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1、2024年ASCO指南更新：驱动基因突变IV期NSCLC治疗决策推荐过去十年中，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗取得了巨大进展。对可操作的驱动基因突变（如EGFRxALK的改变）的识别使得新的、有效的靶向治疗成为可能从而显著提高了这部分患者的生存率。近期，基于最新循证医学证据,美国临床肿瘤学会（ASCO）更新了IV期驱动基因突变NSCLC的治疗（2023.3版）指南，为驱动基因突变的IV期NSCLC患者的系统治疗提供指导意见。本临床实践指南更新解决了两个首要临床问题：基于有针对性的驱动基因改变的最有效的一线治疗方案是什么？基于这些驱动基因改变，最有效的二线和后续治疗方案是什么？该指南的目标
2、人群为具有可靶向驱基因突变的IV期NSCLC患者。目标受众包括肿瘤卫生医疗工作者（包括初级保健医生、专家、护士、社会工作者和综合性多学科癌症管理团队的任何其他相关成员）、患者及其护理人员。01一线治疗1 .EGFR奥希替尼是针对具有经典致敏EGFR突变（外显子19缺失和外显子21L858R突变）患者的标准一线治疗推荐方案。对于敏感突变患者，相关研究表明，尽管联合治疗可能会延长无进展生存期（PFS）,但缺乏明确的总生存期（OS）获益证据且相关毒性更大。并非所有患者都能在全球范围内使用奥希替尼，其他第三代EGFRTKIs已表现出优于第一代EGFRTKIs的优势并获批使用。当第三代Egfrtkis不
3、可及时，第二代Egfrtkis如阿法替尼和达克替尼可以优先于第一代Egfrtkis进行使用，尽管第二代egfrtke具有更大的毒性。另外，第一代Egfrtkis联合化疗也是一种选择。对于非典型但敏感的突变（包括G719X、L861Q和S768I）,阿法替尼仍然是广泛批准的药物；若条件有限，可考虑选择奥希替尼，或遵循非驱动基因改变指南进行治疗。对于EGFR外显子20插入改变的患者，指南建议amivantamab联合化疗进行一线治疗，或遵循非驱动基因改变指南进行治疗。对于EGFR改变的患者不应将免疫治疗作为一线治疗。PttwilhU0vNNSaC other (han Eon 20InMrten
4、atorMKn. T7MMSundard vatMrcfMng th nondr reMereton 9uidene,or p*tt .ho QQf4Md on oMrtnt or c*r OHI Ttt wMbcut n*mt YTMM 0 tfhr IartaUU atoeracmLPlalmUmbMod chemotherapy f plowing . the nondnvof *ltorMkn 0uid3ChefTKrtherxpy Exon19(Me*on.UMR2 .图1.EGFR突变一线治疗策略3 .ALK根据多项III期试验，患者应在一线接受阿来替尼、布加替尼或洛拉替尼治疗，若
5、上述三种药物不可及，可选择塞瑞替尼或克嗖替尼。尽管洛拉替尼对ALK重排IV期NSCLC患者有效，并且可能被视为该患者群体一线治疗的另一种选择，但临床医生需要了解其不良反应概况。尽管尚未对阿来替尼和洛拉替尼进行头对头比较,但阿来替尼更长的随访数据及其更有利的安全性仍然使其成为ALK重排IV期NSCLC患者的首选一线治疗药物。3. R0S1目前没有将克嘤替尼、恩曲替尼、塞瑞替尼或洛拉替尼等靶向药物与化疗、免疫治疗联合化疗或单独免疫治疗进行比较的随机对照试验，也没有将两种R0S1抑制剂疗法相互比较的随机对照试验。指南推荐克嗖替尼或恩曲替尼作为R0S1易位患者的一线治疗方法，若克理替尼或恩曲替尼不可及
6、，可考虑使用塞瑞替尼或洛拉替尼。一项针对53名R0S1阳性NSCLC患者的克嘤替尼开放标签国际研究（其中80%以上曾接受过一种或多种既往化疗）发现客观缓解率（ORR）为72%,中位缓解持续时间为25个月，中位PFS和OS分别为19.3个月和51个月。最近,对ROS1易位患者进行的三项I11期试验的综合分析报告显示，缓解率为67%,中位PFS为15.7个月，12个月OS率为81%o塞瑞替尼对接受多线化疗的晚期R0S1重排NSCLC患者的缓解率为62%,疾病控制率为81%o洛拉替尼还被发现对未接受过克嘤替尼治疗的R0S1阳性NSCLC患者(ORR,62%)以及既往接受过克嘤替尼治疗的患者(ORRz
7、35%)均有良好的反应。4. MET142020年,两种METTKIs卡马替尼(Capmatinib)和特泊替尼获得批准，用于治疗MET外显子14跳跃突变的NSCLC患者，显示出良好的前景，它们可将PFS改善至5.4-12.4个月，但随后调查发现，三分之一到二分之一的患者对此类METTKIs具有耐药性。关于MET外显子14跳跃突变患者最佳一线治疗的指南没有变化，也没有数据表明一种药物与另一种药物相比更适宜作为首选一线药物。尽管证据质量较低，但专家组继续强烈建议，对于此类MET外显子14跳跃突变、PS为0-2且未经治疗的NSCLC患者，临床医生可以考虑卡马替尼或特泊替尼作为一线治疗方案。第二个强
8、有力的建议(也由低质量证据组成)是，对于MET外显子14跳跃突变、PS为0-2且既往未经治疗的NSCLC患者，也可应用免疫治疗作为一线治疗方案。有研究显示，患有MET外显子14跳跃突变的患者可从抗程序性死亡受体(PD-1)或抗程序性死亡-配体1(PD-L1)治疗中获益。5. RET目前有两种选择性RET抑制剂被批准用于治疗RET重排的晚期NSCLC,分别是塞普替尼和普拉替尼；若塞普替尼和普拉替尼不可及，可遵循非驱动基因改变指南进行治疗。在LIBRETTO-001试验，在247名既往接受过化疗的NSCLC患者中,塞普替尼的缓解率为61%,中位PFS为24.9个月。在针对初治患者的同一项试验中该药
9、物的缓解率为84%,中位PFS为22个月。在III期LIBRETTO-431试验中，使用塞普替尼治疗的患者的中位PFS为24.8个月，而接受化疗和帕博利珠单抗治疗的患者的中位PFS为11.2个月。接受塞普替尼治疗的患者中位中枢神经系统（CNS）PFS也更长，HR为0.28o在ARROW试验中，在136名既往接受的类化疗的NSCLC患者中，普拉替尼的缓解率为59%,中位PFS为16.4个月。在75名初治患者中，缓解率为72%,中位PFS为13个月。这两种药物均显示出抗中枢神经系统转移的活性，普拉替尼的颅内缓解率为53%,塞普替尼的颅内缓解率为85%o然而，缺乏头对头试验来了解这些药物之间的功效或
10、毒性差异。6. NTRKNTRK融合阳性NSCLC患者应尽可能接受TRK抑制剂治疗，恩曲替尼和拉罗替尼都是首选的一线选择，若恩曲替尼和拉罗替尼不可及，可遵循非驱动基因改变指南进行治疗。由于NSCLC中NTRK重排的频率极低，因此不太可能与化疗进行直接比较；然而，TRK抑制剂是首选，因为它具有良好的安全性、较高的CNS活性以及在大多数患者中实现持久的反应。拉罗替尼是一种高选择性TRKA/B/C抑制剂，对成人和儿童晚期TRK融合阳性癌症的缓解率为79%o在两项临床试验中,15名可评估TRK阳性患者的缓解率为73%,其中一名患者获得完全缓解，中位缓解持续时间、PFS和OS分别为33.9个月、35.4
11、个月和40.7个月。在基线CNS转移的患者中，缓解率为63%o恩曲替尼对ALKxROS1和NTRK重排肿瘤均具有活性。在来自三项I11期临床试验的54名患者的数据库中，这些研究招募了患有局部晚期或转移性NTRK融合阳性实体瘤的患者，缓解率为57%,其中4例完全缓解,中位缓解持续时间为10个月。在13名NTRK阳性NSCLC患者中，恩曲替尼的缓解率为69%,中位OS为14.9个月。在8名基线存在CNS转移的患者中，恩曲替尼显示出63%的颅内缓解率。7. BRAFV600E大约1-3%的NSCLC患者中发现BRAFV600E突变。更新的系统评价确定了一项非随机II期PHAROS试验纳入了98名携带
12、BRAFV600E突变的转移性NSCLC患者（59名未接受过治疗，39名之前接受过治疗）,接受了encorafenib和binimetinib治疗。在中位随访时间为18.2个月的初治患者中，中位PFS为NEz中位OS为NErORR为75%o在四名基线患有脑转移的初治患者中观察到颅内反应。在既往接受治疗的患者中，中位随访时间为12.8个月，中位PFS为9.3个月，OS为NEzORR为46%0在基线时接受过治疗的四名脑转移患者中未观察到颅内反应。两项II期试验表明，BRAFV600E抑制剂与MEK抑制剂联合治疗具有BRAFV600E突变的转移性NSCLC初治患者具有较高的缓解率。根据单臂11期试验
13、，达拉非尼+曲美替尼和encorafenib+binimetinib都是携带BRAFV600E突变的转移性NSeLC患者一线治疗的循证选择，或建议遵循非驱动基因改变指南进行治疗。关于两种方案的疗效及安全性，目前没有研究进行比较，临床医生可根据患者的可及性、副作用情况和患者特征来确定最佳治疗方案。图2.非EGFR突变一线治疗策略注：PS较差的患者尽管大多数临床试验仅纳入PS良好（即ECOGPSO或1）的患者，但许多晚期NSCLC患者的PS为2或更高。与粕类双药化疗相比,大多数靶向药物具有高反应率、持久的症状缓解和较低的毒性，因此靶向治疗可能会使PS较差（即PS2或3）的患者受益。02二线及后续治
14、疗1. EGFR尽管大多数具有经典EGFR突变的患者在一线治疗中接受奥希替尼治疗，但有些患者患者接受吉非替尼和厄洛替尼等早期药物。在第一代或第二代Egfrtkis出现进展时，患者应再次进行生物标志物检测，如果发现有T790M突变，应给予奥希替尼治疗。对于接受奥希替尼一线治疗或在第一代或第二代Egfrtkis出现进展时再次进行生物标志物检测未发现有T790M突变的患者，建议遵循非驱动基因改变指南进行粕类双药化学治疗。多项研究测试了PD-（L）I抑制剂联合化疗的额外益处。三项前瞻性III期研究对既往接受Egfrtkis治疗后疾病进展的患者进行了PD-1抑制剂（纳武利尤单抗、帕博利珠单抗或信迪利单抗
15、）联合粕类双药化疗与单用粕类双药化疗的比较。两项研究未得出PFS改善的结果，而信迪利单抗联合化疗与化疗相比改善了PFS,尽管PFS的绝对增益很小（中位5.5个月VS.4.3个月）。这三项研究均未证明在化疗中添加PD-1抑制可改善OSo两项针对晚期非鳞状NSCLC患者（包括接受Egfrtkis治疗的患者）的in期试验研究了在贝伐珠单抗+卡粕+紫杉醇中添加阿替利珠单抗的影响。在IMPOWer150研究的亚组分析中，EGFR突变肺癌患者有更好的生存趋势，但这并不具有统计学意义。在IMPOWer151研究中，分析了更大的经Egfrtkis治疗的egfr突变肺癌患者亚组，但PFS或OS没有改善。两项随机
16、试验研究对比了在化疗中添加VEGFR抑制剂和PD-（L）I抑制剂与化疗对既往Egfrtkis疾病进展后晚期EGFR突变肺癌患者的影响。两者均显示PFS和HR有显著改善，但OS没有改善，并且毒性增加。在粕类治疗出现进展后，具有EGFR外显子20突变且之前未接受过amivantamab治疗的患者可考虑amivantamab靶向治疗。对于在一线治疗中联合接受amivantamab的患者，患者应遵循非驱动基因改变指南接受二线化疗。2. ALK对于之前接受过克嘤替尼作为一线治疗的ALK重排的晚期或转移性NSCLC患者，临床医生可向其提供阿来替尼、布加替尼、塞瑞替尼或洛拉替尼作为二线治疗方案。对于之前接受
17、过二代ALKTKIs作为一线治疗的ALK重排的晚期或转移性NSCLC患者，临床医生可向其提供洛拉替尼作为二线治疗方案。然而，阿来替尼和布格替尼在一线治疗中均表现出优于克嘤替尼的PFS,塞瑞替尼尚无可用的比较试验。这些药物均具有显著的CNS活性，但阿来替尼的安全性更佳。有关向使用第一代（克嗖替尼）和第二代（阿来替尼或布加替尼）ALK抑制剂治疗后出现疾病进展的晚期或转移性ALK重排NSCLC患者提供洛拉替尼的建议基于一项II期研究。对于洛拉替尼不可及的情况，临床医生也可以考虑根据ASCO指南提供标准治疗。3. ROS1一线化疗后进展且既往未接受过TKI治疗的晚期ROS1阳性NSCLC患者应接受RO
18、S1抑制剂的治疗,包括克嘤替尼、恩曲替尼、塞瑞替尼或洛拉替尼。一线接受过克嘤替尼、恩曲替尼或塞瑞替尼治疗的晚期ROS1阳性NSCLC患者可考虑接受洛拉替尼治疗。缺乏关于使用洛拉替尼治疗出现疾病进展的患者的管理证据,可以遵循非驱动基因改变指南进行标准粕类化疗。免疫治疗对ROS1易位患者的疗效甚微。4. BRAFV600E对于未接受过Braftkis治疗过的携带braf6ooe突变的转移性NSCLC患者，可考虑达拉非尼+曲美替尼或encorafenib+binimetinib进行二线治疗;且encorafenib+binimetinib是携带BRAFV600E突变的转移性NSCLC患者后续一线治疗
19、的循证选择。对于接受过BRAFTKIs治疗过的携带BRAFV600E突变的转移性NSCLC患者或BRAF其他类型突变的转移性NSCLC患者，建议遵循非驱动基因改变指南进行治疗。5. MET14关于MET外显子14跳跃突变患者最佳二线治疗的指导建议新版指南无变化。尽管证据质量较低，但专家组继续中等强度地建议，对于PS为0-2、既往接受过或不适合一线化疗（联合或不联合免疫治疗）的患者，临床医生可以提供卡马替尼或特泊替尼靶向治疗。对于除外显子14跳跃突变以外、PS为0-2的MET异常患者，或既往接受过MET靶向治疗的患者，仍建议临床医生遵循非驱动突变指南提供标准治疗。6. RET在RET选择性抑制剂
20、问世之前，相关研究评估了多种多激酶抑制剂如vandetanibsCabozantinibx舒尼替尼和仑伐替尼治疗RET重排肺癌的效果。一般来说，这些药物的缓解率低于30%,中位PFS小于6个月。由于这些药物能够抑制多种激酶，因此这些药物可能会产生更多的毒性。这些药物在使用RET选择性抑制剂治疗后的作用尚不清楚。对于之前未接受过塞普替尼或普拉替尼治疗的晚期RET重排NSCLC患者，可考虑选择塞普替尼或普拉替尼作为二线治疗方案。对于之前接受过塞普替尼或普拉替尼治疗的晚期RET重排NSCLC患者,建议临床医生遵循非驱动突变指南提供标准治疗。回顾性研究表明，与其他一些基因组定义的NSCLC亚型相比，基
21、于培美曲塞的化疗可能对RET重排的NSCLC患者具有更大的疗效，并且对于之前接受RET选择性药物治疗的患者应予以考虑。免疫检查点抑制剂作为单一药物在RET重排NSCLC中的疗效有限。这些癌症通常具有低PD-L1表达和低肿瘤突变负担。在真实世界研究中，使用免疫检查点抑制剂的中位PFS范围为2.1个月至约4.5个月。因此，如果未与粕类化疗一起使用，则应在铀类化疗后考虑使用这些药物。7. NTRK对于之前未接受过恩曲替尼或拉罗替尼治疗的晚期NTRK突变NSCLC患者，可考虑选择恩曲替尼或拉罗替尼作为二线治疗方案。目前,缺乏有关使用恩曲替尼和拉罗替尼治疗后出现进展的患者的治疗证据，建议临床医生遵循非驱
22、动突变指南提供标准的粕类化疗。免疫疗法对NTRK重排患者的疗效甚微。8. HER2HER2(ERBB2)是一种EGFR家族受体酪氨酸激酶，在1-3%的NSCLC肿瘤中检测到通常涉及外显子20插入突变。同时,HER2的扩增也已被描述。对于晚期HER2突变的NSCLC患者，应在一线环境中接受粕类化疗；病情进展后,应接受德曲妥珠单抗(T-DXd)治疗。抗PD-(L)I药物的疗效尚不清楚。9. KRASG12C最近,针对KRAS的小分子抑制剂的开发为患有特定KRASG12C突变的晚期NSCLC(以及可能的其他恶性肿瘤)患者提供了有效的治疗选择。例如，在先前审查过的单臂II期CodeBreaKWO试验中
23、，Sotorasib被确定对先前接受过晚期NSCLC系统治疗的患者具有活性。验证性III期CodeBreaK200研究表明与多西他赛相比，Sotorasib治疗可将疾病进展或死亡风险降低34%,Sotorasib的ORR.疾病控制率和缓解持续时间均有所改善，但OS没有差异。尽管CodeBreaK200试验存在一些局限性，即在许多患者已经接受治疗时缺乏交叉，直到后来的修正案通过，而且多西他赛组的退出率很高，但这仍然是所有试验中唯一可用的随机III期试验。此外，在KRYSTAL-1试验中，adagrasib也被证明对具有KRASG12C突变的患者具有活性。PatientswithstageIVNS
24、CLCNonsquamouscellcarcinomaandsquamouscellcarcinomaA d B-aqH8.E-l，p u ousHER2 alterationsKRASG12C1- Trastuzumab dertecanStrength of recommendationS Strong图3.二线治疗选择Sotorasib和adagrasib均已获得FDA批准在晚期NSCLC一线标准化疗和/或免疫治疗后用于临床，为这类预后特别差的患者提供了另一种有效的治疗选择。03治疗决策的个体化鉴于晚期NSCLC患者的姑息治疗目的以及多种可用的治疗选择，全面的基因检测对于帮助患者确定潜在
25、的靶向治疗选择至关重要。肿瘤科医生仍然有责任与患者讨论各种可用的治疗方案,以帮助在每种情况下选择最佳治疗方法。考虑每个个体的护理目标、特定药物的风险、潜在益处、预期疗效和毒性，以及每个个体独特的临床特征和合并症，将有助于优化可用的治疗策略。04未来发展方向尽管已有驱动基因发现并有相应靶向药物上市,但上述疗法仅使一小部分患者受益。大多数晚期NSCLC患者缺乏靶向突变。然而,潜在的靶向突变列表仍在不断增加，包括NRG1和CLIP-LTK融合,以及DDRSTK11LKB1xNFE2L2/KEAP1和RICTOR扩增等突变。需要进一步的研究来开发能够针对这些突变的药物。对于目前具有靶向突变的患者，工作
26、重点是了解对现有疗法的耐药机制并解决耐药难题。05患者和临床医生的沟通随着可提高生存率的新靶向疗法的出现,患者和临床医生的沟通仍然是最佳癌症管理的基石。在讨论治疗时选择时，临床医生应提供有关任何治疗的益处和负担的信息，并检查患者对这些益处和负担的理解。同时需要考虑患者健康差异、慢性合并症以及经济等因素。表1.推荐汇总1for9W-NcmOmtr2MUVWOfittnoin(trwMjMtftarrOOMMbBa0AOC,M11,4*C*mtwncrUHr11Ut*SgoMfPOw)e*tfh*wnd13Aon9.rm11w9*n*2U，bXVfmW*M*11mcfMdaArTr*cr*vwJc
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