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1、2024心境障碍的PET应用研究进展摘要心境障碍是以显著而持久的心境或情感改变为主要特征的一组精神疾病，严重影响患者的社会生活。但目前心境障碍的发病机制尚不明确，缺乏特异性的生物学标记物辅助诊断，影响患者的诊断、治疗和预后。随着分子影像学的发展及应用增加，正电子发射断层扫描(positronemissiontomography,PET)显示出其在心境障碍发病机制、鉴别诊断、疗效监测中的重要价值。本文旨在对心境障碍的PET显像原理以及发病和治疗相关机制的PET应用研究进展进行综述，并对PET在心境障碍中的应用前景进行总结展望。心境障碍是一组高发病率和高致残性的精神疾病1,其突出的情绪和认知症状严
2、重损害患者的社会功能，造成严重的疾病负担。根据ICD-11,心境障碍主要包括抑郁症(majordepressivedisorder)和双相障碍(bip。IardiSOrder)1。中国精神卫生调查显示，我国抑郁症和双相障碍终生患病率分别为6.8%和0.6%2o心境障碍复发率高，且患者自杀死亡率是正常人群的20倍3,早期准确诊断和治疗对患者预后非常重要。但目前心境障碍的发病机制尚不明晰，诊断多依赖于症状表现，缺乏可靠的生物标记物，容易造成误诊和漏诊。研究显示40%以上的双相障碍患者在首次就诊时被诊断为抑郁症,导致患者接受不恰当的治疗,延误治疗时间,从而增加患者的转躁和自杀风险4。正电子发射断层扫
3、描(positronemissiontomography,PET)可以通过特定的放射性配体与人体内受体特异性结合，观测追踪脑内物质代谢、受体分布等变化，从分子影像层面量化结合亲和力、受体密度参数、药物的剂量-反应关系、神经传递活性等脑功能相关数据，有助于心境障碍的机制探索和精准诊治。因此，本文将针对心境障碍的发病及治疗相关机制的PET研究进行综述。一、PET研究心境障碍的显像原理心境障碍是一组病因复杂且异质性高的精神疾病，针对心境障碍可能的发病机制，研究人员研发了一系列放射性药物用于示踪显像。1 .脑代谢：氟代脱氧葡萄糖(1SF-FludeoxygIucose,18F-FDG)是一种葡萄糖类似
4、物,能够被葡萄糖利用率高的器官如大脑所摄取，18F-FDGPET显像可以准确地量化复杂的脑葡萄糖代谢5。2 .神经炎症：18kDa转位蛋白(translocatorproteinzTSPO)位于小胶质细胞的线粒体外膜上，当小胶质细胞被异常激活时，TSPO表达增加，因此TSPO可以作为神经炎症的潜在生物标志物6。目前神经炎症相关的PET研究所使用示踪药物均为TSPO的特异性配体。3 .突触密度：突触囊泡糖蛋白2A(synapticvesicleprotein2A,SV2A)是一种跨膜糖蛋白，在大脑所有突触囊泡中均有表达。每个神经末梢的囊泡数量相对稳定为此SV2A可作为衡量脑内突触密度的生物标志物
5、7,8,使用SV2A的放射性配体进行PET显像可以量化突触密度。4 .神经递质：经典的抑郁症单胺假说认为突触间隙单胺类神经递质浓度或功能下降是抑郁症发生的生物学基础，而双相障碍患者的情绪不稳定症状也与神经递质的异常调节密切相关9,10。PET通过放射性配体与神经递质受体或转运蛋白特异性结合进行显像，从而量化患者脑内相应的神经递质能神经传递功能，反映神经生化改变。二、PET与心境障碍的发病机制目前心境障碍的临床诊断标准基于临床症状表现制定，尚缺少特异性的生物标志物作为诊断及鉴别诊断依据1。PET显像可以观察心境障碍患者的脑功能影像学改变，有助于了解心境障碍的发病机制并探索潜在的生物标志物。1 .
6、心境障碍脑代谢PET显像特征：既往研究表明心境障碍患者存在广泛的脑功能代谢异常，尤其是参与情绪调控的脑区如杏仁核、眶额叶皮质以及外侧前额叶等11J2J3,且各亚型之间存在差异，为抑郁症与双相障碍的鉴别诊断提供了参考。关于18F-FDGPET的研究显示抑郁症患者脑代谢失调区域涉及前额叶皮质、边缘系统、岛叶以及基底神经节等脑区14,其中前额叶代谢活动显著减少，且前额叶葡萄糖代谢与患者抑郁症状严重程度呈负相关15；而双相障碍患者在右侧中央前回、左前扣带回以及视辐射的葡萄糖代谢增加，左题上回、左题中回和小脑代谢减少，且双相障碍患者在抑郁和躁狂发作时均表现出杏仁核等边缘系统代谢异常，表明边缘系统的过度激
7、活可能是双相障碍的疾病特征16r17o此外，研究发现抑郁症患者自杀计划的产生与较低的右侧额中叶与下顶叶的区域脑代谢有关，而自杀意念与下顶叶代谢增加以及右内侧额叶和右扣带回代谢减少存在关联，提示抑郁症患者的自杀意图可能与执行功能相关脑区代谢失调密切相关18。类似地，Parkar等19发现抑郁症患者的自杀行为与额颍叶的脑代谢失调相关，表明抑郁症患者的自杀风险与患者额叶区域局部脑代谢异常相关。2 .心境障碍神经炎症PET显像特征：近年，神经炎症假说成为心境障碍发病机制的研究热点20。神经炎症假说认为小胶质细胞的过度激活和免疫炎性因子的异常改变影响神经环路功能，从而导致心境障碍的发生21,22,23。
8、研究显示，抑郁症患者的前额叶、前扣带回、颗叶及岛叶等脑区TSPO结合率较健康对照增加24,25,26,并有研究表明抑郁症患者在接受抗抑郁药物治疗后上述脑区TSPO结合率降低,且治疗后患者和健康对照之间TSPO结合率无显著差异，表明TSPO可以作为抑郁症的潜在治疗靶点25。此外，双相障碍患者双侧海马均表现出TSPO结合电位升高的趋势27;而Haarman等21发现双相障碍患者左侧海马TSPO结合电位显著升高，且与抑郁症状严重程度密切相关，表明双相障碍患者海马体存在局灶性神经炎症。3 .心境障碍神经可塑性PET显像特征：心境障碍与神经元结构损伤密切相关，可表现为神经元萎缩、突触缺失等28。神经元在
9、应对压力应激时表现出一定的可塑性。研究表明持续高水平压力会导致突触密度减少,与抑郁症状及认知功能损害的发生密切相关29。既往PET脑影像研究显示抑郁症患者突触密度相比健康受试者较低30,并发现情感处理相关的脑区(背外侧前额叶皮层、前扣带回皮层、海马)突触密度与抑郁症状的严重程度呈负相关,同时还发现较低的突触密度与失眠、躯体症状的严重程度密切相关，表明突触缺失是抑郁症发病机制的重要环节31o此外，研究表明过多的谷氨酸具有神经毒性，导致神经元过度激活并死亡，谷氨酸能神经传递异常在心境障碍的发展中发挥重要作用32o既往PET影像研究显示抑郁症患者抑郁症状与较低的代谢型谷氨酸受体5亚型(metabot
10、ropicglutamatereceptor,mGluR5)可用性有关,且海马和前额叶皮层区域mGluR5可用性下降可能介导了抑郁症患者注意力水平损伤33,34。而在最近的一项比较抑郁症和双相障碍mGluR5可用性差异的PET研究显示抑郁发作和缓解期双相障碍患者的mGluR5可用性显著低于抑郁症和健康受试者，且mGluR5可用性下降可能介导了抑郁发作的双相障碍患者精神运动性迟滞以及抑郁症患者工作记忆损害,表明mGluR5异常调节在心境障碍的认知功能损伤中发挥了关键作用35。4 .双相障碍PET显像特异性影像表现：有研究表明双相障碍患者躁狂发作机制可能与多巴胺功能亢进有关10。Yatham等36
11、对躁狂状态和近期躁狂缓解的双相障碍患者进行PET显像，发现躁狂状态的患者多巴胺转运蛋白(dopaminetransporter,DAT)结合电位降低的范围更广，包括伏隔核在内的双侧纹状体，而近期缓解的躁狂患者结合电位降低仅在左壳核以及尾状核显著表明躁狂状态与DAT可用性下降有关且躁狂状态的缓解与DAT水平相关揭示了躁狂发作的机制并为药物开发提供思路。综上，既往PET研究发现，抑郁症和双相障碍患者均表现出区域脑代谢异常和神经炎症，其中边缘系统的过度激活和双侧纹状体的多巴胺亢进可能是双相障碍的疾病特征，而抑郁症表现出突触密度显著减少；此外，单双相抑郁发作时均表现为TSPO结合电位升高，表明单双相抑
12、郁发作可能存在相似的发病机制。三、PET在监测心境障碍治疗效果中的应用目前，对心境障碍的治疗面临缓解率低、依从性差、复发风险高等问题,及时追踪疗效十分重要,而相较于通过观察患者的症状监测治疗效果，PET具有更高的灵敏性，PET可以从分子层面监测患者治疗前后脑功能代谢变化，且有证据表明PET在疗效预测上同样具有巨大潜力。1.药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selectiveserotoninreuptakeinhibitor,SSRIs)是治疗抑郁症的一线药物，但在临床应用中发现存在治疗应答率低，停药后戒断反应和易复发等问题。PET研究有助于了解药物的结合及起效机制，从而制定精准化的治疗
13、方案。James等37对抑郁症患者基线、SSRIs治疗6h内以及治疗3周后进行5-羟色胺转运蛋白(5-hydroxytryptaminetransporters,5-HTT)相关性的PET显像，发现SSRIs治疗3周后患者的前扣带回和岛叶与杏仁核、中脑、海马、壳核等脑区的5-HTT相关性显著增加，提示SSRIs可能通过增强脑区间功能连接而起到抗抑郁作用，且有研究发现治疗前患者中脑和纹状体较低的5-HTT结合率可以作为患者对SSRIs治疗无应答的预测因子38。临床上根据由PET显像数据分析作出的SSRIS剂量-5-HTT占用率双曲线调整用药剂量，可有助于减少SSRIs停药后对5-HTT的抑制，最
14、大程度地降低戒断反应的发生39。此外，Metts等40发现患者停用SSRIs2周后药物所诱导的5-羟色胺IA受体(5-hydroxytryptamine,5-HT1A)结合减少将被逆转，导致停药后复发风险增加。PET应用研究有助于评估患者的治疗应答情况以及停药后复发风险，也为后续临床药物研发及药理研究设计提供了指导。碳酸锂是治疗双相障碍的一线药物，可以有效治疗情绪不稳症状并预防复发。PET研究显示碳酸锂可能是通过增强海马和杏仁核的5-HTIA受体功能从而改善双相障碍患者的情绪状态41。Ananth等42对双相抑郁发作期患者碳酸锂治疗前后进行PET显像,发现治疗前5-HT1A受体/5-HTT结合
15、较低的患者疗效更佳装明治疗前5-HTIA受体/5-HTT结合率可能是碳酸锂治疗双相抑郁的疗效预测因子。另一项关于SSRIs对双相障碍患者5-HT1A受体结合影响的PET研究并未发现基线5-HT1A受体结合水平对SSRIs的疗效预测效应,表明基线5-HT1A受体结合水平可能是对碳酸锂单药治疗效果的特异性预测因子43。此外，研究发现碳酸锂治疗后缓解的双相障碍患者在应对压力时纹状体多巴胺释放水平增加至与健康人群无异，表明碳酸锂可能通过改善多巴胺能神经传递功能从而起到治疗双相障碍的作用44。2.非药物治疗：目前大多数精神科药物存在停药后复发风险高、耐药性和不良反应明显等问题，因此非药物干预手段日益得到
16、重视，了解其治疗起效机制将有助于完善治疗策略。认知行为疗法(cognitivebehavioraltherapy,CBT)结合认知疗法和行为疗法，通过调整个体思维和行为模式的适应性来降低情绪和行为障碍的发生率。大量证据证实CBT作为心境障碍辅助治疗的有效性,且多项临床指南均支持CBT作为心境障碍非药物治疗的一线推荐45,46。近年来，研究人员使用PET探索抑郁症患者接受CBT治疗后的神经影像学改变。SVenSSOn等47发现抑郁症患者在接受CBT治疗后抑郁症状缓解，PET结果显示患者额顶叶、扣带回、岛叶、海马以及丘脑等脑区5-HTT可用性水平整体增加，表明CBT可能通过调节大脑5-HTT可用性
17、水平从而改善抑郁症状。此外，Li等26发现抑郁症患者在接受CBT治疗期间TSPO显著降低，且与抑郁症状缓解相关,表明CBT可能通过缓解神经炎症水平从而改善抑郁症状。近年,光疗作为一种新兴的非药物疗法被广泛应用于心境障碍的临床治疗。研究表明光疗可以有效缓解单双相抑郁患者的抑郁情绪并改善患者的饮食习惯48,49。PET研究发现光疗的起效机制可能与改善脑代谢功能有关。健康人群的PET研究显示，经过5d的强光暴露后受试者双侧嗅球FDG摄取增加，表明光疗可能促进神经发生50。最近一项针对抑郁大鼠的PET研究同样发现光疗有助于改善葡萄糖代谢，并阻止抑郁大鼠胰高糖素样肽-1受体表达下降趋势从而改善抑郁症状5
18、1目前尚缺少光疗对双相障碍疗效机制的PET研究，未来需要进一步的基础和临床实验探究验证光疗对心境障碍患者的疗效机制。综上，PET能动态跟踪药物/非药物治疗对患者脑神经功能的影响，以此反映药物/非药物治疗对心境障碍的疗效机制。此外，对5-HT系统的PET显像研究表明通过追踪5-HTT5-HTIA受体结合水平,并根据PET结果制定治疗计划，有助于减少SSRIs类抗抑郁药物停药后戒断反应和复发风险；此外通过PET观测患者基线5-HTT5-HTIA结合水平可以对SSRIs抗抑郁效果和碳酸锂心境稳定效果进行早期预测，为临床精准治疗提供参考。四、总结与展望近年来，PET已广泛应用于心境障碍的临床研究，且研
19、究方向和内容逐渐细化。一方面针对特定研究对象发病机制，如单双相抑郁发作的患者、伴或不伴自杀意念的抑郁症患者、躁狂发作的双相障碍患者等；另一方面针对心境障碍的治疗相关机制包括药物/非药物治疗改善心境障碍临床症状的机制、对疗效的预测作用等。总之，PET在揭示心境障碍脑代谢功能改变、追踪病情变化、疗效预测以及探索潜在的药物作用靶点等方面发挥了重要作用。但目前PET在心境障碍中的应用仍存在一定局限性，如：缺少统一的标准，使用不同测量指标得出的研究结果可能会有较大差异，导致研究结论不一致；PET部分脑部相关PET研究进行定量分析需要在图像扫描过程中同步采集动脉血，操作难度大且存在一定风险；费用高，临床大
20、规模推广应用困难等。尽管如此，PET作为目前唯一可在活体上显示生物分子代谢、受体及神经介质活动的影像技术，在量化脑神经功能改变的作用是不可替代的52o未来对心境障碍的PET研究需要开发成像性能更优异的放射性配体，并进一步扩大研究样本，开展纵向研究，通过结合功能磁共振、免疫组织化学以及基因测序等方法多模态、多角度、系统化地探索心境障碍的发病机制，探寻特异性的疾病标志物。同时，在扩大研究样本的基础上，通过更全面的行为和认知心理评估，未来可以关注心境障碍的认知功能损害、睡眠障碍以及躯体症状等症状与脑神经功能改变之间的关联。此外，PET在探究心境障碍的治疗机制、停药风险评估及疗效预测上表现出巨大潜力，具有广阔的应用前景，可为临床治疗策略制定和新药研发提供参考。参考文献（略）
