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1、糖尿病是当前世界一个重大的公共卫生问题。糖尿病性心脏病是糖尿病的常见并发症，主要包括糖尿病冠状动脉粥样硬化性心脏病、糖尿病心肌病、糖尿病心脏自主神经病变等。在糖尿病患者中，男性充血性心力衰竭（Congestiveheartfailure,CHF）的患病率是非糖尿病患者的2倍，女性则是5倍1-2o2型糖尿病（type2diabetesmellitus,T2DM）患者合并心衰患病率为40%50%3o在T2DM患者中，68%可死于心脑血管意外4。因此，防治糖尿病性心血管并发症在糖尿病临床治疗和管理中具有重要的位置。钠-葡萄糖共转运蛋白2（sodium-glucosecotransporter-2,S
2、G1.T2）抑制剂（SG1.T2i）是一种新型的口服降糖药物。SG1.T2是一种低亲和力、高容量的钠离子-葡萄糖共转运蛋白，主要位于肾脏近曲小管Sl和S2段，主动偶联转运钠和葡萄糖，并且还可抑制糖异生和增加胰岛素分泌等。SG1.T2i可选择性抑制肾脏葡萄糖的再吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，从而降低机体血糖水平5。研究表明SGE2i无论单药还是联合治疗，均能有效降低空腹血糖、餐后2h血糖和糖化血红蛋白（HbAlc）,还有减轻体重、降血压、降低尿白蛋白以及降低血尿酸等额外综合获益，并对心血管等系统有一定的保护效应，其多方面的获益已受到越来越多临床医生的青睐6。研究显示，糖尿病患者冠状动脉双支病变、
3、三支病变的发病率明显高于非糖尿病患者。老年糖尿病患者易患弥漫性心脏微血管病变、心肌病变之外，还有心血管自主神经病变（CardiaCaUtonOmiCneUroPathy,CAN）,糖尿病相关的CAN是糖尿病最严重但临床上最容易被忽视的并发症之一，会导致心率和血管动力学的异常，常因急性心肌梗死和猝死而增加心血管死亡率7。糖尿病心血管病变的出现，给患者所带来的伤害主要包括：随着血糖浓度的升高，诱发血管病变；随着血压水平的升高，压迫患者心脏，累及其他器官；冠状动脉粥样硬化性心脏病（CHD）合并糖尿病者较未合并糖尿病的CHD人群发生血压高、血脂异常、心肌缺血及心力衰竭（简称心衰）的可能性更高8。T2D
4、M合并心衰时，其心血管死亡风险也进一步升高，对于保留射血分数的心衰患者，合并糖尿病时心血管死亡和心衰住院的风险显著升高；对于射血分数降低的心衰（HfrEF）患者，风险比（HR）为1.609-10针对老年心衰患者心血管结局的SENloR研究显示，合并糖尿病的心力衰竭患者5年生存率显著低于未合并糖尿病的患者11。糖尿病导致心衰发生的可能机制包括，T2DM患者心肌梗死等动脉粥样硬化事件的风险增高，损伤心肌壁进而导致HfrEF,以及独立于动脉粥样硬化介导的、由高血糖等引起微血管和心肌的炎症反应，心肌细胞代谢障碍和纤维化，从而增加心衰的风险。左心室功能障碍是T2DM早期并发症，早期的糖尿病心脏功能障碍是
5、由舒张期功能障碍引起的，而非动脉粥样硬化原因。最早期先是射血分数保留的心衰（HfPEF）引起心肌细胞肥大、细胞纤维化及细胞硬度增加，随疾病进展至HfrEF,心肌细胞开始出现凋亡、坏死。SG1.T2i对糖尿病患者心衰早期具有预防的作用。DEC1.ARE研究是一项随机、多中心、双盲、平行、安慰剂对照研究，亦是迄今为止SG1.T2i中最大规模、最长随访（中位随访事件4.2年）的心血管结局试验（CardioVaSCUlaroUtCOmeStrials,CVOT）,该研究纳入17160例T2DM患者，HbAlc在6.5%12%、伴有至少1项心血管疾病危险因素55岁（男性），60岁（女性）、或己确诊动脉粥
6、样硬化性心血管病（atheroscleroticcardiovasculardisease,ASCVD）患者（40岁），在这个随机双盲安慰剂对照研究中、最初将主要不良心血管事件（MACE）的发生设定为主要安全性终点，然而在试验进行期间，来自评估另一种SGE2i的EMPA-REGOUTCOME临床试验的关键信息表明，与MACE相比，SG1.T2i在因心血管疾病导致的死亡和因心衰住院上的获益更大121410MACE包括心血管死亡、心梗或缺血性卒中。该研究显示相比安慰剂降低心血管死亡风险17%,降低心衰住院风险27%；该研究亚组的MACE结果亦提示，无论既往是否合并心衰史，SG1.T2i均显著降低心
7、血管死亡/心衰住院终点风险12-14。基于此结果，2020年ADA指南明确SGE2i对于已确诊ASCVD或合并ASCVD高危因素、已确诊心衰的T2DM患者，无论HbAIC水平如何，推荐将SG1.T2i作为降糖治疗方案的一部分U5。关于SG1.T2i对心脏保护作用机制目前可能有以下6个方面。1心肌能量学说相对于正常心肌，糖尿病患者心肌能量（ATPA）变化主要表现为葡萄糖氧化、酮氧化及糖酵解降低，脂肪酸氧化增加，最终导致心功能降低。心肌工作效率（产能/消耗02）在糖尿病小鼠中下降28%。研究显示S1.GT2抑制剂治疗通过增加心肌对葡萄糖的氧化，增加ATP的合成，从而改善心功能。2容量调节学说糖尿病
8、心衰患者由于心功能不全而导致心脏负荷过重、使用传统利尿剂减轻心脏容量负荷的同时会加重循环血容量相对不足；SG1.T2i主要调节组织间液容量、在不影响动脉灌注的情况下改善间质水肿。在一项研究中分别服用SGE2i达格列净与布美他尼1周，通过测定尿量及24h尿电解质（Na+）的排泄，评估两种药物对组织间液容量和血容量的影响，结果发现SGEr2i独特的排糖利尿的机制会导致更多的无电解质液体排除，引起组织间液容量而非血容量的下降。SG1.T2i减少组织间液容量达到血容量的2倍，而布美他尼减少组织间液容量只有其减少血容量的78%。充血性心衰患者间质性水肿非常明显，SG1.T2i可差异化调节血管内与间质液体
9、容量，选择性地减少间质体积，血容量变化较小，同时不引起血清电解质紊乱16。3钠氢交换（NHE）学说SG1.T2i可直接抑制心肌Na+H+交换，增加线粒体Ca2+水平。在心力衰竭的动物模型中NHE有显著增加，导致心肌细胞内Na+浓度升高，并且通过Na+Ca2+交换体对转运体增加Ca2+内流至细胞内；胞浆内Ca2+浓度增高会抑制线粒体钙离子单向转运蛋白导致线粒体内Ca2+浓度下降，增加心肌细胞损伤、影响细胞收缩功能；SG1.T2i能抑制NHE,减少细胞内的Na+和Ca2+浓度，增加线粒体Ca2+浓度。4减少心肌纤维化糖尿病心肌病（diabeticcardiomyopathy,DCM）通常以舒张性心
10、力衰竭为早期表现，而心肌间质纤维化是舒张性心力衰竭的主要机制。长期高糖毒性等因素可诱导多种细胞因子过度表达，心肌成纤维细胞活化、增殖，使细胞外基质生成增多并沉积于心肌间质和血管周围，心肌顺应性下降，心脏舒缩功能障碍。对心肌梗死后的大鼠模型进行研究发现，SG1.T2i通过增加巨噬细胞的活化和抑制肌成纤维细胞分化来抑制胶原纤维合成，从而表现出心脏抗纤维化作用。SG1.T2i能明显降低炎症因子的表达，如核昔酸结合寡聚结构域样受体家族含毗咻结构域蛋白3（N1.RP3）炎性小体、凋亡相关微粒蛋白ASC、白细胞介素I1.-I1白细胞介素I1.-6等，从而抗炎和抗心肌纤维化。5降低脂肪因子脂肪因子的产生和（
11、或）作用是引起心血管疾病和胰岛素抵抗的共同机制。研究显示血管周围和心外膜的异位脂肪沉积与心力衰竭的发生有关，其机制是调节心肌脂肪因子的旁分泌。研究表明SG1.T2i可以部分地恢复促炎性和抗炎性脂肪因子之间的平衡。SG1.T2i则可减少内脏脂肪组织的积聚和炎症反应，从而减轻脂肪因子对心肌潜在的不良事件18。SG1.T2i对脂肪因子的独立改变似乎需要谨慎解释，目前认为SGE2i和脂肪组织炎性细胞因子之间的因果关系主要是假设产生的，仍须更多证据进一步证实其相关性。6降低心肌酶DCM的发病是一个复杂的多因素过程，持续的高血糖和胰岛素抵抗导致心肌氧化应激、炎症、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激
12、活、自主神经病变和心肌细胞凋亡，促进了心肌肥大和纤维化19。RAAS的激活可通过TGF-lSmad23信号通路直接促进心肌纤维化20。研究表明SG1.T2i可降低DCM心肌酶的表达。HUSSein等21通过动物实验发现，糖尿病可引起心肌损伤和纤维化，伴随血糖、胰岛素抵抗指数、血清肌酸激酶同工酶、乳酸脱氢酶、丙二醛及炎症因子等显著升高，血清胰岛素、还原型谷胱廿肽和过氧化氢酶则显著降低。给予SGEr2i治疗后，上述研究参数得到显著改善。由此可见SG1.T2i对T2DM患者DCM有心脏保护作用。本研究进一步证明T2DM患者存在明显的心脏损害，表现为心肌萎缩、变性、坏死和炎性细胞浸润等形态学改变。血清
13、心肌酶升高可能与心肌细胞完整性丧失和胞浆心肌酶释放有关。该结果在其他研究中也得到了证实22-23。此外，Hussein等还发现SGE2i能显著降低DCM大鼠心肌酪氨酸羟化酶（TH）和去甲肾上腺素（NE）的含量，提示减弱交感神经纤维活性可能是这类新型降糖药物对DCM心肌保护作用的另一个可能机制。综上所述，SG1.T2i对心脏的保护作用是多途径、多机制综合作用的结果，独特的心脏保护作用使其具有广阔的应用前景，备受医患青睐。当然，任何一种药物都是把双刃剑，SG1.T2i也不例外。在临床患者使用中也出现了心血管系统的少见不良事件，如一过性低血压、头晕、脱水等。因此，笔者认为临床上选择此类药物时一定遵循
14、个体化用药原则，仔细分析患者的临床特征，对于特殊人群如75岁以上的老人、使用利尿剂、肾功能不全及低血压的患者，应谨慎使用本类药物。目前SG1.T2i的临床应用以及疗效和安全性仍需进一步的循证依据和研究证实，以便为患者提供更安全的药物选择。SG1.T2抑制剂在心脏和肾脏治疗中的作用（机制和临床意义）肾脏作用机制在2型糖尿病患者中，SG1.T2对近端肾小管中葡萄糖和钠的过度吸收导致传入小动脉血管舒张，从而导致肾小球高滤过，导致肾小球炎症、纤维化，并最终导致糖尿病肾病。钠重吸收的减少增加了致密斑处的钠浓度，致密斑是与肾小球相邻的远端肾小管中的特化细胞。肾小球反馈激活腺甘受体，其收缩传入肾小球小动脉。
15、这种收缩减少了肾小球的高滤过，从而减少了进一步的肾损伤。SG1.T2抑制剂可阻断肾脏钠氢交换剂，从而增强钠和葡萄糖的利尿作用。SG1.T2抑制剂还可以减少管功和氧气需求；它们从而减少与缺氧肾小管细胞相关的损伤并增强肾脏促红细胞生成素的产生。图A显示了SG1.T2的抑制作用，伴随着尿液中葡萄糖和钠离子(Na+)的排泄。由于Na+的损失，细胞外液体积收缩，这可能导致传入小动脉的血管收缩。因为葡萄糖重吸收与Na+吸收耦合，所以致密黄斑会感觉到Na+增加浓度，如图B所示，增加了管球反馈的激活并导致传入小动脉的血管收缩，这主要由腺背介导的信号级联驱动。致密斑抑制肾小球旁细胞释放肾素,增强传出小动脉的扩张
16、。传入小动脉的血管收缩和传出小动脉的血管舒张会降低肾小球滤过率。肾小球内静水压力的降低代表了这类药物的肾脏保护作用。心脏作用机制SG1.T2抑制剂有益心脏作用的基本机制尚不清楚。似乎有多种可能性(见下图)。在许多形式的心力衰竭中，由于线粒体葡萄糖氧化减少，观察到心肌细胞ArP生成减少。SG1.T2抑制会提高循环酮水平，这种作用似乎可以改善线粒体功能、增加ATP的产生并增强心室收缩性能。在许多形式的心力衰竭中，心肌细胞中的钠浓度增加，这种增加可能导致钙处理改变，进而可能导致收缩和心律失常的变化。SG1.T2抑制剂降低肌膜钠-氢交换器1晚期内向钠电流、钙-钙调蛋白依赖性蛋白激酶11的活性，这会损害
17、心肌细胞的收缩和舒张。炎症经常出现在心力衰竭中，并可导致心脏纤维化。SG1.T2抑制剂可以减弱核昔酸结合结构域样蛋白3的激活，从而在心力衰竭的实验模型中刺激炎症反应。从接受SG1.T2抑制剂治疗的患者的斑块切除术中获得的颈动脉斑块显示炎症减少和胶原蛋白含量增加。氧化应激可能会损害心肌细胞和内皮细胞的线粒体功能，并可能导致细胞内钠的积累。SG1.T2抑制剂可减少人心肌细胞的自由基形成，从而增强收缩和舒张功能。通过抑制促炎-氧化途径，SG1.T2抑制剂可改善冠状动脉内皮功能并增强血流介导的血管舒张。在许多2型糖尿病患者中，主动脉、冠状动脉和心室被过多的心外膜脂肪组织所包围，这些脂肪组织会释放可能损
18、害心室功能的促炎介质。SG1.T2抑制剂可减少这种脂肪组织、体重、腰围、内脏和中央肥胖以及细胞外体积，可减少主动脉僵硬度和心肌纤维化。目前尚不清楚这几种潜在机制中的哪一种对于使用SG1.T2抑制剂观察到的心脏功能改善最为重要。心力衰竭和2型糖尿病等疾病会增加钠氢交换剂I（NHEI）的表达，导致细胞溶质Na+和钙离子（Ca2+）浓度增加，但线粒体Ca2+和线粒体减少ATP生成。图B显示SG1.T2对心脏NHEl的抑制降低了细胞质Na+和Ca2+水平并增加了线粒体Ca2+水平，从而改善了线粒体呼吸（以及增加的ATP产生）和心肌细胞的活力。临床意义不良事件SG1.T2抑制剂最常见的不良反应是霉菌性生
19、殖器感染，这与这些药物的糖尿作用有关，女性比男性更常见。不太常见的不良反应是尿路感染和肾盂肾炎。可能发生糖尿病酮症酸中毒，这种情况相对少见，尤其是在容量不足的老年患者中。这种疾病可能由急性疾病或禁食引起，并可能伴有严重的低血压。糖尿病酮症酸中毒的特征是酮体积累，主要是羟基丁酸。68在接受SG1.T2抑制剂的患者中，酮症酸中毒的一种形式是血糖正常的酮症酸中毒，它不伴有显着升高的血糖水平。在CANVAS实验中，卡格列净的下肢截肢发生率增加了一倍，骨折发生率增加。然而，在CREDENCE试验中没有观察到这些并发症，该试验还研窕了其他SG1.T2抑制剂也没有报告这些并发症。其他临床结果糖尿病肾病会加速
20、动脉粥样硬化性心血管疾病、高血压和心力衰竭。SG1.T2抑制在一些没有2型糖尿病的慢性肾病患者中的良好结果（如上所述）是有希望的。在DEC1.ARE-TIMI58试验中，达格列净与减少心房颤动或心房扑动相关。在DAPA-HF试验中，达格列净与减少室性心律失常、心脏骤停复苏或猝死相关。在对34项随机对照试验的荟萃分析中，SG1.T2抑制剂还降低了房性心律失常和心源性猝死。在一项涉及22,528名2型糖尿病患者的43项随机、安慰剂对照试验的荟萃分析中，随机分配到SG1.T2抑制剂与动脉压适度但显着降低相关（收缩压平均降低2.5mmHg和1.5mmHg舒张压），心率没有增力口。据报道，SG1.T2抑
21、制剂的另一个好处是减轻贫血（可能是通过刺激红细胞生成），从而改善向心脏的氧气输送；据报道，恩格列净可降低阻塞性睡眠呼吸暂停的风险。SG1.T2抑制剂与其他药物联合使用胰高血糖素样肽1受体激动剂是具有有益心血管作用的有效降血糖剂。对五项安慰剂对照试验的荟萃分析表明，这些药物降低了已确诊的动脉粥样硬化性心血管疾病患者的心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的复合终点。然而，这些药物并没有持续降低心力衰竭住院率。SG1.T2抑制剂和胰高血糖素样肽受体激动剂的组合似乎是安全的，并且在降低糖化血红蛋白水平和可能的其他终点方面具有累加作用。在DAPA-HF24和EMPEROR-ReducedSO试验中
22、，SG1.T2抑制剂与沙库巴曲统沙坦的组合与累加效应和可接受的不良事件发生率相关。结论SG1.T2抑制剂的出现对于减缓心力衰竭或慢性肾病进展或两者兼而有之的患者，或因此处于高风险的患者的治疗模式发生重大转变。无论患者是否患有2型糖尿病，SG1.T2抑制都能改善各种射血分数的心力衰竭患者的心血管结局。除了具有糖尿和利钠作用外，这些药物还可以降低2型糖尿病和慢性肾病患者患终末期肾病的风险。钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂心血管保护机制进展糖尿病心血管并发症是2型糖尿病主要死亡原因。钠-葡萄糖共转运蛋白2(sodium-glucosecotransporter-2,SG1.T2)抑制剂可抑制钠和葡萄糖在
23、肾脏近端小管的重吸收，从而导致渗透性利尿并降低血糖。近年临床研究显示，SG1.T2抑制剂可降低高危心血管风险的糖尿病患者的主要心脏不良事件，但机制尚未完全明确。本文针对SG1.T2抑制剂从心力衰竭以及高血压、腹主动脉瘤、冠状动脉粥样硬化性心脏病等大血管病方面阐述其对心血管保护效应的机理，以期对SG1.T2抑制剂的心血管保护作用机制有更深入的理解。心血管疾病(CardiOVaSCUIardiSease,CVD)为一系列疾病的总称，包括高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病(COronaryatherOSClerOtiCheartdiSease,CHD)及心力衰竭等。CVD为全球第一大死亡原因。近年发布
24、的有关钠-葡萄糖共转运蛋白2(SOdiUmglUCOSeeotranSPOrter-2,SG1.T2)抑制剂对2型糖尿病(type2diabetesme11itus,T2DM)心血管结局研究(EMPA-REGOUTCoME、CANVAS、DEC1.ARE-TIMI58)结果显示，SG1.T2抑制剂降低了心血管主要不良事件(心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中)，心血管死亡或心衰住院风险下降，但对全因死亡率没有明显影响Ci1.美国食品药品监督管理局已经扩大了一些此类药物的适应证，专门用于降低T2DM患者和既往患有CVD患者的心血管风险。新近研究证明SG1.T2抑制剂在非糖尿病患者中有心血管
25、保护作用，但其具体机制未明，本文对SG1.T2抑制剂的CVD保护，尤其是大血管保护作用机制进行综述。一、SG1.T2及SG1.T2抑制剂葡萄糖转运蛋白主要分为两大类，一类是不依赖钠的葡萄糖转运蛋白(glucosetransporters,G1.UTs),一类是依赖钠的钠-葡萄糖共转运蛋白(Sodiumglucosecotransporters,SG1.Ts)o目前共发现6种SG1.Ts,研究最多的是SG1.Tl和SG1.T2,调节哺乳动物体内的葡萄糖稳态。SG1.Tl主要位于小肠上皮细胞的刷状缘膜中，介导80%以上葡萄糖的吸收。SG1.T2位于肾脏近端小管的Sl、S2段，吸收约90%的葡萄糖，
26、其余葡萄糖则在近端小管的S3段被SG1.Tl吸收20SG1.T2抑制剂通过抑制肾脏近端小管SG1.T2对葡萄糖的重吸收而降低血糖。SGE2抑制剂可能通过降低血压、降低血容量、促进钠盐排出、改善肾脏血流动力学、减轻体重、增加胰岛素敏感性、抑制心肌重构、降低尿酸等发挥其心血管保护作用，使心室的收缩及舒张功能均得到良好的改善，但其确切机制目前仍未明确。二、SG1.T2抑制剂对心力衰竭的保护作用心力衰竭(heartfailure,HF)是CVD的终末阶段。达格列净和预防心力衰竭不良结局的研究(DAPA-HF)临床试验结果显示在患有心力衰竭和射血分数降低的患者中，无论是否存在糖尿病，接受达格列净治疗的患
27、者加重心力衰竭或因心血管原因死亡的风险均低于接受安慰剂的患者3。服用SG1.T2抑制剂者酮血症显著增加，动物研究表明结扎左前降支的非糖尿病Sprague-Dawley大鼠左心室的非心肌梗死心肌组织中脂肪酸代谢相关酶肉碱棕桐酰转移酶Ia表达增加；酮体转运蛋白单竣酸盐转运蛋白1、生酮酶P-羟基丁酸脱氢酶和琥珀酰CoA:3-酮酸CoA转移酶的基因表达及蛋白水平均增加，故推测SG1.T2抑制剂使衰竭心肌的能量代谢从葡萄糖利用向酮体和脂肪酸利用转变，进而改善心肌能量代谢4。恩格列净显著降低了心脏中鞘脂和廿油磷脂的含量，并降低脂肪酸转运蛋白分化簇36的含量；诱导糖酵解必需中间物2,3-双磷酸甘油酸酯和磷酸
28、烯醇丙酮酸的心脏水平显著降低，并调节了作为三陵酸供应者和/或在心脏功能的代谢控制中与谷氨酸、Y-谷氨酸和肌氨酸相关的几种氨基酸的丰度，以上心肌代谢改变可能是通过激活腺甘酸激活蛋白激酶(AMP-actiVatedproteinkinase,AMPK)实现的5oSG1.T2抑制剂可触发禁食和缺氧模拟状态，激活去乙酰化酶I(SirtUin-1,SIRTl)/AMPK/低氧诱导因子2(hypoxiainduciblefactors,HIF-2)通路，直接起到抑制炎症和氧化应激的作用，增强自噬通量，减少细胞压力，减少钠向细胞内的流入以及促进线粒体稳态的恢复6o研究证明SG1.T-2抑制剂使小鼠缺血肾组织
29、和培养的人肾小管细胞中HlF-I表达增加，HIF-I的激活和随后促红细胞生成素介导的红细胞生成增加，氧传递改善，进而产生心肾保护作用。SG1.T2抑制剂介导的渗透性利尿使血容量减少间接影响或直接刺激促红细胞生成素水平增加，可显著增加供氧并改善心功能1.73o糖尿病心肌中活性氧(Feactiveoxygenspecies,ROS)有多种来源，如还原型烟酰胺腺喋吟二核甘酸磷酸(nicotinamideadeninedinucleotidephosphate,NADPH)氧化酶活性增加、线粒体电子传递链漏出、一氧化氮合酶解耦合等。研究表明，达格列净通过降低血糖，减少晚期糖基化终产物(advanced
30、glycationendproducts,AGE)的产生，进而减少其下游产物RoS的产生，ROS生成减少进一步使蛋白质O-GlcNAcylated水平降低8。动物实验表明，恩格列净可以通过过氧化物酶体增殖物激活受体Y共激活因子l核呼吸因子1/线粒体转录因子A信号通路减少T2DM大鼠左心房内径、间质纤维化、房颤诱导率的增加，改善心房线粒体呼吸功能、线粒体膜电位和线粒体生物合成功能，减少ROS生成9o缺血期间AMPK通过细胞外调节蛋白激酶上调SG1.T1,SG1.Tl与表皮生长因子受体相互作用，增加蛋白激酶C和NADPH氧化酶2的活性和氧化应激10。一些SG1.T2抑制剂,如卡格列净也表现出SG1
31、.Tl抑制作用，使高血糖诱导的心脏ROS生成减少，从而使缺血心肌中氧化应激减少。SGE2抑制剂通过降低血清葡萄糖也可以降低SG1.Tl激活和随后的氧化应激11。此外，恩格列净通过转化生长因子Smad通路，并激活核因子E2相关因子2(NuclearfactorE2-relatedfactor2,Nrf2)/ARE信号转导，减少心肌组织中I型胶原、In型胶原和SMA的沉积，改善糖尿病心肌结构和功能，降低心肌氧化应激，改善心肌纤维化12。体外研究表明，SG1.T-2抑制剂通过直接降低钠氢交换体(Na+H+exchanger,NHE)通量，降低心肌细胞内Na+和Ca2+浓度，同时提高线粒体Ca2+浓度
32、，从而改善心力衰竭13,14。三、SG1.T2抑制剂对高血压的保护作用高血压首先出现的病理生理改变是内皮功能障碍，导致免疫细胞募集，引起血管重构，包括：血管平滑肌细胞的增殖和分化、弹性蛋白纤维的降解和断裂以及细胞外基质的钙化和沉积，最终导致动脉壁增厚变硬，顺应性下降。糖尿病和非控制性夜间高血压患者的SG1.T2抑制剂和血管紧张素受体呼(angiotensinreceptorblockers,ARB)联合治疗研究和EMPA-REGBP研究显示,恩格列净通常可使T2DM患者收缩压和舒张压分别降低36mmHg和l2mmHg(ImmHg=O.133kPa),提示使用SG1.T2抑制剂可降低特定人群(例
33、如夜间高血压、糖尿病和高盐敏感性人群)的24h血压15,16。SGE-2抑制剂治疗后的糖尿导致250300kcald(lcal=4.186J)的热量损失,导致6个月内体重减少23kg0SG1.T2抑制剂通过尿钠及渗透性利尿、血容量下降、体重下降、内皮功能改善使动脉僵硬程度降低。恩格列净使肥胖ZSF大鼠主动脉内弯处增加的衰老标志物(P53、p21、PI6)、组织因子、血管细胞黏附分子1、SG1.Tl和SG1.T2的表达水平降低，使降低日内皮型一氧化氮合酶(endothelialnitricoxidesynthase,eNOS)的表达增加，提示恩格列净有促进体内内皮依赖性血管舒张的作用17。用主动
34、脉环进行的器官浴实验也显示，与卡格列净一起预孵育使磷酸化的eNOS水平显著升高，且加入较低浓度的乙酰胆碱即可使血管达到较高水平的舒张，提示卡格列净有促进体外内皮依赖性血管舒张的作用，进一步降低左心室后负荷18。体外研究表明，达格列净通过KV通道和蛋白激酶GCproteinkinaseG,PKG)的激活介导血管舒张19。交感神经系统亢进在高血压和HF的发生发展中起着至关重要的作用。在肥胖和糖尿病患者中，交感神经系统活性升高，实验动物研究表明SG1.T-2抑制剂达格列净降低了C57B1./6J小鼠肾脏和心脏中酪氨酸羟化酶和去甲肾上腺素等代表交感神经系统活性的标记物，可使血压和交感神经系统活动的昼夜
35、节律正常化，但不改变心率。SG1.T-2抑制剂降低交感神经系统活性，而交感神经系统也可能调节SG1.T2的表达20。SG1.T2抑制剂增加肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosteronesystem,RAS)活性。研究表明，SG1.T2抑制剂治疗可短暂激活2型糖尿病患者的全身RAS,但不激活肾内RAS21IoEMPA-REG结果试验、CANVAS方案和SACRA研究中，大多数患者应用了影响RAAS系统活性的药物如血管紧张素转换酶抑制剂、ARB类药物，阻断了血管紧张素11I型受体7。因为血管紧张素11的主要受体为血管紧张素11I型受体和血管紧张素HII型受
36、体，因此推测，SGE2抑制剂诱导的血管紧张素11水平升高可能是通过血管紧张素IIII型受体发挥作用。此外，还观察到血管紧张素1-7途径的激活。SG1.T2抑制剂通过以上改变增加RAAS系统活性,发挥心血管保护作用22。动物研究表明，达格列净减少O1.ETF大鼠肾脏血管紧张素11I型受体的表达，达格列净该作用可能是通过抑制高糖刺激肾脏近端小管细胞血管生成素(angiogenin,ANG)基因表达一高糖通过蛋白激酶C信号通路诱导环磷酸腺昔(Cyclicadenosinemonophosphate,cAMP)反应元件结合蛋白磷酸化，与磷酸化的核ATF-2相互作用形成异源二聚体，再与大鼠ANG基因5,
37、侧翼区的cAMP反应元件结合实现的23。四、SG1.T2抑制剂对动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)和冠状动脉粥样硬化性心脏病的保护作用AS是一种与血脂异常及血管壁成分改变有关的动脉疾病。主要累及大中型动脉，基本病变是动脉内膜的脂质沉积、内膜灶状纤维化、粥样斑块形成，致管壁变硬及管腔狭窄，并引起一系列继发性改变，特别是在心、脑等器官的缺血性改变。若病变发生在冠状动脉则称为冠状动脉粥样硬化。恩格列净可以通过降低AGE/晚期糖基化终产物特定受体(Specificreceptorsofadvancedglycationendproducts,RAGE)信号降低糖毒性。因氧化应激与AG
38、E/RAGE组分之间存在串扰，故恩格列净可抑制全身及血管炎症,减轻组织损伤和血流动力学异常，改善糖尿病血管内皮功能障碍24。达格列净可部分逆转AS的形成，抑制巨噬细胞的浸润并增强病变的稳定性，以上可能是通过ROS-N1.RP3-caspase-l途径对白细胞介素-l分泌的抑制作用实现的25。SG1.T2抑制剂通过增加肾脏尿酸盐清除率来降低尿酸盐浓度，尿酸盐在肾近端小管Sl段顶端膜主要通过G1.UT-9b重吸收,应用SG1.T2抑制剂后,SG1.T2对葡萄糖的重吸收减少，通过G1.UT-9b对葡萄糖的重吸收增加，因葡萄糖的竞争性转运作用，导致尿酸重吸收减少，尿尿酸增加，血尿酸降低26。SG1.T
39、2抑制剂可能通过以上综合作用起到AS和CHD保护作用。五、SG1.T-2抑制剂对腹主动脉瘤的保护作用腹主动脉瘤(abdominalaorticaneurysms,AAA)是血管壁永久膨出为特征的一种慢性大血管疾病，腹主动脉直径超过正常的50%,起病隐匿。AAA的组织学特点是破坏血管中膜和外膜的弹性蛋白及胶原蛋白，血管平滑肌细胞凋亡、内壁变薄，淋巴细胞和巨噬细胞浸润，新生血管形成以及细胞外基质的降解。SG1.T2抑制剂使AngII诱导的APoe-/-小鼠的肾上主动脉壁表达增加的趋化因子2、趋化因子5、血管内皮生长因子、基质金属蛋白2、基质金属蛋白9明显减少，并减少巨噬细胞的浸润，使P38丝裂原活
40、化蛋白激酶(p38mitogen-activatedproteinkinase,p38MAPK)和核因子KB(nuclearfactor-B,NK-KB)激活也减少；主动脉弹性蛋白层的降解减少、平滑肌-肌动蛋白细胞的减少得以改善，且马松染色提示血管纤维化减少。以上表明恩格列净抑制白细胞-巨噬细胞相互作用、炎性趋化因子的释放及弹性蛋白层的降解，并减轻血管纤维化，从而抑制AAA的进展27。六、小结现有的证据表明SG1.T2抑制剂对糖尿病心血管系统有保护作用。SG1.T2抑制剂对HF及高血压、AAA.AS、CHD等多种CVD患者表现出有益作用，其作用机制除降血糖外，可能还通过利尿、降压、降低交感神经活性、增加酮体和脂肪酸利用、降低尿酸、改善缺氧、降低NHE活性、抗炎、抗氧化应激、SG1.Tl抑制效应以及增加RAAS系统活性实现。以上各种途径之间并非独立，而是相互协同、共同调节，但其具体机制目前尚未明确，仍需大量临床及基础研究证实。SG1.T2抑制剂作为一种新型降糖药，为T2DM大血管病并发症的防治表现出良好的应用前景。
