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1、全球哮喘防治创议（GINA）青少年哮喘管理要点解读（完整版）摘要支气管哮喘（简称哮喘）是儿童最常见的慢性呼吸系统疾病，近年来患病率呈明显上升趋势。青少年时期是心理和生理迅速发育的关键阶段，其哮喘管理与儿童时期和成人时期不同，需进一步关注青少年哮喘的诊断和管理。全球哮喘防治创议2022（GINA2022）更新了青少年重症哮喘评估和治疗的内容。现对GINA2022中与青少年哮喘的诊断、评估、初始治疗及方案调整、重症哮喘管理和青少年哮喘自我管理相关内容进行解读,为临床工作中青少年哮喘的诊断与治疗提供参考，以期提高青少年哮喘的管理水平。关键词青少年；哮喘；全球哮喘防治创议；解读支气管哮喘（简称哮喘）是
2、儿童和成人时期最常见的慢性呼吸系统疾病。青少年是生长发育的关键时期，心理和生理的迅速变化影响青少年哮喘的管理。全球哮喘防治创议2022（GlNA2022）更新了青少年重症哮喘的评估和治疗内容，所提及的青少年年龄范围为1218岁11现对GINA2022中与青少年哮喘评估及治疗相关的内容进行解读，为青少年哮喘的临床诊疗提供参考。1、青少年哮喘的疾病负担2019年全球疾病负担数据库指出，1014岁的哮喘患病率为4.10%,患病人数估计为26308483例；1519岁的哮喘患病率为3.00%,患病人数估计为18591623例2o我国持续性哮喘控制情况研究发现,12-16岁哮喘患儿的未控制率为20.4%
3、,远高于23岁患儿的11.9%312016年至2020年我国死因监测数据集显示共328例儿童和青少年死于哮喘，其中10-19岁哮喘患者占55.49%40哮喘和年龄NIo岁也是致死性严重过敏反应的危险因素5Jj因此，对于青少年哮喘的诊断和管理仍需更多的关注。2、青少年哮喘的诊断与评估GINA2022强调使用哮喘控制药物对诊断的影响,进一步完善了诊断流程。准确诊断是哮喘实现良好控制的前提。2.1青少年哮喘的诊断GINA2022指出应根据是否接受哮喘控制治疗选择不同的诊断流程。在未接受哮喘控制治疗的患儿中，初始诊断基于呼吸道症状的特征表现和可变性呼气气流受限。呼吸道症状的特征表现也可见于其他呼吸系统
4、疾病，因此初始诊断时应尽可能获得支持哮喘诊断的可变性呼气气流受限的依据。青少年哮喘患者能够配合进行常规肺功能测定、支气管舒张试验、呼气峰流速（PEF）监测及气管激发试验以获得相应的客观证据，判断标准可参考成人哮喘的诊断标准61对既往缺乏充分哮喘诊断依据但已使用控制药物治疗的患儿，应通过客观检查确定哮喘诊断,诊断流程应根据症状及肺功能情况决定，可参考GINA2022中的诊断流程。研究显示，25%35%曾在初级医疗机构诊断为哮喘的成人患者其诊断无法得到证实1L2.2青少年哮喘的评估方法GINA2022强调在进行症状评估时，需明确呼吸道症状是由哮喘所致。若青少年哮喘严重程度和肺功能损害程度不匹配或经
5、规范治疗后仍有反复喘息或咳嗽，需完善胸部影像学和支气管镜等检查,进行其他疾病或哮喘合并其他疾病的鉴别诊断。与学龄期等年龄较小的儿童相比，青少年哮喘患者更能够配合呼出气一氧化氮(FeNoX第1秒用力呼气容秋FEV1)PEF及诱导痰细胞分类等指标的检测I)FeNc)和诱导痰嗜酸性粒细胞计数可作为青少年哮喘气道炎症的监测指标及对吸入性糖皮质激素(ICS)治疗效果的评价指标。连续测定、动态观察FeNO变化具有较高的临床价值，尽可能在抗炎治疗开始前或调整治疗方案前测定FeNO的基线水平7-8L治疗开始时、治疗36个月后分别测量FEV1i确定个人肺功能最佳值，随后定期监测肺功能对于评估哮喘急性发作的风险极
6、为重要90峰流速仪携带方便、操作简单，青少年哮喘患者居家即可进行自我监测。PEF的变化能够反映哮喘控制不佳和急性发作的风险10,也可用于评估治疗反应，准确记录PEF能够提高调整治疗的准确性.2.3青少年哮喘严重程度的评估哮喘严重程度基于对哮喘治疗等级的回顾性评估。难治性哮喘和重症哮喘的定义已被广为接受，在临床实践中具有重要意义111难治性哮喘指接受中等剂量ICS联合用药方案治疗未能达到良好控制的哮喘。在明确哮喘和共患病的诊断下，改善吸入器技术、药物依从性、持续接触过敏原或刺激性物质及焦虑、抑郁等因素后仍不能获得良好控制或下调治疗等级后控制不佳的难治性哮喘可诊断为重症哮喘12-13,如图1所示。
7、轻度哮喘的诊断标准目前尚未达成一致,临床应用不明确，其对后续治疗的指导意义有限。GINA2022指出临床工作中应避免轻度哮喘的使用。若在难以避免的情况下使用轻度哮喘，需提醒患儿轻度哮喘存在急性发作的可能，并强调应用哮喘控制药物的必要性。部分患儿和医师将轻度哮喘理解为处于低风险，无需使用控制药物治疗的哮喘，这种错误的理解会导致哮喘诊断与治疗的不足。研究显示,高达30%的哮喘重度急性发作和死亡发生在不经常出现哮喘急性发作的患者中14-153、青少年哮喘的初始治疗及方案调整GINA2022指出,哮喘管理应以制定个性化治疗方案和培养哮喘自我管理能力为核心。在制定青少年哮喘治疗方案的过程中需参考青少年患
8、者的意见，并在评估、治疗及回顾治疗效果的循环中不断调整。GINA2022更推荐青少年哮喘患者选择以低剂量ICS-福莫特罗为缓解药物的治疗方案，并指出青少年哮喘患者均应接受含ICS的控制药物治疗,以减少急性发作，维持症状控制。低剂量ICS-福莫特罗的作用与短效阳受体激动剂相似，且在缓解症状的同时给予ICS,能够降低哮喘重度急性发作的风险。根据青少年哮喘的控制情况，逐步上调或下调控制治疗等级,可在实现症状控制的同时将急性发作的风险、持续的气流受限及药物的不良反应降到翩氐。哮喘控制维持23个月，可下调治疗等级。若症状无法控制或出现恶化，应评估并纠正影响治疗效果的因素，如吸入技术、依从性、烟草烟雾、空
9、气污染、共患病等。纠正上述因素后，哮喘仍控制不佳可上调控制治疗等级。4、青少年重症哮喘的管理GINA2022中青少年难治性哮喘的管理包括明确哮喘诊断、寻找影响治疗的因素、优化哮喘管理及评价治疗效果，见图1重症哮喘的管理涉及表型评估及附加治疗。4.1重症哮喘的表型评估在重症哮喘的表型评估中,满足下述任何一项即可考虑为2型炎症性哮喘:(1)痰嗜酸性粒细胞百分比0.02;(2)血嗜酸性粒细胞计数A150/L;(3)FeNO20ppb;(4)长期暴露于过敏原且血清总IgE水平为301300IUmL其中，满足(1)(3)中任何一项可进一步分类为重症嗜酸粒细胞性哮喘；满足(4)可分类为重症过敏性哮喘164
10、.2重症哮喘的附加治疗GINA2022中，青少年重症哮喘的附加治疗包括长效抗胆碱能受体药物(LAMAI白三烯受体拮抗剂(LTRA生物制剂及小剂量口服糖皮质激素(OCS)治疗。基于成本考虑，在应用生物制剂前应选择LAMA或LTRA等治疗方案，如图2所示。在中高剂量ICS-长效02受体激动剂(LABA附维持治疗中加用LAMA能够改善肺功能，降低急性发作的风险，但在生活质量及症状改善上无明确意义17-20o对于使用ICS-LABA-LAMA联合治疗，但使用的LABA不是福莫特罗的患儿，缓解药物应为短效俄受体激动剂。使用ICS-福莫特罗-LAMA的患儿其缓解药物可继续使用ICS-福莫特罗。OCS不再是
11、重症哮喘治疗的主要手段，仅在无法选择其他附加治疗或其他附加治疗无效时才考虑低剂量OCS维持治疗，且在后续调整治疗过程中优先选择减少OCS的剂量。4.2.1生物制剂的选择根据青少年哮喘表型评估结果及治疗效果预测因素选择适合的生物制剂治疗，选择标准和评估流程见图3o可用于青少年重症哮喘的生物制剂包括抗IgE抗体奥马珠单抗(OmaIiZUmab)；抗IL-5/5受体抗体美泊利单抗(Mepolizumab)/贝那利珠单抗(Benralizumab)1抗IL-4受体境jii体杜皮鲁单抗(Dupilumab)及抗胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP肮体特泽鲁单抗(Tezepelumab)GINA2022新增T
12、ezepelumab作为治疗青少年重症哮喘的生物制剂，并指出存在嗜酸性粒细胞升高或FeNO升高的重症哮喘患儿更易在Tezepelumab治疗中获益。在临床随机对照试验中，Tezepelumab能够提高患儿肺功能、改善哮喘症状控制及生活质量，减少30%70%的哮喘重度急性发作21-22.目前已有将抗TSLP抗体应用于非2型炎症哮喘患者的研究。暂无研究结果表明Tezepelumab对哮喘共患病存在治疗作用。GINA2022增加了OmaliZUmab、Mepolizumab和Dupilumab在2型炎症哮喘患儿中治疗效果的系统性回顾及Meta分析结果，但仍缺乏关于对符合多种生物制剂使用条件的患儿行不
13、同生物制剂治疗效果的比较。4.2.2生物制剂治疗效果评估生物制剂的治疗效果需每36个月评估1次，内容包括症状控制(哮喘控制测试、哮喘控制问卷I急性发作频率及严重程度、肺功能、共患病(鼻炎、鼻息肉及特应性皮炎等)、药物治疗强度(OCS剂量等X不良反应及患儿的可负担性。若对2型炎症生物制剂治疗有良好的反应可首先减少或停用OCS治疗，随后停用其他附加治疗。36个月再次评估后可减少ICS-LABA的剂量,但需维持中等剂量的治疗。调整治疗过程中不断评估青少年哮喘患者生物制剂治疗的必要性。根据治疗效果、不良反应、费用及患儿的偏好减少生物制剂的治疗频率。普遍接受的停用生物制剂共识建议为：治疗12个月后，中等
14、剂量ICS治疗下哮喘能够控制良好，且（对于过敏性哮喘）未暴露于过敏原的情况下，才能够考虑停用生物制剂。目前关于停用生物制剂的研究较少。有研究发现，停用生物制剂后，部分患者出现了哮喘症状控制不佳和/或哮喘急性发作23-24J.若2型生物制剂治疗效果不佳，可在继续ICS治疗的基础上,停用生物制剂等无效的附加治疗。再次行鉴别诊断、吸入技术、依从性和共患病等的回顾。可采用诱导痰细胞分类及气管镜检查重新评估哮喘表型。并考虑低剂量阿奇霉素和/或加用小剂量OCS的治疗方案。5、青少年哮喘的自我管理哮喘的自我管理是评估疾病状态、决定最佳应对方式及处理特定情况的序贯过程，将识别哮喘症状、调整用药剂量及避免哮喘发
15、作等纳入到日常生活的多个时间和空间维度250GlNA2022中提到，青少年哮喘患者自我管理能力的提高是改善哮喘控制的关键。随着年龄增长所承担用药责任的不断增加，青少年的哮喘管理应逐渐由以父母管理为中心的儿科医疗模式向以自我管理为中心的成人医疗模式过渡26-271青少年哮喘的自我管理存在依从性差、精神心理因素影响及健康危险行为增加等挑战。青少年哮喘自我报告的ICS依从性良好者仅占28%280依从性主要受青少年哮喘患者认识不足、缺乏有条理的生活习惯及消极的应对态度影响。哮喘与精神心理问题二者能够互相影响，青少年哮喘患者易出现精神心理问题，而心理因素是青少年哮喘急性发作的主要诱因之一29o青少年更倾
16、向运动及户外活动，增加了运动诱发哮喘、接触室外空气污染及过敏原的风险。由于心理发育不成熟及对自身疾病的了解不足,青少年哮喘患者更易出现吸烟、酗酒、饮食习惯改变、欺凌与被欺凌等健康危险行为30-31L哮喘教育、心理干预、家庭及社会支持能够提高青少年的自我管理能力。哮喘教育主要包括吸入器使用技能培训、提供哮喘相关知识及哮喘自我管理培训；正念训练、渐进式放松、自我训练等心理干预方法能够提高哮喘知识、用药依从性及自我管理能力，改善哮喘控制水平32Je自我心理调节效果不佳时需及时寻求专业的心理干预治疗。在青少年哮喘的管理过程中，家庭日常生活方式及模式的调整有助于提高自我管理水平、改善治疗依从性及哮喘控制
17、情况33-360GINA2022中提至1J,所有的哮喘患儿均应有一份书面的哮喘行动计戈!L帮助患儿识别哮喘急性发作，调整治疗及寻求医疗帮助。中国儿童哮喘行动计划（CCAAP）是青少年哮喘患者进行自我管理的重要工具，也是提高自我管理能力的有效手段。CCAAP具有纸质版和电子版2种形式，并将电子版CCAAP融入了手机哮喘管理平台。青少年使用电子设备频率高，且有使用电子设备帮助自己管理哮喘的意愿371症状和/或PEF监测有助于青少年哮喘患者规避诱发因素，识别哮喘发作先兆及急性发作。CCAAP能够指导青少年哮喘患者的用药、提示就医时机，并通过手机哮喘管理平台的一键找医生功能获得实时远程的专业医疗帮助34L6、小结GINA2022提出哮喘诊断应根据是否使用控制药物而选择不同的诊断流程，更推荐使用以低剂量ICS-福莫特罗为缓解药物的治疗方案。青少年重症哮喘需根据症状及表型评估选择适合的附加治疗。积极寻找影响治疗效果的因素、制定个性化治疗方案及培养自我管理能力是改善青少年哮喘管理的有效手段。青少年哮喘管理应逐渐向以自我管理为中心的医疗模式转变。目前，青少年哮喘管理仍存在诸多挑战，尚需提高临床医师对青少年哮喘的关注及认识，进一步改善哮喘患儿的远期预后。
