路排泄，胆汁浓度高,抗菌作用,抗菌谱（广谱）,G+菌：链球
3、菌、肺炎球菌、部分葡萄球、炭疽杆 菌、破伤风杆菌、产气杆菌 G-菌：脑膜炎球、大肠杆、痢疾杆、肺炎杆、流 感杆、布氏杆 四 体：支、衣、立克次体、螺旋体 某些原虫：阿米巴 无效：绿脓、伤寒、结核、真菌、病毒,抗菌活性：米诺环素 多西环素 地美、美他 四 土,临床应用,四体感染（多为首选）,立克次体：斑疹伤寒、恙虫病 衣原体：鹦鹉热，沙眼衣原体引起的沙眼、非特异性尿道炎；支原体：支原体肺炎、盆腔炎 螺旋体：回归热,2.细菌性感染 G-菌：霍乱、布鲁菌病、痢疾、百日咳、急性前列腺炎（大肠杆、衣原 体）、胆道感染（混合）G+菌：不及青霉素;痤疮,3.阿米巴（肠内）：土霉素（抑共生菌）,抗菌机制（快效
4、抑菌药）,抑制蛋白质合成：30s亚基结合：抑制始动复合物形成；A位特异性结合：阻止aa-tRNA进入A位。细胞膜通透性增加,氨基苷类,氨基苷类,氨基苷类,四环素类,大环内酯类,氯霉素类,林可霉素类,抑制细菌蛋白质合成,四环素类,耐药性 耐药株较多，特别是G+球菌、肠道菌,天然四环素类有完全交叉耐药性 天然与半合成四环素有部分交叉（如 四环素耐药株对米诺、美他仍敏感）,【耐药机制】,1.由质粒或转座子编码的排出因子（Tet A-E，Tet K和Tet L）在细菌细胞膜表达，促进药物排出细胞外；2.由质粒或转座子编码的核蛋白体保护因子（Tet M和Tet O）与tetracyclines结合，阻碍
5、 tetracyclines与核蛋白体结合；3.细菌产生灭活酶。,不良反应,胃肠道反应 刺激所致。恶心、呕吐、腹部不适 等。饭后服减轻（但减少吸收）二重感染 敏感菌株受抑，不敏感菌株大量繁殖。,真菌病：念珠菌所致鹅口疮、呼吸道炎、肠炎、尿路感染等 假膜性肠炎（难辨梭菌）：肠壁粘膜出血坏死，腹泻、脱水、休克,a.停用广谱 b.抗菌,真菌病：制霉菌素、两性霉素B难辨梭菌性肠炎：万古霉素、替考拉宁、甲硝唑,治疗,对骨、牙生长的影响,沉积于骨、牙，与Ca 2+结合,变黄 发育不全,畸形、龋齿 发育障碍,禁用于,妊娠月以上的妇女 8岁以内的儿童,肝、肾毒性 为长期口服或大剂量静脉给药所致，可致肝脂肪性坏
6、死，加重肾功能不全，易发生于孕妇；,5.其他：前庭反应：头昏、恶心、呕吐等，米诺环素相对易发生，停药后可恢复。光敏反应：患者受到阳光和紫外线照射时易出现红斑，多西环素较四环素和米诺环素多见。过敏反应：药热、皮疹、光敏性皮炎等，偶可致剥脱性皮炎；,半合成四环素（多西环素、米诺环素、美他环素）,特点（与天然者比较）：,抗菌作用强，且对天然类耐药者仍敏感；应用 敏感菌及四体所致尿路、胃肠道、胆道、呼吸道感染，五官科感染。米诺穿透性好，特别适于痤疮、酒渣鼻。口服基本不受食物及金属离子影响 t长，多西20 h，米诺14 h 不良反应基本同四环素，但米诺环素可引起可逆性前庭反应（恶心、头晕、平衡失调），与
7、剂量大小有关（300400mg/d时易发生）；光敏反应；,二、氯霉素（chloramphenicol，chloromycetin）,为左旋光学活性（左旋有效）,药 动 学,吸收：口服吸收迅速、完全，维持68h，4次/d 分布：均匀，易通过血脑屏障，脑脊液浓度可达 血浓度的35%65%，可用于细菌性脑膜炎。代谢：90%在肝脏与葡萄糖醛酸结合。当肝功能 降低时，可蓄积中毒。排泄：约10%原型肾排，尿路感染有效。,抗菌谱（广谱，偏重于G-菌）,G+菌：不及青霉素、头孢菌素 G-菌：大多肠杆菌科高度敏感 伤寒、副伤寒沙门菌 首选 其他G-菌：百日咳、肺炎、变形、布氏、痢疾 杆菌等，脑膜炎球菌，淋球菌
8、均敏感 不首选 四 体：立克次体、衣原体作用强；支原体、螺旋 体有效,临床应用,伤寒、副伤寒：首选；（次选氨苄、阿莫西林、SMZ+TMP、氧氟沙星、环丙沙星、氟罗沙星）G-耐药菌为主的重症感染：细菌性脑膜炎、脑脓 肿、泌尿道感染、沙门菌肠炎合并败血症，脆弱 类杆菌所致腹、盆腔感染 立克次体感染（Q热、恙虫病）及衣原体沙眼 眼内炎及全眼球炎（穿透力强）,抗菌机制抑制蛋白质合成 与核蛋白体50s亚基结合，抑肽酰基转移酶，使P位肽链不能移向A位，阻止肽链延伸。作用位点与红霉素、克林霉素的作用 位点相近，可能产生竞争拮抗作用,氨基苷类,氨基苷类,氨基苷类,四环素类,大环内酯类,氯霉素类,林可霉素类,抑
9、制细菌蛋白质合成,四环素类,不良反应,（本品毒性大，严格控制使用）,1.抑制骨髓造血机能,1）可逆性骨髓抑制：血细胞减少（网织红C、粒细胞、血小板），与剂量和疗程有关，及时停药；2）再障与剂量和疗程无关，少见，但死亡率高。,前者可能与抑制造血细胞线粒体中核蛋白体70s亚基有关 后者可能患者有遗传性代谢缺陷，对氯霉素结构中“硝基苯”基团特别敏感，可能为变态反应。死亡率可达50%,2.灰婴综合征 新生儿、早产儿其肝代谢及肾排泄功能不完善 氯霉素蓄积 呼吸、循环衰竭，BP，全身灰色紫钳。出现症状后约40%患者在 2-3天内死亡。新 生儿、早产儿禁用。,3.其他,二重感染：比四环素少见；亦可致肠道菌
10、受抑而引起维生素缺乏 过敏反应：皮疹、血管性水肿、结膜水肿 神经系统：视神经炎、周围神经炎、失眠、幻视、中毒性精神病（大剂量）,1.抗菌谱：较窄 作用强：G+球菌、厌氧菌 敏感：G+杆菌、无效：G-杆菌、肠球菌、艰难梭菌 2.抗菌机理：（与红霉素相同）与核糖体50S亚基结合，阻止蛋白的合成 注意：林可霉素+氯/红霉素 拮抗作用 3.主要特点是骨组织浓度高 主要用于金葡菌性急、慢性骨髓炎 4.主要不良反应有胃肠道反应 伪膜性肠炎：致肠道菌株失调引起伪膜性肠炎,三、林 可 霉 素 类 抗 生 素 林可霉素（lincomycin）和 克林霉素（clindamycin）,氨基苷类,氨基苷类,氨基苷类,
11、四环素类,大环内酯类,氯霉素类,林可霉素类,抑制细菌蛋白质合成,四、多 肽 类 抗 生 素,万古霉素（vancomycin）去甲万古霉素（norvancomycin）特点：1.体内过程：口服不吸收，肌注刺激性强，宜静脉给药，体内广泛分布 2.抗菌谱：对G+菌作用强大，G-菌无效 3.抗菌机理：抑制细胞壁粘肽的合成繁殖期杀菌剂,4.临床应用：用于耐药金葡菌和G+菌所致 严重感染（其他药物无效或 过敏时）5.毒性大：耳毒性：耳鸣、听力减退、耳聋等 肾毒性：蛋白尿、管型尿等 变态反应抗组胺药+皮质激素 血栓性静脉炎 注意：禁与有耳毒性的药物如：氨基苷类、高效 利尿药合用,多粘菌素B（polymyxi
12、n B）多粘菌素E（polymyxin E）,1.仅对G-杆菌作用强大，尤其铜绿假单胞菌，为窄谱杀菌剂；2.抗菌机理：增加胞浆膜的通透性 3.少用，主要用于耐药的铜绿假单胞菌感染 4.毒性大：肾毒性：如蛋白尿、管型尿 主要不良反应 神经毒性：如头晕、面部麻木、周围神经炎 变态反应：如皮疹、瘙痒、药热 其他：如肝毒性,思考题,1.天然四环素类的抗菌谱、临床应用及不良反应有哪些？2.氯霉素类的抗菌谱、临床应用及不良反应有哪些？,林可霉素类主要作用于 对 无效 林可霉素类的抗菌机理：林可霉素类主要特点：林可霉素类首选用于：林可霉素类主要不良反应：,小 结（二）,G+菌,G-杆菌,与红霉素相同,骨组织浓度高,金葡菌性急、慢性骨髓炎,胃肠道反应,小 结（三）,万古霉素类对 作用强大，对 无效 万古霉素类的抗菌机理：万古霉素类禁与 合用 多粘菌素类仅对 作用强大，尤其 为 谱 剂 多粘菌素类的抗菌机理：多粘菌素类的主要不良反应：,G+菌,G-菌,抑制细胞壁粘肽的合成,氨基苷类、高效利尿药,G-杆菌,绿脓杆菌,窄,杀菌,增加胞浆膜的通透性,肾毒性、神经毒性,
