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1、,肺癌时辰化疗,临床药学室2014-9-18,1,时辰化疗概述,时辰化疗机理,抗肿瘤药物的给药时机,抗肿瘤药物的给药顺序,2,3,4,主要内容,时辰药理学是研究药物与生物周期相互关系的一门科学,主要研究机体的昼夜节律对药物作用和体内过程的影响和药物对机体昼夜节律的影响，包括时辰药动学、时辰感受学、时辰效应学。,时辰药理学,时辰药动学,时辰药动学是指用时辰生物学的知识和方法研究机体的昼夜节律对药物作用和体内过程的影响，即药物的吸收、分布、代谢和排泄、生物利用度等在机体内部具有昼夜节律性，应根据各种药物的昼夜节律性考虑药物的合理给药方案。,时辰感受学是指机体各种细胞、受体、组织和器官等对外界化学性
2、刺激敏感度呈周期性改变，即某一生物系统对某种药物在24h内某个时辰点具有较高敏感性，而在其他时辰点敏感性较差或不敏感。故可以根据该特点选择给药方案。,时辰感受学,时辰效应学指机体的效应，即某些药物的治疗作用和不良反应在不同的时辰点给药呈现出周期性的变化。故在最佳时辰点给药受益最大。,时辰效应学,顺应人体生物节律的变化，充分调动人体积极的免疫和抗病因素。增强药物疗效或提高药物生物利用度和峰浓度减少和规避药物不良反应降低给药剂量促进合理用药，节约医药资源提高用药依从性,时辰药理学的作用,时辰化疗,时辰化疗是根据人体“生物钟”的变化，以时辰药理学的理论、方法、周期节律性为依据和不同患者的药代动力学参
3、数，寻找化疗药物毒性最低、疗效最高的时间规律，以此制定个体化化疗方案的治疗方法。,时辰化疗机理分子研究,氟尿嘧啶,二氢嘧啶脱氢酶分解代谢调节,胸苷激酶合成代谢调节,烷化剂蒽环类铂类,谷胱甘肽解毒调节,时辰药理学特点的药物,在毒性最佳耐受期，一些药物也同时具有最佳抗癌活性,时辰化疗机理生物学基础,1000,16 00,2223,时辰化疗机理生物学基础,癌细胞生长最快时间点,正常细胞生长最快时间点,癌细胞生长最快第二高峰时间点,最佳化疗期,骨髓细胞生长高峰时间,正常细胞与癌细胞生长的日周期节律,800,最佳化疗期,不同时辰给予相同亚致死剂量药物，鼠类生存率变化50，即使改变给药途径和给药次数，结果
4、仍重复。,时辰化疗机理动物实验研究,抗癌药的给药时机,正常组织对抗癌药耐受性,肿瘤组织对药物敏感性节律,抗癌药的活性,机制可能与还原型GSH昼夜节律有关，因同一个体 GSH昼夜分泌有15倍的差异，高峰期常在下午。,抗癌药的给药时机-铂类,铂类均具有时辰药理学特点。,铂类在下午和夜间用药疗效较好，最佳时辰1000 2200，持续12 h正弦用药，高峰1600。,顺铂下午18时给药,R,时辰化疗组,顺铂上午10时给药,CR+PR,抗癌药的给药时机-铂类,59例非小细胞肺癌患者随机分两组行顺铂+羟基喜树碱化疗,常规化疗组,羟基喜树碱均于早上9：30给药,2周期评价,2周期评价,CR+PR,吴江，袁志
5、敏，林晓辉等顺铂时辰给药合并羟基喜树碱治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察J肿瘤防治研究，2007，34(II)：877-890,43.3%,18个月生存期,31.0%,P=0.051,18个月生存期,13.3%,3.4%,VP-16早上6时给药,R,A组,VP-16下午18时给药,血液毒性,抗癌药的给药时机依托泊苷,124 例晚期肺癌初诊患者随机分两组行依托泊苷+顺铂化疗,顺铂均于第4天18时给药,中期评价,中期评价,B组,血液毒性,顺铂耐受性,顺铂耐受性,Weerts JM，Focan C，Dallemagne B，et al. Hepatic reaction after chronother
6、 -apy：surgical aspectsJ.In Vivo，1995，9（6）：555.,CBP 16时CF和5-FU 4时,R,参照组,骨髓抑制,抗癌药的给药时机,45 例晚期NSCLC患者分两组行5-FU+CF+CBP方案化疗,试验组,骨髓抑制,黏膜炎,黏膜炎,CBP 0时或8时CF和5-FU12时或20时,Focan C，Kreutz F，Moeneclaye N，et al.Randomised study to evaluate the chronotoleran -ce of a combination infusional chemotherapy with 5-fluoro
7、uracil，folinic acid and carboplat -in in non-small cell lung cancer（NSCLC）patientsJ. Pathol Biol，2003，51（4）：204.,NVB和DDP0时4时给药,R,时辰化疗组,有效率,抗癌药的给药时机,80例NSCLC患者分两组行NVB+DDP方案化疗,常规化疗组,有效率,食欲下降恶心、呕吐脱发、肝损,食欲下降恶心、呕吐脱发、肝损,NVB和DDP 9时13时,57.19,35.17,（P0.01）,TTP生存期,TTP生存期,（P0.05）,=,周均田，邬麟，徐建华，等.NP 方案时辰化疗治疗非小细胞
8、肺癌的临床研究J.临床肿瘤学杂志，2007，12（8）：583.,结果：多西他赛在7 HALO（相当于人类活动周期400）疗效最佳且耐受性较好,抗癌药的给药时机多西他赛,单位：HALO,Granda 等运用荷MA13/C 乳腺癌细胞的小鼠，在6个时间点HALO注射药物。,Granda TG，Filipski E，Dattino RM，et al. Experimental chronotherapy of mouse mamm -ary adenocarcinoma MA13/C with docetaxel and doxorubicine as single agent and in co
9、m -binationJ. Cancer Res，2001，61（5）：1 996,结果：伊立替康在8 HALO（相当于人类活动周期500）疗效最佳且耐受性较好,抗癌药的给药时机伊立替康,单位：HALO,Granda 等运用荷骨肉瘤小鼠进行伊立替康毒性实验研究。,Granda TG，Dattino RM，Filipski E，et al. Circadian optimization of Irinotecan and oxaliplatin efficacy in mice with Glasgow osteosaromaJ. Br J Cancer，2002，86（6）：999,5时,6时
10、,7时,18时,19时,抗癌药的给药时机总结,4时,相互作用原则,主要是药物的吸收、分布、代谢、排泄等方面的药物相互作用。,细胞动力学原则,刺激性原则,原则二,原则三,原则一,实体瘤先用周期非特异性药物再用周期特异性药物,非顺序依赖性化疗药物刺激性大者先用,抗癌药的给药顺序,以顺铂为基础的TP联合方案,原则一：相互作用原则,紫杉醇,细胞色素P450（CYP）酶系,顺铂,代谢产物,调节CYP的mRNA,紫杉醇清除率增加25%33，骨髓抑制减轻。,结论：TP方案应先给紫杉醇，后给顺铂。,以顺铂为基础的IP联合方案,伊立替康,顺铂,伊立替康的代谢产物SN-38 清除率增加，严重的恶心、呕吐、腹泻、中
11、性粒细胞减少的发生率减少，有效率提高。,结论：IP方案应先给顺铂，后给伊立替康。,原则一：相互作用原则,以顺铂为基础的GP联合方案,顺铂,吉西他滨,增强癌细胞DNA损伤修复的抑制；增加癌细胞双链断裂和顺铂-DNA复合物的形成；不良反应减少,结论：GP方案应先给吉西他滨，后给顺铂。,原则一：相互作用原则,铂类,周期特异性抗肿瘤药物喜树碱类：伊立替康、拓扑替康,长春瑞滨,吉西他滨5-FU,紫杉类,依托泊苷,对于实体肿瘤：处于增殖期的细胞较少，G0期细胞较多。先用大剂量周期非特异性药物杀灭增殖期及部分G0期细胞，驱动G0期细胞进入增殖周期，再用周期特异性药物杀灭。,以顺铂为基础的NP联合方案,长春瑞
12、滨,顺铂,先杀灭增殖期及部分G0期细胞，驱动G0期细胞进入增殖周期，再用周期特异性药物杀灭。,结论：NP方案应先给顺铂，后给长春瑞滨。,原则二：细胞动力学原则,以顺铂为基础的EP联合方案,顺铂,依托泊苷,先抑制有丝分裂期，使细胞分裂停止于S期或G2期，再进行杀灭。,结论：EP方案应先给依托泊苷，后给顺铂。,原则二：细胞动力学原则,以顺铂为基础的FP联合方案,5-FU,代谢,FdUMP,结论：FP方案应先给顺铂，后给5-FU。,与TS和N5，N10-亚甲基四氢叶酸形成三联复合物发挥作用,顺铂,原则二：细胞动力学原则,先给多西他赛后给卡铂,R,A组,治疗有反应,B组,治疗有反应,先给卡铂后多西他赛
13、,多西他赛联合卡铂方案,18,42,结论：DC方案应先给卡铂，后给多西他赛。,Saka H，Ando Y，Minami H，et al.Sequence effect of docetaxel and carboplatin on toxicity，tumor response and pharmacokinetics in non-small cell lung cancer patients：a phase study of two sequencesJ. Cancer Chemother Pharmacol， 2005，55（6）：552.,原则二：细胞动力学原则,TP方案：先给紫杉醇，后给顺铂GP方案：先给吉西他滨，后给顺铂EP方案：先给依托泊苷，后给顺铂NP方案：先给顺铂，后给长春瑞宾IP方案：先给顺铂，后给伊立替康FP方案：先给顺铂，后给5-FUDC方案：先给卡铂，后给多西他赛,给药顺序总结,谢谢！,
