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1、炎症性肠病诊疗领域新进展2023炎症性肠病（IBD）是一种慢性、进行性的肠道疾病，具有反复发作、终身受累的特点，主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）两种亚型。IBD的发病可能与遗传、免疫功能障碍、肠道菌群紊乱和肠黏膜屏障被破坏等因素有关，但具体病因和发病机制尚未完全阐明。北京大学詹思延团队等在CliniCalGastroenterology&HePatOlogy杂志上发表的一项研究显示，工业化进程与IBD的疾病负担之间存在关联,且随着城市化和工业化进程的加快,中国城镇地区IBD的发病率和患者数量在不断上升,给患者及家庭带来了沉重的负担。与此同时，IBD的诊断方法和治疗手段也在多个方面
2、取得了突破，性进展，为IBD的临床实践指明了新的方向。一、IBD诊断和病情评估方法新进展目前，消化内镜检查在IBD的诊断和病情评估中发挥了重大作用，但仍具有一定的局限性，如无法直观判断肠道是否狭窄、侵入性检查易受到患者排斥、临床上常用的结肠镜只能观察到回肠末端之后的肠道等。而横断面成像技术，例如计算机断层扫描肠造影（CTEX磁共振肠造影（MRE）和肠道超声（IUS）,可对小肠进行完整地观察，并对IBD合并的肠外表现进行评估，是诊断和监测IBD的重要非侵入性检查。已有多项研究证明，横断面成像在IBD的诊断、分期、活动评估和疾病严重程度的评估方面均具实用性。并且，与内镜愈合的治疗目标相比，通过MR
3、E或IUS得到的透壁愈合与患者的长期预后相关性更好。在CTE、MRE等检查中，造影剂是不可或缺的一部分。传统的小分子CT造影剂口服后可能会被胃肠道及周围组织吸收，从而影响造影效果。而纳米颗粒在胃肠道的扩散能力相对较差，具有作为胃肠道CT造影剂的潜力。目前，葡聚糖包被的氧化铀纳米颗粒已被开发为一种用于IBD的胃肠道造影剂。一项发表在ACSNANO上的研究显示，氧化铀纳米颗粒既可产生较强CT对比度，也可清除因暴露于X射线辐射下细胞和组织中产生的氧自由基，且表面包被的葡聚糖使其可聚集于肠道的炎症部位，具有一定的靶向性。然而，由于疾病的反复发作JBD患者接受的检查次数相对更多,这也使得纳米颗粒在体内积
4、累后的毒性具有更大的不确定性。因此，纳米颗粒在造影剂方面的应用仍需进一步研究。临床上广泛使用的生物标志物也可用于IBD的诊断、病情评估和预测。目前常用的IBD生物标志物主要来自血清、粪便以及活检取得的组织。2023年，美国胃肠病学会（AGA）发布了关于生物标志物应用于UC和CD管理的临床实践指南。该指南制定了以患者为中心的临床建议，审查了粪便钙卫蛋白、C反应蛋白等临床上常见的生物标志物在不同严重程度或手术诱导缓解的UC和CD患者中的表现证据，制定了各种情况下使用生物标记物的建议，并为每项建议制定了实施注意事项，以便为临床实践提供参考。例如，对于症状活跃的CD患者，AGA建议采用基于生物标志物的
5、评估和治疗调整策略，而不是仅仅依赖症状（该建议有条件推荐，证据中度确定性）；对于中重度症状的活动性UC患者，AGA建议使用粪便钙卫蛋白150gg,粪便乳铁蛋白水平升高或CRP水平升高来控制活动性炎症并告知治疗调整，并避免仅为了确定疾病活动性而进行内镜评估(该建议条件性推荐，证据质量极低至中等与血液不同，尿液受体内稳态平衡的影响较小，各成分的含量波动更大，能够更好地反映体内变化，且可进行大量的非侵入性取样。因此，已有研究尝试在尿液中寻找灵敏度更高、特异性更好的新型生物标志物，并将其应用于IBD的临床诊断。对尿液的蛋白组学和代谢组学研究发现，马尿酸盐与甲酸盐有望应用在IBD的诊断方面白三烯E4可用
6、于疾病活动评估,而左旋葡聚糖是预测疾病复发的潜在生物标志物。但目前的研究尚存在一定的局限性，如缺乏大规模的纵向研究论证、尚未建立明确的诊断临界值等，这也导致来自尿液的IBD生物标志物与真正应用于临床实践之间仍有一定的差距。二、IBD治疗手段新进展1 .新型小分子药物和生物制剂IBD的传统治疗药物主要包括5-氨基水杨酸、糖皮质激素以及甲氨蝶岭和硫噤吟等免疫抑制剂。如今，越来越多的生物制剂和新型小分子治疗药物得到开发和应用，为IBD患者提供了更多选择。在新型小分子药物方面选择性JanUS激酶抑制剂、鞘氨醇-I-磷酸(S1P)受体调节剂、口服SMAD7反义寡核苜酸和磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂等受
7、到广泛关注。这些新型小分子药物给药便利、半衰期短、无免疫原性,具有广阔的发展前景。Janus激酶（JAK）是一种非受体酪氨酸激酶,与STAT相互作用介导细胞因子的信号传导。JAK-STAT通路是细胞外的促炎因子通过膜受体向细胞核传递炎症信号的重要通路，阻断该通路可起到抑制炎症的作用。托法替尼、乌帕替尼、非戈替麻口deucravacitinib等均为JAK抑制剂。其中,deucravacitinib通过结合JAK家族中TYK2（酪氨酸激酶2）的调节结构域发挥抑制作用,于2022年9月获美国食品药品监督管理局批准用于斑块状银屑病的治疗。但目前,deucravacitinib用于IBD治疗方面仍处于
8、临床研究的阶段。S1P受体在树突状细胞、内皮细胞和B淋巴细胞、T淋巴细胞中均有表达,与淋巴细胞的转运和聚集相关，阻断SlP通路也可起到抑制炎症的作用。奥扎莫德作为一种口服的S1P受体抑制剂，调节淋巴细胞迁移并增加外周淋巴结中淋巴细胞的数量，可用于成人中重度UC的诱导治疗。最近发表在JoUmalofCrohn,s&COlitiS上的一项回顾性研究分析了接受奥扎莫德治疗的UC患者肠系膜淋巴结组织学变化，研究发现,与对照组患者相比，接受奥扎莫德治疗的患者窦腔扩张的程度（P=0.022）和窦组织细胞增生的程度（P=0.03）更高，这些组织病理学变化符合奥扎莫德可阻止淋巴细胞从淋巴结排出的已知作用机制。
9、另一种S1P受体抑制剂etrasimod也被证明对中重度UC有效。转化生长因子（TGF）-1是一类维持免疫稳态的细胞因子，而SMAD7蛋白可影响TGF-1介导的免疫抑制，起到促进炎症的作用。因此,通过SMAD7反义寡核昔酸抑制SMAD7的合成，从而抑制炎症，成为IBD治疗的新思路。而PDE4可促进炎性细胞中环磷酸腺吉的分解,导致各种细胞因子表达上调，促进炎症。目前，部分PDE4抑制剂已被开发用于治疗IBD,如阿普斯特、双嗜达莫、罗氟司特等。然而,这些PDE4抑制剂在临床中的使用常受限于恶心呕吐等剂量依赖性不良反应。海南大学罗海彬团队发表在EUroPeanjournalOfmediCinalCh
10、emiStry的一项研究显示,靶向天然山竹素M型口袋进行结构优化产生的具有良好药物特性的新型PDE4抑制剂22d,与双喀达莫表现出相当的抗IBD效果，且安全性好,具有作为新型抗IBD药物的潜力。近年来随着新型生物制剂的出现JBD治疗正逐渐进入生物制剂的时代。与传统生物制剂相比，新型生物制剂疗效更好、安全性更高，且可降低患者的住院率和手术率。目前，新型生物制剂主要有两类，一类为白介素IL-12/IL-23抑制剂，另一类为整合素抑制剂。IL-12和IL-23对辅助性T细胞（Th）I和Thl7的产生至关重要，为促炎细胞因子。乌司奴单抗可与IL-12和IL-23的p40亚基结合，阻断其与受体相互作用，
11、已获批用于IBD治疗。而risankizumabxguselkumabsbrazikumab和mirikizumab等则是通过结合IL-23的p19亚基发挥抑制炎症的作用。整合素位于白细胞表面，在白细胞的游出和向炎症部位聚集等过程中发挥重要作用。维得利珠单抗、natalizumabxetrolizumabsOntamaIimab等整合素抑制剂可特异性抑制肠道炎症，对病变局限于肠道的IBD患者具有较好的疗效。除此之外，中山大学附属第一医院陈旻湖团队牵头完成的一项多中心、随机双盲临床II期研究验证，全球首个IL-6反式信号通路抑制剂OlamkiCePt可有效治疗中重度UC,显著提高患者的临床应答、
12、临床缓解和黏膜愈合等疗效指标，且安全性良好。该研究于2023年发表在JAMA上。2 .药物联合治疗与单药治疗相比，两种不同作用机制的药物联合治疗在诱导和维持IBD缓解中可能更加有效。一项发表在Gut上的研究表明，IBD患者进行英夫利西单抗与免疫抑制剂联合治疗后，体内抗英夫利西单抗的抗体浓度显著降低，血清中英夫利西单抗药物浓度升高。并且根据美国胃肠病学学会指南建议，在与英夫利西单抗联合使用时，甲氨蝶岭和硫瞟岭之间可相互替代。然而，并没有足够的证据表明其他生物制剂与免疫抑制剂联用后具有更好的疗效。在安全性方面，联合治疗可能与多种不良事件和恶，的中瘤的发生风险增加相关，因此在进行联合治疗之前应充分考
13、虑不同患者的个体差异,对病情仔细评估。3 .靶向肠道菌群的新疗法人体肠道内存在数量庞大、功能复杂的肠道菌群且肠道菌群的紊乱与IBD发病之间存在密切的关联。因此，肠道菌群已成为未来IBD药物治疗的新靶点。其中，益生菌、益生元和合生素等均可调节肠道菌群的组成，对IBD的缓解有一定的效果。粪便微生物移植（FMT）,或称粪菌移植，作为一种针对肠道微生物的新兴疗法，近年来广受关注。FMT主要是从健康人的体外粪便中分离功能性菌群，移植到患者的肠道内，重建肠道微环境，从而治疗与肠道菌群失调相关的疾病。除此之外，噬菌体治疗不直接影响正常菌群，对潜在的致病微生物具有较高的特异性，已成为IBD治疗的热门话题。目前
14、，利用噬菌体治疗CD主要针对黏附侵袭性大肠杆菌。同时，一项发表于Cell的研究发现，靶向肺炎克雷伯菌的噬菌体组合可有效改善小鼠肠道的炎症，并对其用于IBD患者的有效性和安全性加以验证。随着基因检测技术的广泛应用和肠道微生物宏基因组学的发展，肠道菌群与IBD的关联将得到进一步的明确，为IBD的治疗提供新的方向。4 .纳米材料在治疗领域的应用纳米材料不仅在造影剂上体现了巨大的潜力，还在IBD的治疗方面具有独特的优势。IBD发病的过程中，炎症部位将产生大量活性氧，既加重了组织损伤，加剧肠道屏障的破坏，还可导致促炎细胞因子的分泌增加。而天然的活性氧清除酶稳定性差、价格高昂、易引起过敏反应，且在肠道环境
15、中活性大大降低。将天然活性氧清除酶与纳米材料相结合，或开发具有活性氧清除作用的纳米酶，可弥补天然酶的缺陷，极大地改善了IBD患者肠道的氧化应激状态。纳米材料的靶向特点也使其在药物递送方面发挥重要作用。对于目前用于IBD临床治疗的药物，与纳米材料结合可提高药物的封装效率，做到靶向给药，从而达到延长药物循环周期和减少药物副作用的效果。对于新型核酸类药物，如SMAD7反义寡核甘酸，纳米材料的使用提高了其抵抗胃肠道不利环境的能力，并特异作用于炎症部位。重庆市人民医院杨桦团队等发表在ACSappliedmaterials&interfaces的研究构建了一种通过直肠给药的基于儿茶酚的核壳结构纳米颗粒(M
16、PDA-SiRNACaP),其既有活性氧清除的作用，还可保护siRNA免受降解,显著缓解结肠炎症状。这一研究为实现抗氧化剂和基因药物的协同整合及新型纳米材料系统的开发奠定了基础。另外，龙华医院刘维薇团队等将聚多巴胺纳米颗粒与肠道微生物分泌的抗菌肽巧妙结合，在清除活性氧、减少促炎因子分泌并增加抗炎因子分泌、调节肠道微生物等方面发挥了重要作用，为IBD的临床治疗提供了新的策略，该项研究发表在ACtaBiomaterialia上。近年来纳米材料用于IBD诊疗方面得到广泛的研究取得了显著的进展，但不可否认的是，纳米材料在临床转化的过程中仍面临巨大的挑战，还需各学科共同努力，推动纳米材料真正应用于临床，
17、为IBD患者带来福音。三、难治性IBD的准确定义许多IBD患者尽管采用了疗效最好的药物，或进行了手术治疗，但症状依旧持续且处于疾病活动期，这类患者临床上通常称之为难治性IBD患者。然而，由于缺乏准确的定义,对于难治性IBD的临床研究工作受到一定的阻碍。近期国际炎症性肠病研究组织专家组召开的共识会议从三个方面为难治性IBD作出定义，对未来的研究和诊疗提供帮助:(1)在治疗方面，至少两种机制不同的生物制剂和新型小分子药物治疗均无效的患者可定义为难治性IBD患者；成人患者在两次及以上的肠道切除术后，儿童患者一次及以上肠道切除术后，仍存在CD复发的情况时,可定义为难治性CD患者。(2)在疾病表现方面,
18、慢性抗生素难治性储袋炎可定义为难治性IBD;若为CD且伴有复杂的肛周疾病，则可定义为难治性CD0(3)当患者并发的社会心理问题对疾病诊疗造成影响时，应定义为难治性IBD。总的来说，多学科交叉和个体化诊疗正成为IBD诊疗领域新的发展趋势。诊断方法不断进步，治疗手段推陈出新，随着对IBD研究的继续深入，新的诊疗措施必将早日应用于临床实践，推动IBD诊疗进一步规范化、精准化。参考文献1 XuL,HeB,SunY,etal.IncidenceOfInfIammatoryBowelDiseaseinUrbanChina:ANationwidePopulation-BasedStudyJ.CIinGast
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