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1、2023多学科综合治疗时代射频消融在肝癌中的临床应用进展摘要多学科综合治疗是当前肝癌最佳医疗模式，联合局部和全身治疗，可延长患者生存期，提高生活质量。以射频消融为代表的局部热消融治疗具有精准微创、操作简便、疗效确切等优点，在肝细胞癌治疗的临床应用中日益广泛。射频消融作为一种精准微创的局部热消融治疗手段，与手术、介入治疗、化疗和靶向治疗等全身治疗相结合，可增加疗效并减少并发症的发生。本文综述了射频消融在肝癌治疗中的临床应用进展，探讨了多学科综合治疗时代射频消融在肝癌中的联合治疗方案。对于晚期肝细胞癌患者,射频消融联合化疗、靶向治疗和免疫治疗在治疗中显示出良好的效果，未来有望为晚期肝细胞癌患者带来
2、更多获益。肝细胞癌是肝脏最常见的原发恶性肿瘤之一，发病率居我国恶性肿瘤第四位，死亡率居全球癌症第三位1。当前肝细胞癌的临床诊疗存在两个主要难题：发现分期晚和治疗效果差2。因肝癌早期症状不典型，大部分患者确诊时已到中晚期,发生肝内外转移,失去手术机会,药物治疗预后不良。肝细胞癌患者多有乙肝、肝硬化基础疾病，全身治疗耐受性差，肝功能损伤和残余肝体积不足也导致局部治疗受限，需要慎重选择治疗方法。肝细胞癌术后复发率高，5年复发率为60%80%,术后复发的治疗选择更为困难。多学科综合治疗（MUItidiSCiPIinaryteam,MDT）是当前肝癌最佳治疗模式，多学科专家运用多种治疗方法制定合理的方案
3、，联合局部和全身治疗,可延长患者生存期，提高生活质量,肝癌治疗已经进入MDT时代3。近年来，以射频消融为代表的局部热消融治疗具有微创精准、操作简便、疗效确切等优点，在肝细胞癌治疗的临床应用中日益广泛4。本文对近期射频消融治疗联合其他方法治疗肝细胞癌的相关研究进展进行综述，以促进肝癌MDT诊疗的规范化和个性化。1肝癌射频消融治疗的临床应用射频消融应用于肝细胞癌治疗始于20世纪90年代,主要用于治疗不可切除和切除术后复发的小肝细胞癌。其原理是将射频电极插入到肿瘤内，通过电磁能量使肿瘤组织内粒子高速运动摩擦产热，形成高温可达100以上，进而导致肿瘤组织内部蛋白质凝固性坏死，达到根治肿瘤病灶和止血的效
4、果。其他热消融技术，如微波消融、高强度聚焦超声等治疗机制与射频消融类似，者滇有微创精准、操作简便、疗效确切等优点，只是在消融温度、体积、烧蚀效果和安全性方面有些差异5。欧洲肝脏研究协会的肝脏疾病临床实践指南认为射频消融与肝切除术一样，是早期肝细胞癌首选的一线治疗方法6。既往Meta分析显示，小肝癌的治疗，射频消融和手术切除后5年生存率无显著差异7。我国原发性肝癌诊疗指南（2022年版）指出8,射频消融治疗主要适用于中国肝癌分期Ia期及部分Ib期肝癌（即单个肿瘤、最大径5cm;或23个肿瘤、最大径3cm）;无血管、胆管和邻近器官侵犯以及远处转移，肝功能Child-PughA、B级者，特别适用于高
5、龄、合并其他疾病、严重肝硬化、肝癌（中央型）、肝脏深部肿瘤患者。部分肝癌患者，因肝硬化、肝功能储备差、剩余肝体积不足或合并其他疾病等无法手术切除者，应用射频消融可获得局部根治性治疗。射频消融外科治疗的路径包括经皮、腹腔镜、开腹或经内镜等多种方法。大多数中心区小肝癌，可以借助影像引导（CT、MRl或超声），经皮经肝穿刺得到消融治疗，精准微创，经济方便。影像学引导困难的肝癌或经皮消融高危部位的肝癌（如膈顶部、包膜下、贴近心脏、胃肠道、胆囊等），建议采用经腹腔镜、开腹消融等路径，可以提高治疗效果，保证安全性9。目前，射频消融治疗依然存在一些不足，主要表现在热流失和热膨胀效应。在肝癌消融时，受到血流带
6、走部分热量而冷却的影响，富血供肿瘤或邻近大血管的肿瘤组织，可能因为局部温度不足，导致局部肿瘤残留。在消融过程中，边缘肿瘤组织受热膨胀或由于肿瘤边缘紧邻周围脏器造成消融不完全，术后会很快复发增大。肝癌射频消融治疗术后复发率要高于手术切除10,所以肝癌射频消融治疗时，特别是肝内体积较大的肿瘤，需要注意消融的范围和效果。在临床实践中，完善术前影像检查，合理规划手术方案可以更有效地避免肿瘤残留，保护肝脏周围组织，提高治疗效果，预防并发症的发生。联合治疗能增加疗效并减少并发症的发生。随着对肝癌等恶性W瘤研究的深入，人们认识到肿瘤治疗主要是延长患者生存期，提高生活质量。在治疗中既不能盲目追求微创而忽视肿瘤
7、的根治，也不能盲目追求根治性切除而忽视手术的风险，低估术后并发症的严重影响11。2射频消融联合局部治疗方法在肝癌中的应用局部区域治疗适用于肝细胞癌全部分期，包括手术切除、介入栓塞、消融和肝移植等方法。欧洲医学肿瘤学会肝细胞癌诊断、治疗和随访的临床实践指南指出，肝细胞癌不同阶段局部治疗方法的选择多种多样，多种局部治疗方法联合成为肝癌MDT诊疗时代的新趋势12。外科切除手术、肝移植、热消融技术是早期肝细胞癌患者的主要治疗选择13。介入治疗中的经导管动脉化疗栓塞术(TranSarterialchemoembolization,TACE)主要应用于巴塞罗分期(BCLC)中晚期患者13。由于技术和设备的
8、限制，体外放射治疗可能更适合于脉管癌栓等患者，忆-90经导管动脉放射栓塞是介入栓塞联合放射治疗14。肝动脉灌注化疗(HePatiCarteryinfusionchemotherapy,HAIC)的本质是通过肝动脉途径给药的全身化学药物治疗。2.1 射频消融联合手术切除治疗早期肝细胞癌单发病灶的治疗首选根治性切除手术。对于最大径3cm的肿块，射频消融可以达到与根治手术同样的效果，而且更加微创、便捷。早期多灶性病变，特别是并不局限于一个肝段或半肝的情况下，射频消融联合手术切除可以在根治治疗和有效保护肝体积之间达到更好的平衡10。研究报道射频消融联合肝切除与单纯切除相比，联合治疗可延长患者无病生存期
9、,降低复发率,但患者总生存率差异无统计学意义(P0.05)156.复发性肝细胞癌的手术治疗策略目前还有一定争议，如存在再次局部手术或射频消融治疗机会，患者都可以从中获益。文献报道再次肝切除对比射频消融治疗复发肝细胞癌，再次肝切除5年生存率从31%提高到56%,射频消融5年生存率从37%提高到45.4%17o对部位特殊或难以手术切除的复发肿瘤，射频消融联合手术治疗可以缩短手术时间，减少术中出血量，降低并发症发生率18。肝脏肿瘤切除术后，特别是首次手术切除范围大，复发后再切除面临剩余肝脏体积不足、术后肝衰竭风险的患者，更适合射频消融或射频消融联合手术切除。肝癌切除术后多有肝周及结肠、十二指肠、胃等
10、脏器粘连，手术难度增加，空腔脏器穿孔破裂风险加大，并发症发生率增多，应用或联合射频消融的安全性和可操作性更好。近年来出现了利用射频消融技术制作的辅助肝切除术设备，为医师和患者带来获益。术中使用双列线形射频电极Habib4X射频凝固器,可以缩短肝切除手术时间，提高手术效率，更在一定程度上保障了手术安全19。该方法利用射频消融热凝固原理，快捷地对肝断面细小血管进行止血。如果肝脏功能储备好，并且剩余肝脏体积较大，也可在肝脏切除前做预切线的射频凝固，可最大程度地减少术中出血量，降低手术难度，并减少切缘肿瘤残余。2.2 射频消融联合介入栓塞治疗在中晚期肝癌的局部治疗中，介入栓塞技术最为常用。TACE可以
11、有效延长中期肝细胞癌患者的总生存期和无进展生存期(ProgreSSionfreesurvival,PFS)o但局部介入治疗，包括TACE和经导管动脉放射栓塞，作为局部姑息性治疗手段，肿瘤完全坏死率低，术后复发率高，单独使用治疗效果并不理想，特别是远期疗效20。对于介入治疗没有达到肿瘤完全坏死的患者，可以考虑联合其他治疗方法增加疗效，比如TACE与射频消融联合可以有效提高疗效。研究表明,在中期原发性肝细胞癌患者中,TACE联合消融比单独使用TACE治疗更能延长肿瘤PFS和总生存期21,22。多项研究指出,对于最大径为37cm无法手术切除的肝细胞癌患者,建议采用TACE和射频消融联合治疗23,24
12、。一方面，可通过TACE造影,确定肿瘤的数量和肿瘤的位置，然后在CT辅助引导下进行射频消融治疗,定位更加准确,消融更加精准；另一方面，对于射频消融可能消融不足的肿瘤组织,再后续进行TACE治疗,可明确遗漏部位并获得栓塞补充治疗。对复发无法切除的肝细胞癌患者，肿瘤常多发分散、大小不一，更适合于选择TACE联合射频消融治疗。有研究显示,TACE联合射频消融治疗复发性肝癌的1、3、5年生存率可以达到81.2%、52.4%、41.6%25o2.3射频消融联合肝移植治疗对于符合米兰标准（单个结节最大径5.0cm或23个结节，每个结节最大径3.0Cm）的肝细胞癌患者，肝移植是最佳选择26。肝移植不仅能清除
13、病变，还能防止剩余肝脏发生肝硬化甚至肝细胞癌，但世界范围内供体短缺，限制了肝移植的广泛开展。受体在漫长的等待中，常因肝细胞癌进展而错失移植机会。如何控制肿瘤进展超过移植标准，非常值得关注。另对超过肝移植标准的肝细胞癌患者，如果通过治疗降期、降级，也可以获得移植手术的机会。移植前治疗建议选择射频消融，它可以显著延缓肿瘤的进展，甚至降期、降级。目前射频消融被认为是治疗晚期肝硬化、不可切除肝细胞癌患者安全有效的桥接治疗方法27。射频消融可显著延长肝移植受体等待的时间而并不增加受体死亡危险，目前被多家移植中心推荐用于移植前治疗28,29。多项研究建议，如果肝移植等待时间超过半年，则需要采取射频消融或T
14、ACE等措施以阻止肿瘤的进一步发展30。3射频消融联合全身药物治疗在肝癌中的应用化疗、靶向、免疫等全身治疗是晚期肝癌的主要治疗措施，特别是免疫靶向药物对肝癌的治疗效果近年来获得大幅提高。MDT诊疗时代，局部联合全身的治疗理念为晚期肝细胞癌患者带来了更大获益。射频消融技术作为肝脏精准外科和微创外科的代表，相对于手术切除可更多保留正常肝组织，加快术后康复，从而在有效减瘤后及早开始全身治疗，射频消融联合全身治疗成为当前研究的热点。3.1 射频消融联合化疗对于晚期肝细胞癌患者，传统全身化学药物治疗由于效果有限，不良反应大，临床应用受到限制。HAIC方法可以延长患者总生存率，减少不良反应发生率。既往研究
15、发现，晚期肝细胞癌患者接受HAlC比索拉非尼单药治疗可获得更长的生存期(8.2个月比3.9个月，P0.001)31.射频消融联合化疗，特别是HAIC或再联合免疫靶向治疗的研究越来越多，部分研究显示出比较乐观的结果。Wang-Yuan等32发现,射频消融联合卡培他滨与沙利度胺化疗方案能够显著降低肝细胞癌患者血清循环肿瘤细胞以及血管内皮生长因子水平，与单纯射频消融相比拥有更高的治疗反应率(68.2%比35.7%,P=0.023)z可有效延长PFS。随着研究的深入,射频消融与化疗药物合理联用有可能使晚期肝细胞癌患者获益更多。3.2 射频消融联合靶向治疗晚期肝细胞癌的靶向治疗药物包括表皮生长因子受体抑
16、制药物、血管内皮生长因子受体拮抗药、多激酶抑制剂、肝细胞生长因子受体抑制剂、转化生长因子-B受体抑制剂等26。在肝癌治疗实践中，使用酪氨酸多激酶抑制剂等多靶点药物最为多见。射频消融边缘消融不足的组织，容易形成新生血管而复发，加用抑制血管内皮生长因子刺激新生血管作用的靶向药物，可以增强治疗效果。有研究显示，射频消融联合索拉非尼治疗，可通过抑制HIF-1(VEGFA信号通路从而减少血管生成和逆转射频消融不足导致的上皮间质转化33。射频消融联合索拉非尼治疗复发性肝细胞癌的5年总生存期可达54.7%,5年PFS可达20.4%,均显著高于单纯射频消融治疗34。然而，BockOmy等35发现射频消融治疗前
17、使用索拉非尼并不能改善肝细胞癌患者预后，这可能与索拉非尼治疗时间短、治疗剂量不足以及患者对索拉非尼敏感性存在个性化差异等相关。3.3 射频消融联合免疫治疗免疫检查点抑制剂包括PD-1、PD-L1和CTLA-4类药物，为晚期错失机会的肝细胞癌患者的治疗带来了更多希望。此类药物可以阻断恶性肿瘤的免疫逃逸，恢复人体免疫系统对癌细胞的识别和杀伤能力。PD-1/PD-L1抑制剂联合其他药物，在肝癌转化治疗中显示出令人振奋的效果36。射频消融可通过肿瘤细胞大量死亡，增强肿瘤抗原的释放，为诱导抗肿瘤免疫，消除残留肿瘤细胞创造了有利条件。射频消融可引起肿瘤特异性T细胞免疫反应，但不足以阻止癌症进展，所以联合免
18、疫治疗是非常有必要的。既往研究发现，如果射频消融不足，残余肝细胞癌可以上调PD-1/PD-L1的表达,从而促进肝细胞癌的免疫逃逸37。Wang等38的研究显示,射频消融联合PD-1单抗治疗复发性肝细胞癌与单用射频消融相比，无复发生存率提高。射频消融和免疫联合治疗肝癌,可增强T细胞的免疫应答，从而增强抗肿瘤免疫,延长生存期。Duffy等39研究显示,射频消融联合曲美木单抗（CTLA-4靶向药）治疗晚期肝细胞癌可显著增加肿瘤中CD8T细胞的浸润比例,并可提高1年PFS至33.1%,中位总生存期至12.3个月。4结语在当前MDT诊疗时代，基于生物学原理和现有的临床数据，大多数正在进行的肝癌临床研究都
19、选择了局部联合全身治疗方案。选择何种患者，使用哪些方法联合治疗，以及先后顺序及最佳时间点等，仍然需要深入地研究。射频消融作为相对成熟的肝癌微创方法，联合其他局部治疗，以及化疗、靶向和免疫等全身治疗，对于制定个体化治疗策略前景广阔，未来可期。参考文献1SiegelRLrMiIIerKD,WagIeNSretal.Cancerstatistics,2023J.CACancerJClinf2023,73（1）:17-48.DOI:10.3322caac21763.2中国抗癌协会肝癌专业委员会.中国肝癌多学科综合治疗专家共识UOU中国医学前沿杂志（电子版）,2020,12:28-36001:10.39
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