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1、最新SSc-ILD最新指南推荐意见和实践声明系统性硬化症(SSc)是以微血管损伤、免疫功能紊乱、细胞外基质过度沉积引起的以纤维化为特征的结缔组织疾病。SSc在诊断4-5年内出现病情进展、并发间质性肺疾病(ILD)的风险最大，并且ILD是SSC患者死亡的主要原因。因此，美国胸科学会(ATS)通过对现有证据(截至2022年10月)分析，针对SSc-ILD药物治疗的8个临床问题作出相关建议，对全身性皮质类固醇治疗在SSC-ILD患者中的应用提出1项最佳临床实践声明。最佳实践声明对于伴或不伴有SSc-ILD的SSC患者,必须谨慎使用全身性皮质类固醇。在情况允许的情况下，全身性皮质类固醇日剂量不应超过1
2、5mg泼尼松或等效剂量的其他激素。解释：在某些病例中，SSC患者的肾危象与全身皮质类固醇治疗有关，特别是早期弥漫性皮肤SSC患者。如果皮质类固醇的每日剂量不超过相当于15毫克泼尼松，则发生肾危象的可能性较小。推荐意见01问题1SSc-ILD患者是否应该接受环磷酰胺治疗？01推荐1我们建议使用环磷酰胺治疗SSC-ILD患者。（有条件推荐，低质量证据）环磷酰胺是一种细胞毒性药物，已证明对一些炎症性相关的间质性肺病（包括SSc-ILD）有效。在临床试验中，与安慰剂相比，患者的FVC%、呼吸困难情况以及活动障碍方面都有显著改善。然而，它与严重的副作用相关，包括骨髓抑制、感染、出血性膀胱炎以及随后患膀胱
3、癌的风险。环磷酰胺可以静脉注射或口服给药，不同给药途径的疗效和不良事件可能存在差异。未来的研究方向：有人指出，环磷酰胺的疗效在停止用药的一年后逐渐减弱，需要进一步的研究来确定SS-ILD疾病缓解疗法的持续治疗时间；环磷酰胺在初次诊断为SSc-ILD的患者、稳定型SSc-ILD和进行性SSc-ILD患者中的使用情况，以及给药途径（口服与静脉注射）的有效性和安全性进行进一步评估。02问题2SSc-ILD患者是否应该接受霉酚酸酯治疗？02推荐2我们建议使用霉酚酸酯治疗SSc-ILD患者。（强烈推荐,证据质量极低）与安慰剂相比，麦考酚酯的平均FVC%预测值从基线到12个月和24个月显著改善。霉酚酸酯组
4、在12个月和24个月时预测的FVC%总体改善率在这两个时间点均高出近2.3倍。相比于安慰剂组，霉酚酸酯可改善改良Rodnan皮肤评分（mRSS）。在生活质量方面,霉酚酸酯可改善呼吸困难。与安慰剂相比，麦考酚酯治疗的患者贫血风险增加九倍，但过早停药、严重不良事件、血尿、白细胞减少、中性粒细胞减少或血小板减少方面没有差异。与接受环磷酰胺的患者相比，麦考酚酯组因任何原因提前停止治疗的风险降低了41%,白细胞减少症的风险降低了86%o尽管证据质量不佳，但考虑到患者疾病进展、生活质量有显著改善且不良事件相对较少,因此委员会决定，强推荐霉酚酸酯用于SSC-ILD患者。未来的研究方向：未来的研究应评估霉酚酸
5、酯在初次诊断为SSc-ILDx稳定型SSc-ILD和进展型SSc-ILD患者中的使用情况。此外，应特别关注吗替麦考酚酯与麦考酚酸的比较。03问题3SSC-ILD患者是否应该接受利妥昔单抗（RTX）治疗？03推荐3建议使用RTX治疗SSC-ILD患者。（有条件推荐，证据质量极低利妥昔单抗是一种单克隆抗体，可与B细胞上的细胞表面蛋白结合以消除B细胞。B细胞被认为在SSc的发病机制中发挥着关键作用。荟萃分析显示，在24-48周时，与安慰剂相比，利妥昔单抗使FVC%预测值下降了3.3%24或48周时，多项放射学疾病测量值的平均变化没有显著差异，但估计值是基于小样本量。接受利妥昔单抗治疗的SSc-ILD
6、患者在24-48周时mRSS下降幅度更大，下降了7个点。24周时，利妥昔单抗组和安慰剂组的不良事件腹泻、小肠结肠炎、胃食管反流病、黏膜炎、呼吸道感染、关节痛、中性粒细胞计数减少、皮炎、C反应蛋白增加、皮肤溃疡和肺部疾病）没有显著差异。未来的研究方向：尽管对于接受霉酚酸酯治疗但SSc-ILD仍然进展的个体，使用利妥昔单抗治疗SSc-ILD通常是一种挽救疗法。然而，系统评价并未涉及利妥昔单抗在这种情况下的使用。需要进一步的研究来确定在SSc-ILD病程中（初次诊断为SSc-ILDx稳定型SSc-ILD和进行性SSc-ILD的患者）使用利妥昔单抗的最佳时机。04问题4SSC-ILD患者是否应该接受托
7、珠单抗治疗？04推荐4建议使用托珠单抗治疗SSC-ILD患者。（有条件推荐，证据质量极低IL-6（白细胞介素6）浓度升高与SSC患者的皮肤纤维化和SSc-ILD的发展有关。托珠单抗是一种针对IL-6受体的单克隆抗体。托珠单抗组和安慰剂组之间FVC相对于基线的平均绝对变化的差异在24周时减少了118ml,在48周时减少了241ml,在96周（后者是开放标签期）时减少了128.7mlo在FVC%预测值较基线变化均值方面在48周时托珠单抗组较安慰剂组少6.5%,DLCO%预测值则少1.5%;至96周时，在FVC%预测值、DLC0%预测值较基线变化均值方面，两组间无显著差异。未来的研究方向：重点试验包
8、括急性期反应物水平升高的早期弥漫性皮肤SSC患者，他们只占SSc-ILD患者的一小部分。因此，需要进一步研究托珠单抗对SSc-ILD患者的疗效和有效性；未来的研究应还应进一步评估托珠单抗在初次诊断SSc-ILD,稳定型SSc-ILD和进展性SSc-ILD患者中的使用情况,并将托珠单抗与其他SSc-ILD疗法（如吗替麦考酚酯）的使用进行比较。05问题5SSC-ILD患者应该用尼达尼布治疗吗？05推荐5建议使用尼达尼布治疗SSC-ILD患者。（有条件推荐，证据质量极低尼达尼布是一种口服细胞内酪氨酸激酶抑制剂，可阻断参与纤维形成的途径。根据SENSelS试验的数据，与安慰剂相比，尼达尼布组的FVC年
9、均下降了44.5ml,FVC预测值减少了1.2%。尼达尼布组的用力肺活量相对于基线的绝对变化减少了46.4毫升，预计用力肺活量相对于基线绝对下降5%的风险和毫升相对下降5%的风险尼达尼布组均减少了约25%0尼达尼布组或安慰剂组在全因死亡率、致命不良事件或包括死亡在内的严重不良事件方面没有显著差异。未来的研究方向：评估尼达尼布在初次诊断为SSC-ILD、稳定型SSc-ILD和进展型SSc-ILD患者中的使用情况，以区分其在稳定型与进展型疾病中的作用。06问题6SSC-ILD患者应该用尼达尼布联合霉酚酸酯治疗吗？06推荐6建议使用尼达尼布联合霉酚酸酯治疗SSc-ILD患者。（有条件推荐,证据质量极
10、低麦考酚酯的使用已证明随着时间的推移，预测的绝对用力肺活量百分比有所改善,而尼达尼布已被证明与安慰剂相比，可以降低SSc-ILD患者的疾病进展。与安慰剂相比，尼达尼布加麦考酚酯联合治疗的FVC和FVC%预测值年下降值分别为80ml和2.5%同样,在联合治疗组中，用力肺活量相对于基线绝对下降5%（预测值）和10%（预测值）的风险分别比安慰剂组低50%和75%o联合治疗与麦考酚酯或联合治疗与尼达尼布之间的FVC年下降率或预测的FVC%没有显著差异，但联合治疗中FVC从基线下降5%的风险大约降低了三分之一与单用霉酚酸酯或单用尼达尼布相比。尼达尼布加麦考酚酯联合治疗与安慰剂、单用麦考酚酯或单用尼达尼布
11、的mRSS没有差异。07问题7SSC-ILD患者应该用叱非尼酮治疗吗？07推荐7口比非尼酮治疗SSc-ILD的安全性和有效性需要进一步研究。口比非尼酮是一种抗纤维化药物,已被推荐用于IPF。但有85%（超过20%）的参与者因证据不足放弃了投票，因此委员会无法给出相应的推荐意见。未来的研究方向：由于叱非尼酮治疗SSc-ILD患者的研究很少，未来的研究应侧重于以较大样本量比较毗非尼酮与安慰剂的使用情况，并根据疾病状态评估用药情况（SSc-ILD的初步诊断、稳定）SSc-ILD.进行性SSc-ILD08问题8SSC-ILD患者应该用叱非尼酮联合霉酚酸酯治疗吗？08推荐8进一步研究毗非尼酮联合霉酚酸酯
12、联合治疗SSC-ILD患者的安全性和有效性。在叱非尼酮加霉酚酸酯的组合与单独的叱非尼酮之间没有观察到FVC%预测或DlC0%预测值地显著差异。毗尼酮联合霉酚酸酯组与霉酚酸酯和安慰剂组之间在预测用力肺活量百分比或18个月时预测用力肺活量百分比增加3%的持续时间方面也没有差异。有92%（超过20%）的参与者因证据不足放弃了投票，因此委员会无法给出相应的推荐意见。未来的研究方向：由于专门针对麦考酚酯和叱非尼酮联合治疗SSc-ILD患者的研究很少，未来的研究应集中于这种联合用药与安慰剂和麦考酚酯单独治疗的比较,样本量较大,并且根据疾病状态(SSc的初步诊断)-ILD、稳定型SSc-ILDx进展型SSc
13、-ILD)o参考文献:RaghuG1MontesiSB,SilverRM,etal.TreatmentofSystemicSclerosis-associatedInterstitialLungDisease:Evidence-basedRecommendations.AnOfficialAmericanThoracicSocietyClinicalPracticeGuideline.AmJRespirCritCareMed.2024Jan15;209(2):137-152.doi:10.1164rccm.202306-1113ST.PMID:37772985;PMCID:PMC10806429.
