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1、最新新生儿败血症诊断及治疗专家共识要点解读摘要和关键词摘要2019年4月中华医学会儿科学分会新生儿学组及中国医师协会新生儿科医师分会感染专业委员会共同制订了新生儿败血症诊断及治疗专家共识（2019版），现对该共识进行解读，包括新生儿败血症的定义，早发败血症的高危因素，关于白细胞等非特异性炎症指标的临床价值、新生儿败血症的诊断、目前存在的瓶颈及未来展望等关键问题。关键词败血症；婴儿，新生；共识新生儿败血症仍是引起儿童及新生儿死亡的重要病因之一，因新生儿败血症死亡的患儿占儿童死亡的7%,占新生儿死亡患儿的16%1o2019年4月中华医学会儿科学分会新生儿学组及中国医师协会新生儿科医师分会感染专业委
2、员会共同制订了新生儿败血症诊断及治疗专家共识（2019版）2,这也是国内第3版关于新生儿败血症的诊疗规范建议。近20年来，国内外关于新生儿败血症的认识有较大变化，因此，此版本共识较之前版本内容有较大调整，但因为篇幅有限，部分问题未能详加阐述，现围绕此共识讨论临床实践中困惑较多的问题，供广大新生儿科和儿科医师参考。1定义临床医师往往混淆败血症(septicemia)与脓毒症(sepsis),实际上败血症是在菌血症这一概念上延伸出来的。菌血症是指血液(或脑脊液等无菌腔隙)能培养出致病菌(包括细菌和真菌)；而败血症则是指由菌血症所引起的全身炎症反应综合征(systemicinfIammatoryre
3、sponsesyndrome,SIRS);脓毒症是指各种病原体(包括细菌、病毒、原虫等)感染所引起的SIRS。因此，SIRS是败血症与脓毒症的共同归宿，而二者区别在于脓毒症理论上覆盖范围更加广泛，包括血培养难以生长的病毒、原虫等。实际上，在新生儿领域，绝大多数涉及脓毒症的规范或研究，包括2018年发表于LanCet上题为neonataISePSiS的综述3,均局限于细菌，几乎未涉及病毒或原虫，因此在英文中对于新生儿败血症(neonataIsepsis)最准确的定义或许应为bacterialSePSiS或fungalandbacterialsepsis,对应中文应为细菌性脓毒症或细菌真菌性脓毒症
4、。考虑到国内新生儿医师更加熟悉败血症这一用词，因此2019版共识继续沿用了“败血症”，其实际指代的是细菌性脓毒症。另外值得注意的是，由于新生儿败血症特别是早发败血症(early-onsetsepsis,EOS)血培养阳性率低4-5,临床中血培养阴性，而又高度怀疑细菌感染引起SIRS的这部分患儿实际上也被纳入了新生儿败血症的范畴，这是与年长儿童及成人重要的不同，下文“诊断”部分也将进一步阐述。2E0S的高危因素2019版共识主要改动之一就是指出了EOS的高危因素，高危因素是EOS经验性应用抗生素的重要依据。本解读再次强调，母体B组溶血性链球菌(groupBstreptococcus,GBS)定植
5、不再是EOS经验性应用抗生素的指征6。另外，需要说明的是绒毛膜羊膜炎因更多地指代组织学改变，2017年美国妇产科学会已建议用羊膜腔内感染(intra-amnioticinfection,IAl)替代绒毛膜羊膜炎这一概念，2019版共识中因担心读者不熟悉该用词，所以2个名词均在使用7o高危因素中比较有争议的是早产，其实所有专家都认同早产儿EOS发病率明显升高，争议的焦点是早产儿是否需经验性使用抗生素？多早的早产儿需要经验性应用抗生素？实际上在发达国家，这一问题亦有争议。在美国，大多数医院会对极低出生体质量(verylowbirthweight,VLBW)婴儿进行经验性预防性使用抗生素，然而这增加
6、了坏死性小肠炎、支气管肺发育不良、晚发败血症等疾病的发病率，甚至增加住院患儿病死率8-9,这需要新生儿科医师综合评估感染及后期不良预后的风险。美国儿科学会在2018年底提供的参考性建议指出，对于胎龄35周的早产儿，若是由于母体非感染性疾病(如妊娠高血压综合征)、胎盘功能不全等行剖宫产的早产儿，新生儿医师需评估患儿情况，综合考虑EOS风险与远期预后的平衡，更加谨慎考虑经验性使用抗生素；对于胎膜早破(prematureruptureoffetaImembranes,PROM)时间长、考虑IAI或无法解释的原因等引起的早产，建议更加积极地预防性使用抗生素10。实际上，该建议中大部分情况，如PROM、
7、IAI等已被纳入2019版共识建议预防性使用抗生素的指征。因为我国欠发达地区收集产科资料仍较为困难，共识起草小组及讨论专家担心上述标准会让新生儿科医师在无法获得围生期完整资料时为规避风险而大幅度增加早产儿预防性使用抗生素比例，同时鉴于上述建议缺乏可靠的循证医学证据，所以共识中暂未采纳该建议。各医院可依照实际情况，酌情参考该建议作为早产儿经验性使用抗生素的依据。3关于白细胞等非特异性炎症指标在EOS中的价值实际上，近些年来国际上主要观点都认为非特异性指标在EOS中诊断价值较小，主要价值在于停用抗生素的判断，即EOS诊断主要依赖高危因素及临床表现，非特异性炎症指标主要作为是否停用抗生素的参考依据；
8、2019版共识中同时也指出非特异性炎症指标是对EOS疑似诊断做最终判断排除诊断抑或临床诊断的参考依据3,11o这一点是新生儿败血症与年长儿童脓毒症较大的区别：年长儿童脓毒症诊断中，白细胞改变是核心诊断标准之一（表1）12o鉴于目前国内大部分新生儿中心床位与医护人员比例较发达国家仍有较大差距，特别是夜班时值班医护人员难以对每例患儿进行持续性观察，以判断患儿是否有异常临床表现，因此部分医院用非特异性检查帮助医师进行EOS判断也无可厚非。在实践过程中需注意采血时间窗口问题，如白细胞在早期（主要是46h）会生理性增高13,因此共识建议首次采血时间应在出生6h后，并间隔至少24h再次复查。4关于败血症的
9、诊断由于新生儿败血症特别是EOS血培养阳性率低，血培养阴性患儿的诊断一直充满争议，部分权威指南或论著对于“sepsis”的诊断依据见表114-19o从表1可见，对于血培养阴性的新生儿败血症诊断依据各指南及研究都有一定差异，差异的本质在于目前没有对新生儿SIRS进行准确定义，显然儿童SIRS的定义并不完全适用于新生儿。最终共识采用的临床诊断依据：有临床异常表现（EOS患儿包括高危因素），同时满足下列条件中任何1项：（1）血液非特异性检查，2项阳性；（2）脑脊液检查为化脓性脑膜炎改变；（3）血中检出致病菌DNAo该标准较国外其他研究属于“不严格也不宽泛”的范畴，同时兼顾中国国情和临床实际可操作性。
10、值得强调的是，对于血培养阴性患儿败血症（特别是EOS）的诊断往往依赖临床医师的诊疗经验。5展望在临床实践中，新生儿败血症和年长儿童脓毒症处理差别较大的地方集中于EOS,因此未来提高EOS诊疗水平是新生儿科医师主要挑战之一，目前EOS诊疗瓶颈主要存在于以下方面。5.1 非特异性炎症指标2019版共识中已提到，目前临床中常用的非特异性炎症指标特异性较差，因此近年来有许多关于EOS感染标志物的临床研究，然而在临床实践中，尚未有新的获得广泛认可的炎症标志物，部分指标如白细胞介素（IL）-6、IL-8等由于其参考区间较大，同质性较差，很难建立统一的诊断标准20-21；中性粒细胞表面标志物CD64及IL-
11、27家族检测需依赖流式检测或高效液相蛋白芯片等技术，尚无法在国内大部分地区开展22-23。因此，目前还需要进一步开展可应用于临床实践的新生儿败血症感染标志物的探索与研究。5.2 病原鉴定目前传统培养技术仍是新生儿败血症诊断的金标准，但其耗时长、阳性率低，影响其在新生儿败血症特别是EOS中的临床应用价值。随着分子生物学的发展，多重PCR及16SrDNA测序等方法为新生儿败血症病原鉴定提供了新的思路。（1）多重PCR检测：根据不同病原特异性DNA设计不同引物或探针，通过电泳或荧光显色以证实特定病原的存在，其灵敏度较传统培养技术高，其缺陷在于只能检测已知的所关注的病原24o（2）16SrDNA检测：
12、是一种鉴定细菌的光谱病原检测法。这种方法可检测出血液中所有细菌的特定DNA以鉴定其细菌。然而，目前对于该项技术的研究结果分歧较大，部分研究取得了很好的效果，其灵敏度和特异度均在80%25,然而另外部分实验显示该项技术特异性较差26o这项技术的缺陷在于，那些已被吞噬而死去的细菌DNA也会被检测出来，造成假阳性。此外，由于测序长度所限，部分检测深度只能明确到菌属水平，也无法提供耐药性分析。（3）宏基因组技术：宏基因组技术是基于二代测序技术发展的分子生物学技术，可对环境中所有微生物基因进行检测。该技术相较16SrDNA测序而言，优势在于其测序片段长，测序深度可到菌种，并能完成耐药基因检测。不过该方法
13、同样无法区别“定植菌”与“病原菌”，该技术目前仍处于探索阶段，相关研究较少27。5.3 地区病原谱建立目前EOS患儿往往需经验性应用抗生素，2019版共识指出经验性用药选用氯羊西林（或青霉素）+第三代头施菌素作为一线抗生素组合。该策略中第三代头抱菌素主要代替发达国家所用的氨基糖昔类药物对抗革兰阴性菌。然而，国内EOS病菌谱是否与发达国家一致？国内EOS病原菌对三代头施或氯羊西林（或青霉素）耐药性如何？这些问题尚未有较权威的数据能够回答。在此，呼吁各地区应建立相应的病原谱监测系统，了解所属辖区病原耐药情况，从而在共识基础上酌情调整经验性用药。新生儿败血症是引起新生儿死亡的重要原因，其诊疗难度大，
14、未来还需有识之士,利用目前处于发展中的分子生物学技术二代测序、转录组学、蛋白质组学、免疫组库等技术提供更好的感染预测指标、更高效地明确病原，以帮助广大新生儿医师更好处理新生儿败血症。6小结（1）共识中新生儿败血症实际指代细菌性脓毒症；由于新生儿败血症特别是EOS培养阳性率低，怀疑细菌所致的SIRS也纳入新生儿败血症范畴。（2）绒毛膜羊膜炎及早产儿胎膜早破18h是明确的预防性使用抗生素指征；对于胎龄35周的早产儿，若因母体非感染性疾病（如妊娠高血压综合征）、胎盘功能不全等行剖宫产的早产儿，需更加谨慎考虑经验性使用抗生素；对于PROM时间长、考虑IAl或无法解释的原因等所引起的早产，建议更加积极地预防性使用抗生素。（3）非特异性指标在EOS中诊断价值较小，主要价值在于停用抗生素的判断。疑似EOS的诊断依据为临床表现及高危因素，在出生后应尽早用抗菌药物，炎症指标用于在23日龄排除或确定诊断，若排除诊断，则必须停用抗生素。（4）EOS的诊疗技术提升是新生儿学科发展的瓶颈，尚需解决缺乏有效的预测指标、培养阳性率低、细菌耐药等相关问题。
