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1、2023乙肝临床治愈新药研发进展抗病毒治疗是慢性乙型肝炎（CHB）最主要的治疗策略，通过抑制HBV的复制，减轻肝细胞炎症及纤维组织增生，以减少肝衰竭、肝硬化失代偿以及肝细胞癌（HCC）的发生。然而，当前尚无可以完全清除感染肝细胞中的共价闭合环状DNA（CccDNA）的治疗药物，这也是不能实现CHB临床治愈的主要原因。近年来，随着不同靶点的新型药物不断进行研发和临床试验，探索新的治疗策略，实现CHB临床治愈之路也正在逐渐向前推进。CHB临床治愈现状与药物研发新靶点NAs经治仅部分人群可以获得临床治愈。由高志良教授牵头的珠峰项目5年中期数据分析（n=23,412例）显示，基线HBsAg平均水平为3
2、67.62IUmL,基线100IUmL患者临床治愈率为39.01%。抗HBV药物研发的靶点主要包括病毒生命周期的关键环节和宿主免疫系统。这些靶点主要分为两大类（见图1）：直接抗病毒药物和免疫调节剂。直接抗病毒药物靶向病毒并干扰HBV的复制过程，主要包括siRNA、进入抑制剂、衣壳抑制剂、Adaptive ImmunityHBSAg抑制剂、病毒蛋白抑制剂、病毒基因编辑等。免疫调节剂则通过调节人体免疫系统来增强对HBV的清除能力，主要包括治疗性疫苗、先天免疫防御途径（TLR-7/8激动剂）、宿主作用途径、单克隆抗体、PD-L1/PD-1抑制剂、其他免疫学物质等。此外，还有免疫球蛋白、PAPD5抑制
3、剂、MicroRNAxFXR激动剂、HBVCCCDNA抑制剂等其他靶点药物。CpAM:coreproteinallostericmodulators;HB:hepatitisBXprotein;IFN:interferon;IL:interleukin;KC:Kupffercells;mAb:monoclonalantibody;NA:nucleos(t)ideanalogue;NK(T):naturalkiller(Tcell);DC:plasmocytoiddendriticcell;PD-1:programmedcelldeath-1；TCR:Tcellreceptor图1.抗HBV药物
4、研发靶点02、RNA干扰疗法小核酸类药物，包括siRNA（小干扰RNA）和ASO（反义寡核甘酸），在HBV治疗中发挥重要作用。这些药物通过RNA干扰机制（图2）,靶向mRNA和pgRNA,有效抑制HBV抗原的产生和病毒复制；在降低HBsAg方面，小核酸类药物已初步显示出良好的效果2-3。SiRNA与ASO在研代表性药物包括VIR-2218等（表1）图2.RNA干扰疗法的作用机制表1.siRNA与ASO在研代表性药物类别I药物研究阶段AB-729Il期RG-6346Il期SiRNAVIR-2218Il期JNJ-3989Il期ASOBepirovirson川期ABH-137I期301、VIR-22
5、18VIR-2218是靶向HBV基因组HBX区域的SiRNA类乙肝新药。EASL2023公布的2期研究中，纳入非肝硬化、HBsAg50IU/mL、获病毒学抑制的慢性HBV感染成人受试者。研究包括5个队列，其中VIR-2218(200mg)每4周皮下注射1次，PEGIFN(180g)每周皮下注射1次。治疗完成后进行至少24周的随访。结果表明(图3),VIR-2218+PEGIFNa联合治疗时间越长，HBsAg降幅越大，HBsAg清除率越高。接受13齐IJVIR-2218联合PEGlFNa治疗44周的患者在治疗结束时HBsAg清除率显著提高(4/13,30.8%),这4例患者均产生anti-HBs
6、10mImLo在治疗结束后24周时，有2例患者(2/13,15.4%)HBsAg持续阴性。s5- *8n) css- Episxu b,bx CssStutfywwkHBsAg Mean change from baseline (LoguIUZmL) Mean (SD. n)Week 24I Week 36 IWeek 48 IIcohort 11.9-1.81.61VTR22186(0.25.15)(0.39,15)(0.42.15)-2.0-1.41.1VR22186Md bpe(MFFll2(0.69.15)(0.80.15)(083.15)Cohort312 (0.54.17)VW-
7、221816 PGFNx24(0.71.16)(0.66.16)Cohort 4-2.3 (0.86.16)-1.8 (12.16)-1.8 (1.71.16)VW-22186Cohorts2.1.2.329VIR-2218 13*(0.62.13)(0.81.13)(1.36.13)O BL EOT 24W BL EOT 24W BL EOT 24W BL EOT 24W BL EOT 24W post-EOTpostEOTpost-EOTpostEOTpost-EOT100806040() 9ued一ted图3.VIR-2218PEGIFN朋关合治疗研究结果02.JNJ-3898JNJ-3
8、898联合NA治疗CHB患者的研究中，JNJ-3989是通过每四周一次、共三次的皮下给药方式进行治疗。而NA(ETV/TDF)则是在O至392天内持续给药。研究关注停药后患者的HBsAg应答情况，具体标准为从基线到392天HBsAg下降1logImLo研究结果显示，接受JNJ-3989治疗的患者HBsAg水平有明显的下降。尤其值得注意的是，在JNJ-3989停药48周后，有39%的患者具有持续的HBsAg应答。然而，停药8周后，患者的HBsAg水平呈现出回升的趋势。IIb期REEF-I研究(图4),对JNJ-3989联合JNJ-6379及NA治疗CHB患者的疗效和安全性进行了评估。研究的主要疗
9、效指标是第48周时满足NA停药标准的患者比例，该标准包括ALT低于正常值上限的3倍、HBVDNA低于检测下限、HBeAg阴性以及HBsAg低于10IUmL0研究结果显示，JNJ-3989200mg+NA组的疗效最为显著,达到主要疗效指标的患者比例最高，为19.1%。同时，该组患者获得HBsAg低于IOlUmL的比例最高，为33%;HBsAg低于100ImL的比例为72%;HBsAg的平均下降幅度达到2.58IogIOImLo此外，HBsAg清除率低于3%o由于JNJ-3989与JNJ-6379联合治疗的疗效不及JNJ-3989单药治疗，已停止对JNJ-6379的进一步开发。为了优化治疗效果,J
10、NJ-3989正在探索与其他治疗策略的联合应用。对照组*JNJ-6379(CAM)tJNJ-398940mg组本JNJ3989IOomH组主NJ若未达到NA停药标准 ,则继续NA治疗Week OWeek 48Week 96Figure. Primary endpoint response rate (*SE) at Week 48 (End of Treatment).图4. IIb期REEF-I研究:方法和结果三联组#在AASLD2023上公布的11期REEF-IT研究网，探索了siRNAJNJ-3989联合CAMJNJ-6379联合PEG-IFNa治疗CHB患者的有效性。纳入18-55岁的
11、非肝硬化、HBeAg阳性的慢性HBV感染者，目前未接受治疗或未接受治疗，筛查HBVDNA水平20000ImL和正常ALT107ImL患者。患者接受JNJ-3989200mgQ4W+NAJNJ-6379250mgQD治疗36-52周（诱导期）,随后加用PegIFN-a2a180mcgQW治疗12周（巩固期）。主要终点是停止所有治疗后24周HBSAg血清学清除的患者比例，并观察EOT和随访24周（FU24）时病毒标志物（HBSAg、HBVDNA、HBeAg）的变化。研究观察到66.7%的患者HBVDNALLOQ,91.7%的患者HBVDNA3 09 IUmL rducon. M Iogm MJ/m
12、L reductionM gW Xrs Red图5.HBsAg下降和清除率与HBV-DNA下降幅度(引自讲者幻灯)Ifl-2t ,f. lll.l304060ao IOO02040g8100Time (weeks)Ti me (weeks)incttonphMCOmoMMton phow8ph图6.HBsAg及HBeAg清除及变化（弓I自讲者幻灯）03Xalnesiran(RG6346)Xalnesiran（RG6346）是一种靶向HBV基因组HBsAg编码区的siRNA药物,正在开展的一项II期平台型研究主要探究其联合NUCz使用或不使用PegIFN-或Ruzotolimod（种TLRs7激
13、动剂）的有效性。AASLD2023公布了部分试验数据。结果表明,Xalnesiran单药、XaIneSiran+ruzotolimodsxalnesiran+Peg-IFN-区台疗48周的HBsAg清除率分别为6.7%、17.6%和30.0%停药随访24周的HBSAg清除率分别为6.7%.11.8%和23.3%（图7）。 HBsAgtossobservedonlyinpatientswithbaselineHBsAg1000IUmL HBsAgseroconversion: n=6xalnesiran+Peg-IFN- n=1alnesiran*ruzotolimod n=1Xalnesira
14、n100mg图7.Xalnesiran联合或不联合ruzotolimodxPeg-IFN-O台疗48周的HBsAg清除率04Bepirovirsen反义RNA是指与mRNA互补的RNA分子，能够与mRNA特异性的结合，从而抑制该mRNA的翻译。基因编辑是一种精确修改人类基因的技术，通过将外源DNA片段插入靶细胞基因组的特定位点来达到目的。目前在研的反义RNA及基因编辑方法如表2o表2.目前在研的反义RNA及基因编辑方法类别/药物名称作用机制生产企业批准状态反义RNA:与病毒mRNA结合以防止病毒蛋白形成Bepirovirsen病毒蛋白抑制剂IonisPharma,USAwithGSKIIb期G
15、SK3389404病毒蛋白抑制剂GSKBiologicals,UKIIa期ALG-021682病毒蛋白抑制剂AligosTherapeutics,USA临床前ALG-021639病毒蛋白抑制剂AligosTherapeutics,USA临床前ALG-021618病毒蛋白抑制剂AligosTherapeutics,USA临床前基因编辑EBT107病毒基因编辑(CRISPR/Cas9)ExcisionBiotherapeutics,USA临床前Pbgene-Hbv病毒基因编辑(ARCUS)PrecisionBiopharma,USAwithGilead临床前Undisclosed基因编辑(胞0密碇
16、碱基编辑器)BeamTherapeutics,USA临床前ASo主要通过2种不同的机制起效9-1。一是占位机制：ASO与靶RNA结合这种结合占据了与关键蛋白相互作用的位置，导致RNA加工改变、翻译抑制或增强，从而抑制靶RNA的功能二是降解机制：当ASO与靶RNA互补结合形成双链体时，可以激活核糖核酸酶H(RNaseH),这种酶能够切割靶RNA,诱导靶RNA的降解。重要的是，ASO在细胞质和细胞核内均可诱导切割。BPV是一种ASO药物,靶向所有HBVRNAs,包括mRNA和pgRNAoBPV2b期试验(B-CIear)U”是一项多中心、随机、部分盲法、平行队列研究，根据HBeAg状态（阳性或阴性
17、）和基线HBsAg水平进行分层（3或3log10ImL）。受试者被随机分配（3:3:3:1）到4个治疗组，每周用药一次。AASLD2023公布了对B-Qear研究治疗前12周的HBSAg应答和ALT升高情况的分析结果“2。研究在359例患者基线、第4周和第12周收集血清样本进行分析，发现BPV治疗应答者ALT升高发生率显著高于无应答者（40.5%vs2.3%,图8）,早期应答者较晚期应答者更可能出现ALT升高（A0.01）,提示ALT升高与HBsAg下降速度相关。ALT升高息者比例二254Hao73.9%_*52.2*OJI-I早点番Mfi*部分应答无应答对于达到HBSAg定下限（LLOQ）的
18、患札根抠目次达到118的时间分为：早期应答（48天）.中期应答（4863天）期应答（63天）；无应答：HBsAgT0.5og;部分应答：HBSAg下修05log,但未达到IlOQALTn：在任何时间点出现AlT3倍正常值上限女性99IUL;tt120IUL图8.B-Clear研究中ALT升高和HBsAg应答关系AASLD2023还报告了Hb期、多中心、随机、开放标签B-Together研究【的结果,对BPV和PegIFN序贯治疗是否可以提高在B-Clear中观察到的BPV疗效进行评估。研究结果显示，使用BPV治疗24周后，基线HBsAg3000ImL的患者中有51%实现了HBsAg清除；基线H
19、BsAg1000IUmL的患者中有65%实现了HBsAg清除（图9）。然而，BPV序贯PegIFN治疗未能有效维持患者的病毒学应答。总的来说，BPV在治疗CHB方面展现了一定的疗效，尤其对于基线HBsAg较低的患者。然而，序贯PegIFN治疗未能有效维持患者病毒学应答。未来需要进一步优化治疗方案，提高治疗效果，并探索更有效的联合治疗策略。8070S50gnMloo(次)图9.B-ToGETHER研究结果（弓|自讲者幻灯）AASLD2023另一项口头报告表明，BPV序贯PegIFN治疗降低停药后复发I】。在B-TOGETHER研究中，每组中58%的参与者在BPV治疗结束时出现反应，并且在PegI
20、FN治疗期间没有复发。只有2例参与者（都在第2组）在BPV治疗结束时出现了部分应答，并在PegIFN治疗结束时出现应答。在PegIFN治疗结束时出现应答的参与者中，58%（第1组）的参与者治疗结束后复发，而0%（第2组）的参与者没有复发。（B治疗性疫苗治疗性疫苗主要是通过特定抗原刺激人体免疫系统产生具有特异性的抗体或免疫细胞，从而改变机体的免疫状态，使其能够抵抗疾病引起的病理变化。目前，在研治疗性疫苗见表3。表3.在研治疗性疫苗类别/药物名称生产企业批准状态NASVACCIGB, CubaHIM（古巴上市，日本研 究中，中国退出研究）CVI-HBV-2CHA Vaccine Institute
21、, KoreaIIbMGS-4774Gobelmmune with Gilead, USAIlffl （联合治疗）HepTceIIAltimmune. USAH期WXoolViravaxx. AustriaIIfflVBI-2601 (BRII-179)VBI Vaccines, USA with HM4F,中国allbK （联合治疗）AIC 649AiCuris, GermanyH期GSK3528869AGSK Biologkals, UKHfflGSK4388067AGSK Biologicals. UKIIMHB-UOIchor Medical Systems with Genexine
22、. USAHfflVTP-3Vaccitech, USAHbM （联合治疗）VRON-0200Viron Therapeutics, USAIbffiI类别/药物名称生产企亚整状态IJNJ 64300545Janssen, IrelandI期JNJ 643535Janssen, IrelandI期TVAX-008远大,中国HffiCARG-201CaroGen CropI期Chimigen HBVAkshaya Bio lnc., Canada卷床前GS-2829/6779HOOKIPA Pharma. Austria, with Gilead. USA临床前TherVacBHelmholtz
23、 Zentrum Muenchen, Germany崎床前PRGN-2013Precigen, USAIS床前ISA104ISA Pharma, The Netherlands幅床前ClB-30Clear B Therapeutics. USA and Australia倏床前FNX008凡益康生物，中国崎床前Decoy20Indaptus Therapeutics, USA崎床前治疗性疫苗BRII-179是一种基于重组病毒样颗粒的治愈性乙肝疫苗，包含大、中、小三种乙肝表面抗原，并采用新型佐剂，可增强针对HBV表面抗原的Thl免疫应答。临床研究I”】中，所有队列30%患者经BRn-I79诱导产
24、生抗-HBs。仅在接受BRII-179与IFN-a联合治疗的患者中观察到中度的抗-PreS1或抗-PreS2应答。在4剂BRn-I79治疗后未观察到HBsAg的降低或仅有极少的降低。ASSLD2023公布了PEG-IFNc（基础上联合BRII-179的11期临床试验【16】，结果显示,无论在全分析集（FAS）或符合方案集（PPS）分析中，BRII-179联合PEGlFNa治疗相比PEG-IFNa单药治疗结束时（24周），HBsAg血清学转换率显著提高（FAS:15.8%vs1.8%J7.5%VS7.0%）。联合治疗可诱导更高HBsAb滴度，24周及36周时HBSAb滴度大于100lU/L患者分
25、别为17.5%和19.3%,显著高于PEG-IFNa单药组的1.8%和3.5%oHBSAb100IUL患者36周时持续HBSAg清除率较HBsAbBJ NASiRNAgIgf剂帔百IIKJNJ73763989NA*WG IFNa5RNA*Hi 日干犹 ItIlMUell)JNJ 73763989+NAsRNA9ttIIlRGST HGUUHA衣充的利陵白nEDP51NA衣夹g剂，脸舒mRG7854RG7907NATU 3的衣种咖.惟口IIHREYPOOkMUPEGiFHaFX 丽利横甘千扰YP001NAFXR*a 剂修aIldffl(ZM-H1S0SR*iV我先得加什IlamASC42NA*P
26、iG IFNaFXW0ffl核带干扰震1RBP21W*P6GFNaTDFHftsAgICIMfl -FIfcItIIK（不再阳鼻）RP2165*PGIFNa*T(XXBSAgEH干 Oit旗甘Iin?;同;心Hepcludex* PEG IFNa遇入皿汽干扰窜Kal ORMw)APG1J87NA回亡制剂椎白IIffiHeTCI C3lNAnLR-9MHmHIIMT101*NA力行性及凿移白:不再招H）ASC222PaLlg!刻核自HbffiGSK322Sa珈 PCG FNa NA反文干犹B住科HbM I 不褶B*)GSK3228*反义模昔GSK352869A磷毒&体依依荆IlR唉苗GSK322
27、86)6*GSK48067A反义，黄病串蠡体生优州白疫 aIlMMep*Utide*PG IFNaM91RTttfllnHePIkM2EG IFNa*TAF遭入”制加干就拿修HnVTP-300* NivoIumAb谢疗性乙射HB*P01叫剂TQA3J34*eiVTLR7*ffiTQAJ334*IVtTQ24S0TuaaiHW制 w*poii 褥制剂nGSK3965193*GSK3Z28836PAPD57W!*fiXaUVMJhUB7W9W JNJM3OO535*NAsiRNA*-WTttaeMR07049J89*NAPEG IFNaA9W!R*Ui7tt9inALG-125755SlRNA 反
28、义18H*ALG-O2O572AM*NA衣先装GiE班阳口WWWALG1259O3*AIGO1O133* ALGo20579SiRNASTOPs *保前hzVSF*NA进入JgWH 楂Q床前AB-729*A8-101SNA*PO11H 配利05小结与展望慢性HBV感染是一个复杂的问题，涉及到cccDNA的持续存在和免疫耐受的形成。需要进一步研究并优化现有的NUC和干扰素治疗方案，追求临床治愈。此外，小核酸类药物如siRNA和ASO在降低HBsAg方面显示出初步效果，为治疗提供了新的可能性。为了提高治愈率，可以考虑联合治疗策略，如NUC与SiRNA的联合使用，或者序贯使用免疫调节剂或治疗性疫苗。
29、参考文献：1.高志良教授：慢性乙型肝炎临床治愈珠峰5年.https:sCEtaULZZyUH_M4u70VTRfQ2.DusheikoG,AgarwalK,MainiMK.NewApproachestoChronicHepatitisB.NEngIJMed.2023Jan5;388(1):55-69.3. HuiRW,MakLY,SetoWKzYuenMF.RNAinterferenceasanoveltreatmentstrategyforchronichepatitisBinfection.ClinMolHepatol.2022Jul;28(3):408-424.4. https:/www
30、.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT056308075. https:/classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT061159937term=AHB-137&draw=2&rank=16. YuenMF,etal.EASL2023AbstractLBO-02.7. GaneEzetal.Short-termtreatmentwithRNAinterferencetherapy,JNJ-3989zresultsinsustainedhepatitisBsurfaceantigensupressioninpatientswithchr
31、onichepatitisBreceivingnucleos(t)ideanaloguetreatment.JHepatolzEASL2020Abstract:GS10.8. KennedyPT,etal.AASLD2023Poster-1468-C9. HouJinlinzetal.AASLD2023Abstract:LBO-500610. 杨凌晨.治疗慢性乙型肝炎的新型反义寡核苜酸药物一bepiroVirSen.临床药物治疗杂志,2023,21:12-17.11. YuenMFzLimSG,PlesniakRzetal.EfficacyandSafetyofBepirovirseninCh
32、ronicHepatitisBInfection.NEnglJMed.2022Nov24;387(21):1957-1968.12. WilliamJordan,etal.ProteinExpressionAssociatedWithAlanineAminotransferaseIncreaseDuringBepirovirsenTreatment:AnalysisoftheB-ClearStudy.2023AASLD#1484-C.poster&abstract13. AmirYoussefzetal.MechanisticPK/PDModelingandSimulationofBepirovirsenzHBsAgzandALTAfterSequentialBepirovirsen-PegylatedInterferon-2aTherapytoInformPhase3StudyDesign:B-TogetherStudy.AASLD2023Abstract:1478-C14.ButiMzetal.AASLD2023AbstractOral49.15. YuanMF,etal.EASL2021Abstract:PO-257516. GaoZhiliangzetal.AASLD2023Abstract:LB-5031-C
