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1、摘要：介绍了制造执行系统的概念及意义，简要总结了国内外药企应用制造执行系统的调研情况，对制造执行系统的供应商进行了分类。从需求分析、风险评估、风险降低措施三方面，分析了某药厂输液车间MES的应用情况。关键词：制造执行系统(MES)；制药行业；实施应用；输液车间1 制造执行系统概念及意义介绍1.1 制造执行系统的定义与内涵制造执行系统(ManUfaCtUringExecutionSystem,MES)是由美国先进制造研究机构(AdvancedManufacturingResearch,AMR)在20世纪90年代提出来的概念，目的是为了加强制造计划的执行能力。MES是位于企业应用软件的计划层和控制
2、层之间的执行层，它通过把ERP计划和车间作业现场设备控制连接起来，以解决上层生产计划管理与底层生产过程脱节的矛盾。MES集成了车间中生产调度、工艺管理、质量管理、设备维护、过程控制等相互独立的系统，使这些系统之间的数据实现完全共享，解决了信息孤岛状态下的数据重叠和数据矛盾问题。同时，MES可以收集生产过程中大量的实时数据，对实时事件实现及时处理的同时，还能与计划层和生产控制层保持双向通信的能力，从上下两层接收相应数据并反饿处理结果和生产指令，从而提高企业信息流的连续性和实时性，达到提高企业敏捷性的目的。目前，MES国际联合会(ManufacturingExecutionSystemAssoci
3、ation,MESA)认为：“MES能通过信息的传递，对从订单下达开始到产品完成的整个产品生产过程进行优化管理，对工厂发生的实时事件及时做出相应的反应和报告，并用当前准确的数据对其进行相应的指导和处理。”1.2 制造执行系统在制药行业实施的意义及组成随着中国经济的发展和全球化进程的加快，中国的制药企业面临着前所未有的挑战。制药企业通过引入IT技术，把曾经分散的业务和生产过程合并成为一个高效、完整的整体。通过公司内部局域网、互联网和先进软件的应用，制药企业管理层能全面控制各车间和部门的业务活动。但是，制药行业是特殊的管制行业，强制执行GMP,通过规范生产流程，实现生产过程的标准化。GMP对生产流
4、程和产品质量有严格要求，因此制药企业一直在优化生产流程，规范生产过程，而应用合适的计算机生产管理系统是帮助企业实现GMP合规性的有效手段之一，制造执行系统（MES）可在整个生产流程中有效地贯彻实施GMP。制药企业生产车间的厂房建设以及生产设备、工艺管道、电气的安装，需要由具有丰富实际工作经验的人员，严格按照企业制定的相关生产管理制度和操作规程来操作和维护。但是，企业要想在短期内培养出满足目前所需数量的生产及设备管理人才，难度比较大。工程实施部门已经为生产提供了很好的厂房硬件基础，企业还缺少软件方面的支持，使车间管理人员和操作人员能高效、合规地进行生产操作和日常验证等工作。生产过程数据和质量数据
5、不能共享，仅靠人工编制报表掌握生产和药品质量信息，药品批次生产过程的控制和产品质量的保证，受人为因素较大，存在监管漏洞，给企业生产带来很大的风险，质量年度回顾的巨大工作量及数据统计分析具有一定的法规风险。美国FDA及我国GMP认证越来越重视对数据完整性和可追溯性的检查。在2016年FDA发出的警告信中，数据完整性问题成为首当其冲的GMP严重缺陷项，越来越多的国内企业因为数据完整性问题导致药品出口受阻，或被取消GMP证书。随着我国制药企业国际化进程的加快，越来越多的GMP合规性问题将制约企业的发展及市场开拓。而建设智能化系统，不仅可以保证药品质量和GMP的合规性，还可以优化生产工艺，缩短产品上市
6、时间，提高能源利用率，实现智能运营，降低生产成本，提高企业综合竞争力。目前，制药企业生产过程的批记录是靠操作人员手工记录，其记录的及时、准确性依赖于操作人员的素质和遵守GMP意识的强弱；企业培训与内部监督力度等也是影响记录方面存在缺陷的重要因素。通过实施以电子批记录为核心的MES,不仅能够提升效率和管理水平，还能够减少对操作人员的依赖，完整体现药品生产过程的真实情况，实现药品生产过程的全程可视化、可追溯目标。MES将面向药品生产业务管理层和药品生产车间作业执行层，充分满足制药企业以质量管理为核心的生产业务综合管理需求。系统可有机地将GMP融入到生产制造执行系统（MES）和整个生产管理过程之中，
7、从企业原材料采购、生产计划、质量检验到库存管理、成本管理、设备管理等业务管理层面，在充分满足GMP要求的基础上，实现对设备工况、物料状态、计划执行的实时跟踪、回溯以及车间管控流程的可视化管理。1.2.1MES组成与功能MES是对工艺配方建模、生产计划及执行、过程质量管控、物料复核防错、电子批记录、现场设备数据采集及监控等核心业务进行有效整合与覆盖。系统主要功能包括：(1)工厂主数据管理：面向工厂/车间生产管控的基础数据管理，集中管理物料、仓库、工作中心、组织人员等工厂主数据，在多种业务间保证主数据的完整性、准确性和一致性。其中，原辅料、中间体、成品物料主数据以及内外包材主数据与ERP系统同步，
8、工作中心在MES中进行管理。(2)配方管理：面向工厂/车间生产质量管控，实现符合S88控制标准的工艺与配方管理，管理维护制药生产配方，实现SOP的多层流程管理，支持生产操作规程的合规性控制。配方管理包括生产配方建模、生产配方资源定义及生产配方维护。(3)生产计划管理：面向工厂/车间生产管控，实现生产计划在车间内部的一体化管理。与ERP集成，接收生产工单。生产计划管理包含工单创建、完工管理及计划跟踪。(4)生产执行管理：面向工厂/车间生产管控的过程执行和控制，以配方为基础，实现生产现场的精细化管理，按流程图方式控制生产操作，提供指导和指令，减少差错，提高效率。生产执行管理包括批记录模板管理、批记
9、录执行管理及电子批报管理。(5)过程质量管理：面向车间的质量保证、偏差处理，满足药品生产批记录完整、合规，信息及时、透明的要求，实现快速查阅药品批次履历、及时响应过程和售后投诉的处置、提高质量管理工作效率的目的。过程质量管理包含过程质量数据采集、偏差管理与批记录审核。(6)物料管理：面向车间的物料管理和称量管理，应用条码、防差错及称量设备集成技术，准确记录车间物料的消耗与库存，实现车间物料精细化、透明化管理，减少由于物料差错产生的成本。物料管理包括称重配料管理、物料复核与投料防错、物料平衡。(7)设备管理：面向工厂/车间的现场设备管理，管理称具、房间、容器状态，及时指导进行有效的校准、清洁，保
10、证设备在使用、清洁时的合规性，确保设备不会对药品质量产生任何不利影响。设备管理包括称量器具管理、房间管理、容器管理。(8)数据采集与监控：实现对现场设备和能源设备的数据采集，提供实时数据查看与设备运行状态监控等功能。1. 2.2实施MES后给制药生产带来的变化(1)规范化的制造过程：通过系统建模，根据生产计划，系统基于SOP自动分解生成生产指令，指导生产操作人员进行生产，实时跟踪生产过程，规范人员操作和数据记录，并在生产结束时收集生产执行结果，包括物料消耗、在线质量信息等，形成电子批生产记录。(2)集成化的车间管理：建立的制药过程信息化系统将连接不同厂家、不同区域、不同设备的P1.C等系统，形
11、成统一的实时信息管理系统，以车间使用/管理人员为中心，对与之相关的人员、信息、流程进行全面集成。系统对生产过程中产生的海量实时数据和大量分散数据，利用查询分析工具及时加工处理，并实时展示。管理人员能在同一画面、生产趋势、报表中集中得到生产工艺上相互关联但又分散在不同系统中的信息，便于对比、分析、跟踪、监视，有利于全面、系统地把握全厂生产状况。(3)数字化的设备运行和维护：以工厂生产过程信息化作为综合展示的平台，全面采集生产设备的运行状态、故障信息、维修信息，与生产过程控制、质量控制需求相结合，使主要生产设备实现运行可视化、效率定量化、操作人性化、报表智能化，服务于实时生产调度和动态设备管理。(
12、4)精细化的质量控制：质量管理贯穿于企业生产活动的全过程，通过基于国际标准的建模和电子批记录的执行控制，将生产过程与质量控制过程实现数字化，帮助操作人员提高生产操作水平和产品质量控制水平。(5)可追溯化的制造过程：以产品批管理为手段，实现产品生产全过程的无纸化和可追溯化。每个批号产品信息，由批生产记录、批包装记录、批检验记录组成；通过条码或者RFID自动识别和收集物料数据，覆盖了产品从原料采购、库存、称量、配料、按照所需工艺路径生产、车间中转，直到成品入库整个制造周期；通过与SCADA系统集成数据，可以有效地对生产过程参数、生产班组、设备状态、异常报警等所有重要的信息进行归集和追溯。因此，制药
13、企业需要统一规划，在条件成熟的车间，逐步执行MES,提高生产过程规范化和制度化管理水平，完善物料称重等关键生产过程点和质量的在线监控，加强自动化生产设备软件的联动性，实现车间生产能源的精细化管理。2制造执行系统在制药行业中的应用调研2. 1国外药企应用情况国外大型制药企业，如辉瑞、诺华、罗氏、默克、赛诺菲、强生、阿斯利康、礼来等公司己经非常成熟地应用了MES等生产管理系统，并逐渐提高了MES与生产装备自动化的融合程度。日本政府在20世纪80年代发布了GMP,强制要求所有日本制药企业必须系统化管理生产现场，MES成为一个必不可少的系统。经过近30年的规范化历程，日本的药品品质逐渐达到了世界较高水
14、准。2. 2国内药企应用情况2015年，新片剂胶囊剂车间、软胶囊车间与国内公司合作，采用FactoryTaIk自动化生产管理系统（MES软件平台）。2015年，在北京工业园固体制剂车间试点，采用FactoryTalk系统。通过MES/SCADA对生产设备、公用工程设备进行管理和调度，实现了生产过程的全过程跟踪，将生产过程中出现的问题由事后汇报变为事中发现，提高了生产管理效率。该公司计划35年内在集团公司完成生产智能化系统的部署。2016年，在欧意制药第五车间试点实施药品生产管理系统“HITPHAMS”及配套仓储管理WMS等系统。2016年，上海上药集团第一生化药业在其小容量注射剂车间改造，试点
15、实施MES等智能化系统，供应商选用国产的上海宝驰信科技iBatchPharma系统，并计划2017年开始在集团公司内各分厂分步骤进行生产智能化升级改造。2016年开始，国内制药企业，如恒瑞、海正、齐鲁、康缘、正大天晴、东北制药等企业计划实施或者已经实施了部分智能化模块改造。3MES在国内制药行业的供应商情况针对医药行业，大中型自动化及智能化系统供应厂商及相应的MES产品主要有3大类(数据来源于2016年市场调研报告，仅供参考)。3. 1拥有自主软件产品的国外大型供应商拥有自主软件产品的国外大型供应商有罗克韦尔、西门子(CamStar)、GE(IntellutionFix)、艾默生(SynCad
16、e)、盖勒普(PredatorMES)、日立、维隆(PAS-XMES)等。这些软件产品在国际制药企业中应用较多，产品成熟，在欧美发达国家制药企业中的应用比较广泛。这些国外MES供应商产品在我国的应用情况如表1所示。表1国外MfcS供应高产品在我国的应用情况公国名称MS相关产品备注罗克韦尔RS-PIXItlK库平台ISAccess.ISSQ1.Server%Oracle股务25平台,WindowsITTServer国内案例，双鹳药业、惠氏营养品叉!性Syncade数据库平台，ISSQ1.Server.Oracle展务茬平If.RirKloHBKServer国内窠例，西安杨GBfTFSIIAT1C
17、ITZCeStar故IK库平台8Oreclc*Sybase服务SS平台：WindowsKTServer、OS400、Unix国内窠例，若生医药、康缘药业GEIntellutionFix数I&T平台*HSACCeSs、ISSQ1.ServerOracle服务3平台SWindowsKrServer国内案例，源无PredatorIES数IK方平台.InfOEi*、ISSQ1.Server.Oracle服务N平台，OS400、Unix国内案例：皆无日立HITPHMiS敢堀底平台.Oracle.Sybase三3OS400、Unix国内案例，石药集团、华费三九、澳曼生相维度PAS-Xns数的C平台：IM0
18、82、ISSQ1.Server,Oracle股务X平台，NovellNetware.OS400、Unii国内案例，阿斯利康、强生称重管理）4. 2使用第三方产品软件，以MES集成商身份提供产品使用第三方产品软件，以MES集成商身份提供产品的有奥星（罗克韦尔平台）、新华医疗（罗克韦尔平台）、东富龙（西门子平台）、诚益通（西门子平台）、楚天科技（西门子平台）等国内制药机械行业的系统集成供应商。这些供应商对于国内医药行业比较熟悉，使用的软件产品成熟，虽然目前应用案例较少，但呈逐渐增多趋势。以MES集成商身份提供第三方产品软件在我国的应用情况如表2所示。2以三s集成商身份提供第三方产Ia软件在我国的应
19、用情况公司名林IeS楣美产品督注更星罗克书尔产品欣据库平台.ItSACeess、KSSQ1.Server.Oracle麽务者平台，WindOlMTServer国内案例，球海丽珠制药、北京IH桥生物制药垢蟀疗罗克韦尔产品Ii据库平台，MSSQ1.SerVeOracle展务器平台，WindowNTServer国内案例，育马华的北东富龙UD子产品数据座平台.Oracle、Sybosc服务K平台，*indNTServer、OS400、Unix国内案例，中国这为国庙为业、上海现代、艮明苑汴药业西n子产品帙据库平台，MSAcoess-MSSQ1.Server.Oracle股务31平台，WindowWTSe
20、rver国内案例，暂无笫天科技西门子产品数鬣声平台，InfomiX.MSSQ1.Server、Oracle股务2S平台，OS40（kUnix国内案例，冒城海期药业、上冷菜土、浦江大酬*（实*了第2微埃）宝驰信科技、浙大中控、海得控制、和利时等国内供应商，拥有自主开发的软件产品，项目开发实力较强，目前应用案例也在逐渐增多。国内MES供应商产品在我国的应用情况如表3所示。表3国内MES供应商产品在我国的应用情况公司名称MES相关产品备注宝鼬信科技iBatCubcPhaxan数据库平台，MySqKiHperCBAR务25平台tWindgKl1.inux国内窠例，上药、海正药业、恒瑞医药浙大中控VxM
21、ES数据库平台IMSSQ1.ServerOracle服务器平台：WindOWBNTServer国内案例，东北制药（正在实施）海得控制NctSCADAMBS数据库平台,Oracle*Sybase股务署平台，WindEJNTServerOS4（XUnix国内窠例，田大天崎（实施了郃分模块）和利时HO1.1.iAS数据库平台，MSACCeSs、MSSQ1.Server、OracleAR务器平台：WindowsMTServer国内案例，暂无制造业市场，各MES品牌供应商市场占有率（国内机构E-works统计资料）如图1所示。图1MES品牌供应商市场占有率国外大型企业MES供应商的软件系统稳定，软件成熟
22、度高，MES供应商对FDA、欧盟等行业法规理解较为充分。不过，也存在软件产品研发团队在国外、国内只是技术顾问，可扩展性和定制性不高，系统实施质量参差不齐等问题。此外，国外软件相对来说价格比较高。项目实施质量取决于供应商实施团队素质的高低，要求实施团队由具备丰富经验的跨专业人员组成，并具有较强的二次开发能力。另外，国外软件对于法规的执行比较严格，不一定允许车间生产部门进行变更调整。采用国内自主软件供应商提供的MES在制药行业的应用案例相对较少，项目实施经验也比较欠缺，一般其对于制药行业的法规政策理解不是很深，在实施过程中可能会遇到设计流程不合理、质量管控不到位等风险，一般需要由熟悉制药行业法规要
23、求的咨询公司协同实施，总体实施成本并不低。综上分析，如选用第一类国外大型MES供应商，项目实施架构和理念较为先进，部署周期一般较长，实施和后期维护成本高；如选用第二类MES代理商，应要求对方实施团队组成包含QA咨询、软件开发及实施、电气自动化及施工等多专业人员，且有制药行业的实施案例，部署周期、实施和后期维护成本根据供应商水平跨度较大；如选用第三类国内MES供应商，应要求对方提供制药行业实施案例及详细实施方案，并由企业领导、QA部门和第三方审计咨询公司进行审核，且对实施团队人员组成有较高和严格的要求，部署周期相对较短，实施和维护成本相对较低。4. 某药厂输液车间MES的实施应用5. 1实施需求
24、分析制药行业MES的核心需求点主要集中在：关键工艺参数数据采集、实时生产管理、产品质量追溯、配方管理、质量和合规性管理、生产设备管理等。以某药厂输液车间为例，其业务流程如图2所示。ffi2车同殳茂机囹6. 1.1物料管理业务在生产开始前，物料控制人员根据生产计划和物料配比，制定物料配料单据。生产开始时，仓库称量间操作人员按照生产指令的要求，在系统的辅助下领料、称量；在投料环节，操作人员扫描条码并投料，统计原辅料的消耗，确保投料的准确性；在包装环节，操作人员统计外包材的使用数量，统计包材的消耗；系统可把所有物料消耗和成品产出情况上报给ERP,形成产成品库存。7. 1.2生产指令业务生产计划部在E
25、RP系统中制定生产计划（月计划或周计划），经过审核批准，下发给MES。生产开始前，车间根据生产工艺要求，将计划按照工序进行分解，生成批次生产指令，并下发到相应工位。生产开始时，各个工位生产操作员按照系统下发的指令执行相应的生产任务。输液车间的生产模型如图3所示。生价/总反怜ERP4.1.3生产运行业务在生产开始时，生产车间下发生产指令到各个工位，操作人员登录现场操作终端，查看生产指令，选择生产指令，并按照生产指令所关联的生产程序的要求进行清场、领料、投料、生产，同时记录现场操作动作并记录相关数据到生产批记录。批记录中记录的生产数据包含两部分内容，一部分是操作人员人工记录的数据，如识别到的物料、
26、清场确认、SOP确认、现场出现的偏差等；另一部分是系统自动从过程控制系统采集到的工艺数据，如环境监控数据（温度、压差等）、生产过程工艺质量参数（灭菌温度、灭菌时间、清洗时间等）。4.1.4设备设施管理业务为全面满足GMP对生产场所和设备的要求，房间、容器、称量器具等通过设备管理的清洁、校准等操作，避免交叉污染，实现称量及生产过程的数据自动正确读取。4.1.5质量管理业务在产品生产过程中，生产车间根据生产指令，触发过程质量检验请求。质量部根据车间生产进度安排人员到相应的工序取样、化验、记录数据，生成过程检验报告并反馈至系统。同时，在生产过程中，对于工艺参数超限自动生成偏差。对偏差数据进行记录，可
27、由生产管理人员及质量管理人员对偏差进行初步判断，确认是否进行生产执行操作。待偏差处理完成后，将偏差结果反馈至系统。4.2实施风险评估4.2.1评估方法(1)对生产数据采集情况进行核对；(2)将两批已完成的纸质批生产记录中填写的数据与SCADA系统中采集到的数据进行核对，以确认数据间是否存在差异。4.2.2评估内容4.2.2.1目前生产过程参数采集情况评估需要确认是否可以采集到的数据点：(D生产线上使用的生产介质(工业蒸汽、纯蒸汽、压缩空气、WFD的一些压力表为机械式，现无法采集。(2)车间称量复核间电子秤没有数据传输接口，数据无法采集。(3)车间称量复核间层流风速数据。(4)在线完整性测试仪的
28、数据。(5)过程事件信号，比如CIP清洗、搅拌、原料溶解等事件的开始和结束时间。(6)称量中心及生产车间使用的秤的数据。对于上述数据需要由甲乙双方共同研究后制定方案。评估结果：生产过程的数据对生产过程追溯、保证数据完整性、确定产品质量等来说至关重要。因此，上述问题会造成无法对整个生产流程进行完整监控，可能会造成一些数据上的问题不能及时被发现，对产品质量造成潜在风险。4.2.2.2已采集的数据评估（批生产记录中填写数据的对比）纸质批生产记录情况（两批）：（1）产品名称：某注射液；（2）规格：500m1.；（3）批量：15000袋；（4）产品批号：17032量K、170327EJ；（5）生产状态：
29、两批均已完成生产。对比两批纸质批生产记录后发现的问题如表4所示。表4对比后发现的问Ii工序数据点批号，17032711批号，1T0327EJHUR药液保温Si度，50-55V（记录第21页）记录中，52.2rSCADA采集.57t正常投入硒、药用炭后.药液总重量为800-850kg（记录第21页）正常记录中，801.6USCADA采集，1103.86kg标最终定容药液重量：（?STS23）kt（记录第28页）记录申TS7TkSCADA采集.8033ks记录中，7576kSCADA采集，8096ks药罐过焚时.籽稀配JT内药液冷却至（252）r（记录第30页）记录中，23.3-24.8CSCAD
30、A采集，36-38V记录中.23.3-24.8VSCADA采集，3638V药液过渔时.S三配层内压力控制标准，0.280.3IPa（记录第31页）记录中.0.3BPoSCADA采集，0.15IPa记录中.0.3IPaScADA采集，0.13IPa其他操作时间记录上填写的操作时间与SCADA系集中显示的时间不对应记Mh填写的操作时昨SCADA系集中J示的时同不对废评估结果：通过数据采集可以暴露出生产过程中存在的问题，这些数据上的差异问题，会对药品生产GMP合规性和保障产品质量方面产生影响，属于高风险。4.2.3风险评估结论（1）生产过程参数的采集不完整，会造成无法对这部分数据进行有效监控，对产品
31、质量有潜在的风险影响。（2）通过对己采集数据的分析，可以暴露出个别数据存在差异的问题，这些问题只有通过SCADA系统的应用才能被及时发现。（3）SCADA系统是对参数的实时采集，但由于与生产操作没有关联性，不容易直观呈现哪些时间段的数据是生产过程的数据。4.3风险降低措施(1)进一步通过更换仪表/器具等方式，逐步使生产过程参数都可以被采集。(2)通过对多批次数据的分析，便于生产部门了解问题所在，为改进工艺提供依据。(3)通过MES系统的应用，使数据与生产操作关联，并且可以积累大量的数据，从而可以及时、准确地发现问题，以便生产部门制定相应措施，降低合规性风险。(4)本次风险评估只是一次初步评估，待应用MES后，可进行详细评估。5结语制药企业通过应用MES,实现了制药生产的信息化管理，提高了企业的生产效率，降低了生产风险和运营成本。MES在欧美等发达国家的制药行业应用较为广泛，系统实施后的效果也得到了有效验证，而在国内只有少数大型制药企业实施了MES的部分模块。我国新版GMP参照的是欧盟标准，外资药企就是按这一标准进行设计的，能够很快适应新一轮的GMP认证，按照新版GMP的规定，我国制药业将掀起MES的应用热潮。
