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1、自身免疫机制在慢性阻塞性肺疾病中的作用研究进展2023摘要慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是一种常见的慢性呼吸系统疾病，其发病机制主要涉及炎性反应、蛋白酶-抗蛋白酶失衡、氧化应激、细胞凋亡与肺组织结构细胞代偿修复之间不平衡引起的气道重塑和肺泡破坏。近年来自身免疫应答在慢阻肺中的作用引起广泛关注，但仍存在一定的争议。本文将从自身免疫与慢阻肺发病机制的关系出发，多角度对自身免疫在慢阻肺中的作用进行综述。慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是一种异质性肺部状态，其特征是慢性呼吸系统症状（呼吸困难、咳嗽、咳痰），原因与气道异常（支气管炎、细支气管炎）和（或）肺泡（肺气肿）相关，表现为持续性、进行性加重的气流阻
2、塞1o慢阻肺对人类的健康危害极大，2019年30-79岁人群中慢阻肺全球患病率为10.3%,罹患人口约3.91亿2,而我国慢阻肺患病率也在逐年上升,中国成人肺部健康调查:ChinapulmonaryhealthzCPH）结果显示,20142015年期间，我国40岁人群慢阻肺患病率为13.7%3o世界卫生组织2020年公布的报告中显示，慢阻肺已成为脑卒中和缺血性心脏病之后的世界第3大死亡原因。引起慢物市的危险因素有很多，其中包括病原体感染、生物质燃烧导致的空气污染、职业暴露以及烟草烟雾暴露等。其中烟草烟雾暴露尤为主要，烟草成分复杂且对人体危害巨大，是2019年全球导致的男性死亡的第一风险因素4o
3、通常认为慢阻肺的发病机制有3种主要学说，分别是氧化应激学说、蛋白酶/抗蛋白酶失衡学说以及炎症学说5,而免疫学机制与3种假说均相关6o因此，免疫细胞和分子的作用及免疫调节治疗是当前慢呼市研究的热点7o有学者指出,与没有慢阻A市的戒烟者或不吸烟的健康人相比，已戒烟的慢阻肺患者可能更容易受到炎症反应的影响8z因此认为脱离危险因素后依然存在的慢阻肺进展可能与机体自身免疫应答有关。当前的研究认为这其中包含了基因的表达水平、各类免疫细胞互作介导的炎症反应、蛋白酶与抗蛋白酶的失衡、污染物中自由基导致的氧化应激以及各种病原体的感染等事件的综合作用，本文将从上述多个角度对慢阻肺的自身免疫发生机制进行综述。一、慢
4、股市自身免疫假说的提出早在2002年，Cosio等9就提出了慢阻肺发生发展的自身免疫假说,该假说认为炎症反应通过多种机制（炎症细胞增殖活化导致的蛋白酶-抗蛋白酶的失衡和活性氧产生增加等）损害肺组织中结构细胞（肺泡上皮细胞等）并降解细胞外基质（弹性蛋白、胶原蛋白和蛋白聚糖等），导致肺损伤以及自身组织成分的暴露后者作为自身抗原被自身反应性T细胞识别，从而诱导其活化和增殖，并进一步促进巨噬细胞和中性粒细胞介导的炎症反应从而加重肺损伤。越来越多的证据表明这种炎症反应在戒烟后仍然存在，提示机体存在某种与自身免疫性疾病类似的免疫调节异常和持续迁延my110o二、慢阻5市中自身免疫相关基因的表达人类白细胞抗
5、原(humanleukocyteantigenfHLA)基因与自身免疫性疾病密切相关,HLA-DRBl*0102、HLA-DRB1*1501和HLA-DRB1*14突变频率的高低与慢阻肺患者的第一秒用力呼气容积/用力肺活量、血氧饱和度以及肺弥散能力显著相关11oHLA-C上游单核甘酸多态性(singlenucleotidepolymorphism,SNP)“rs2074488”与慢脚市生物标志物肺表面活性蛋白D的表达有关121除了HLA基因，与免疫功能障碍和/或自身免疫有关的锌指蛋白PR结构域15(PRdomainzincfingerprotein15,PRDMl5)的SNP”rs105476
6、1”和rs4075967以及蛋白磷酸酶1调节亚基12B(proteinphosphatase1regulatorysubunit12BzPPP1R12B)基因的SNPrs12741415和rs116062217都与慢阻肺易感性有关13o这些研究均提示自身免疫参与了慢阻肺的发生。三、慢股市自身免疫假说与炎症机制的联系1.慢阻肺中体液免疫应答介导的自身免疫:研究表明体液免疫可参与慢阻肺中的自身免疫应答，其中的证据之一是三级淋巴结构(tertiaryIymphoidstructures,TLS)也就是淋巴滤泡的形成。淋巴滤泡极少出现在非吸烟者的小气道中，但约有5%的轻、中度慢阻肺甚至肺功能正常的吸烟
7、者小气道中都存在淋巴滤泡；而在重度慢阻肺患者中，该比例上升到25%30%14o慢阻肺患者小气道的淋巴滤泡主要由B细胞、CD4和CD8+T细胞、以及少量T细胞包围的CD21+CD35+的滤泡DC细胞所组成提示上述细胞在局部抗原特异性自身免疫应答中发挥作用15o最新研究发现，GOLDil11I期慢阻肺患者在淋巴滤泡中会出现2型辅助性T细胞helperTcellJhcell嗜酸性粒细胞以及嗜碱性粒细胞16,而且淋巴滤泡和淋巴细胞的数量与CT值低于-950HU低密度衰减区占肺体积的百分比(low-attenuationareasbelow-950HounsfieldunitsthresholdzLAA
8、%-950)和第一秒用力呼气容积(forcedexpiratoryvolumeinfirstsecondpredictedvaluesfFEV1)占预计值相关,该现象在GOLDIV中更加突出，但在健康对照组和其他疾病对照组均未发现该现象17O此外，在烟草烟雾暴露24周的小鼠肺组织中也可见明显的淋巴滤泡产生口8,提示有无淋巴滤泡是慢阻肺免疫病理异质性的表现之一。目前关于肺淋巴滤泡形成对机体的利弊仍存争议，近年来的研究提示，促进慢阻肺患者肺内淋巴滤泡形成的抗原可能包括自身抗原和外来抗原，所以淋巴滤泡不仅可以产生自身抗体，促进持续性炎症反应，也可抵抗病原体在肺内的定植和感染19,但淋巴滤泡形成在慢阻
9、肺发病机制中的具体作用还有待进一步探究。体液免疫需要活化的B细胞，慢阻肺患者体内肿瘤坏死因子家族的B细胞活化因子(B-cell-activatingfactorofthetumour-necrosis-factorfamily,BAFF)表达增高，其负责B细胞的激活、分俗口生存20lBAFF可通过促进B细胞存活，IgGxIgA和IgM的产生增加以及驱动单核细胞转化为巨噬细胞或树突状细胞从而促进自身免疫的进展21o有研究表明，烟草烟雾暴露导致的小鼠急性肺组织炎症中，中性粒细胞、上皮细胞22以及巨噬细胞23是BAFF的主要来源。与健康人相比，慢阻肺患者痰细胞和血浆中的BAFF表达增加，且血浆BAF
10、F水平与慢阻肺患者FEV1占预计值%呈负相关24L亦有临床数据提示激活的B细胞数与肺气肿的程度显著相关17o可以说，无论是作为肺气肿的结果还是原因，B细胞应答都是慢呼市肺气肿表型中主导的机制之一。在动物实验中也可以印证这一点，B细胞缺陷小鼠对烟草烟雾暴露诱导的肺气肿有明显的保护作用,而淋巴滤泡中聚集的B细胞和巨噬细胞是烟草烟雾(cigarettesmoke,CS)诱导的小鼠肺气肿的原因25o体液免疫的效应分子是抗体。有文献报道在稳定期慢阻肺患者中，由于暴露于慢性氧化应激，外周肺组织中存在大量城基修饰的蛋白，同时在外周血中发现了与疾病严重程度相关的针对城基化蛋白的抗体26o亦有研究表明，肺气肿表
11、型慢阻肺患者体内存在针对包括弹性蛋白等自身抗原的多种自身抗体，提示自身抗体可能参与了肺气肿的发生27o慢阻肺患者的抗核抗体(antinuclearantibodies,ANA)血清阳性风险显著增高，但与吸烟和第一秒用力呼气容积并无相关性28o相较于健康人，慢阻肺患者血清中的天然自身抗体(naturalautoantibodie,NAAb)减少,这是一类普遍存在于外周循环系统中的可结合自身蛋白的抗体，一般认为通过与受损和衰老细胞结合，促进它们从组织中清除，患者血清中NAAb的减少可能归因于其与从炎症受损的肺部或者释放到血液中的组织成分结合，形成了免疫复合物介导了进一步的炎症反应。另外，与NAAb
12、相对的，只在患者血清中存在的疾病特异性自身抗体(disease-specificautoantibodie,DSAAb),其可与慢阻肺患者肺组织结合，这一现象也佐证了慢阻肺患者体内存在不同于健康人的自身抗原-抗体结合现象29o另一项研究发现，相较于血清，慢阻肺患者痰液中可检出多种自身抗体且与患者肺功能、症状评分和既往加重次数更具相关性30o自身抗体的形成是体内各种分子介导的，比如Li等指出警报素IL-33可辅助小鼠产生针对自身肺泡11型上皮细胞和呼吸道平滑肌细胞的抗体31o2.慢阻肺中细胞免疫应答介导的自身免疫：有动物实验表明，在给予烟草烟雾暴露后，小鼠会产生致病性T细胞，导致慢阻肺表型发生。
13、而在烟草烟雾暴露合并外源性弹性蛋白的共同刺激下，可以观察到以Thl和Th17细胞为主的T细胞促进了小鼠发生气道炎症和肺气肿。相同的结果在临床样本中也可以得到验证，慢阻肺患者的诱导痰中IL-17A浓度升高，血液中ThI7和17型细胞毒性T细胞(cytotoxicTcelllTc)数量增加，且患者Tcl7细胞克隆具有识别弹性蛋白肽的T细胞受体32L在另一项研究中发现,慢阻肺患者的肺功能下降与信号转导和转录激活因子4(signaltransducerandactivatoroftranscription4,STAT-4)激活导致的Th1Td分化从而产生干扰素-(interferon,IFN-)促进炎
14、症过程有关330而CD8+Tc细胞和CD8NKT样细胞在慢阻M患者的外周血和气道中同样出现增多，且这些细胞表达的细胞毒性介质如穿孔素、颗粒酶B以及IFN-Y和肿瘤坏死因子-(tumornecrosisfactor,TNF-a)等水平升高，增强了对肺上皮细胞的细胞毒性34o除了Th细胞和Tc细胞，CD4+CD25+调节性T细胞(regulatoryTcellzTreg)在自身免疫的发生中也尤为重要，它在维持外周耐受和预防自身免疫中发挥着关键作用，Treg调控异常在许多慢性炎症和自身免疫性疾病中都有报道35,在慢阻肺中也不例外36o在慢阻肺中,相较于非吸烟者或肺功能正常的吸烟者，慢阻肺患者Treg
15、细胞数量下降，CD8+CD45RA+高于肺功能正常的吸烟者，CD8+CD45RO+低于肺功能正常的吸烟者，且吸烟者CD28+亚群比例较低，表明慢阻肺患者体内这些细胞大多数是成熟/激活的T细胞37O基于临床样本和基础实验的研究结果，有学者提出CS暴露于敏感个体可能激活炎症记忆性T细胞应答并长时间存在，甚至维持到戒烟之后。而抗原提呈细胞可能对特异性肺基质和细胞衍生抗原(如弹性蛋白、胶原或细胞碎片等)进行提呈并激活自身抗原特异性T细胞，此过程中产生的细胞因子IL-1、IL-6和IL-17A等促进其增殖和记忆T细胞的形成，造成局部炎症反应发生，与自身抗体共同造成疾病的慢性进展和肺组织破坏38o四、慢醉
16、市自身免疫假说与蛋白酶/抗蛋白酶失衡机制的联系蛋白酶-抗蛋白酶假说涉及肺实质中能够消化弹性蛋白等细胞外基质成分的蛋白酶和保护细胞外基质的抗蛋白酶之间的失衡5,390弹性蛋白的破坏被认为是弹性蛋白特异性自身抗体的作用，这种抗体可能会持续并加重肺的破坏40o锁链素(desmosine)是弹性蛋白所特有的，可以作为其降解标志41o慢阻肺患者血浆、尿液和痰中锁链素和弹性蛋白多肽升高42o有文献认为，蛋白质修饰是弹性蛋白成为自身抗原并引起表位扩展的内在机制，瓜氨酸化可能是其中一种方式43,无论是体内还是体外实验中，给予弹性蛋白酶刺激后的巨噬细胞，都会发生组蛋白H3瓜氨酸化,从而释放胞外捕获网参与炎症反应
17、44JO瓜氨酸化是一种蛋白质的翻译后修饰，发生在如I型糖尿病45、类风湿关节炎46等多种自身免疫性疾病中。在呼吸系统中，瓜氨酸化也经常发生于病毒感染471柴油废弃颗粒48以及烟雾49暴露后。机体存在2种主要的抗瓜氨酸蛋白抗体（ACPA）,即抗环瓜氨酸肽（抗CCP）50和抗突变瓜氨酸波形蛋白（抗MCV）抗体51,两者都是类风湿性关节炎病情严重程度的标志，而且也出现在肺病如肺纤维化中520五、慢醉市自身免疫假说与氧化应激机制的联系除了炎症与蛋白酶抗蛋白酶机制以外,氧化应激机制也是慢阻肺的经典致病假说之一5,而且其与自身免疫也存在千丝万缕的关系。许多自身免疫性疾病都有氧化应激在其中推波助澜，比如系统
18、性红斑狼疮53、白瘢风54和干燥综合征55等。有学者指出潜在自身抗原翻译后修饰是许多自身免疫性疾病中免疫耐受破坏的原因56,而其中抗原的氧化是各种自身免疫性疾病的主要翻译后修饰之一57o在呼吸系统中，污染物导致的氧化/亚硝基化应激也是慢阻肺患者肺组织损伤和自身抗原肽翻译后修饰从而免疫原性增强的主要原因580研究发现，每吸一口烟含有2000多种外来生物化合物和1014种自由基，这些物质可造成气道上皮细胞线粒体损伤59L铁死亡601坏死61等，而释放的损伤相关模式分子（damageassociatedmolecularpatterns,DAMP）可作为模式识别受体的配体，引发炎症反应。亦有研究者认
19、为自身抗原可能本身不足以引起免疫应答或自身免疫性疾病，但模式识别受体如Toll样受体（TolllikereceptorlTLR）等可将固有免疫和适应性免疫联系起来，增强这些抗原的致病潜力620六、展望综上所述，针对慢阻肺的机制研究从未停止，随着指向自身免疫参与慢阻肺发生发展的证据的积累，学界对于这个复杂疾病的认识也必将越来越清晰。虽然在慢阻肺的发病机制和干预方法上还有很长的路要走，但是自身免疫机制的研究无疑为我们指明了一条十分有潜力的方向，它不一定是慢阻肺最重要的机制，但一定能为慢阻肺的异质性给出答案。笔者认为在未来的研究与临床治疗中应更多地考虑自身免疫机制这一因素。例如，在慢阻肺易感人群的早
20、期防诊治中，自身免疫相关基因的筛查与对相应靶点干预或许能帮助我们更及时将慢阻肺扼杀在摇篮中。在已经确诊的慢阻肺患者群中，考虑到免疫系统过度活化导致炎症反应，免疫检查点的研究与干预可能在一定程度上能为我们打开治疗慢物市的新思路。慢阻肺进展过程中，随着失衡的酶系统和活性氧物质对肺组织的损伤，自身抗原也在不断产生，使患者即使脱离了危险因素后疾病仍然迁延不愈，提示我们可以通过外源性给予中和抗体以拮抗体内自身抗原或抑制细胞死亡、抗原提呈以及DAMP促炎通路来中止或减缓疾病的加重。总之，自身免疫是一把钥匙，可利用这把钥匙解释表型产生的原因，明确症状反映的内在问题；自身免疫又是个枷锁，解开它才能控制病情的进展，缓解患者的痛苦。如果未来的研究中能够找到减缓甚至终止自身免疫发生的治疗靶点或者在自身免疫通路中明确慢阻肺的早期标志物,将是防治慢阻W的突破性进展并产生重要的临床价值。
