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1、心脏标志物的临床应用,心脏标志物的概念与发展,一、什么是心脏标志物 1. 心脏标志物通常是指一类或多项检验指标的综合，用以反映心血管疾病过程的各个阶段，而且能更敏感地早期发现疾病，用以反映心肌组织损伤、了解心脏功能并进行心血管事件危险分层、预后评估及治疗策略的选择等。 2.心脏标志物正常情况下，主要或仅存在于心脏（心肌），在心脏或心血管异常情况下由心脏大量释放,心脏标志物的分类,一、主要反映心肌损伤的标志物二、了解心脏功能的标志物三、反映心血管炎症的标志物四、反映动脉硬化斑块不稳定的标志物,按临床急性冠脉综合征诊治实践分类一、早期标志物（发病6小时以内血中水平明显升高的标志物，如肌红蛋白、高敏
2、-C反应蛋白等）二、确定标志物（心肌肌钙蛋白、肌酸激酶同工酶）,（一）反映心肌损伤的标志物,通常把心肌细胞损伤后因膜的完整性和通透性改变，导致细胞内的大分子生物化学物质溢出，且能在血循环中被检出的这类大分子称为心肌损伤标志物。这些标志物在正常情况下存在于心肌细胞中，MI发作后释放入血，若在血中发现这些物质水平升高则表明有心肌损伤存在。分类：1、CK及其同工酶 2、cTn 3、Mb,CK及其同工酶,一、CK广泛分布于全身，在骨骼肌含量最高，其次是心肌和脑。CK分为CK-BB（脑组织）,CK MB和CK-MM（骨骼肌中，98-99%）。CK-MB占心肌总CK的15%-25%（剩余为CK-MM），为
3、提高临床敏感性并减少测定误差，目前建议测定其质量（CK-MBmass）。二、参考范围：CK（10-170U/L）、CK-MB（0-23U/L） CK-MB mass5g/L 三、临床意义：CK、CK-MB对于诊断AMI贡献卓著，曾一度是世界上应用最广泛的心肌损伤指标。但由于骨骼肌和心肌中都有，因此怀疑心肌损伤时CK-MB增高首先应考虑排除骨骼肌损伤的可能性。 四、急性心梗，血清CK活力明显升高，发病4-6hCK升高，12-24h达高峰，升高幅度大，2-4天恢复正常。心肌梗死后CK最大值很少超过7000U/L，如果7000U/L提示伴有骨骼肌疾病。肌酸激酶（CK）对心肌缺血和心内膜下心肌梗塞的诊
4、断比其它酶灵敏。,cTn,肌钙蛋白复合体存在于横纹肌胞质的细肌丝中，分TnC、TnI和TNTcTn广泛用于ACS早期确诊、危险分层、预后及治疗检测。AMI发作后，cTn 4-10小时升高，12-48小时达到高峰，增高可持续7-10天（cTnI）或10-14天（cTnT）。特别有利于诊断迟到的MI和不稳定型心绞痛和心肌炎的一过性损伤。一般认为，检测到cTn即表明可能存在心肌损伤、坏死，并建议将能够达到CV10%的cTn最小检测值作为临床AMI的诊断界值。,Hs-cTn,一、用高敏感方法能够把目前传统方法不能检测到的cTn（如低至1pg/ml水平）检出，称之为hs-cTn。二、由于hs-cTn检测
5、方法更敏感，不仅能够检测到表观健康人群血中cTn，而且可使心肌损伤包括AMI的诊断提早，但可能假阳性也会增多。尤其是那些年长、肾功能不全、充血性心力衰竭、脑栓塞、长时间的耐力锻炼、脓毒症、心包炎和心肌炎、急性脑卒中等患者。这些情况下hs-cTn从心肌释放并非由于冠脉阻塞，而是心衰、心肌炎、肺栓塞或慢性肾衰竭等情况。三、如hs-cTn变化20%，就认为很可能是急性、进行性的心肌损伤。若有心肌缺血的依据，则应高度提示为心肌缺血损伤或AMI。四、cTn仅仅是一个生物标志物，它的升高只能说明相关疾病的发生，却不能解释疾病发生的原因，因此，需要了解正常正常情况、心肌损伤或坏死以及引起cTn升高的慢性疾病
6、等情况下cTn从心肌释放入血的方式与机制，才能做出正确的诊断和鉴别。,肌钙蛋白的临床应用（一）,1.、对心肌损伤的诊断：在诸多诊断急性心肌梗死(AMI)的临床生化指标中，CK-MB（血清心肌酶）曾一度被认为是诊断AMI的“金标准”，已广泛应用多年.随着对心肌肌钙蛋白(cTn)深入研究，无论是对心肌的特异性还是诊断敏感性，CK-MB的地位都受到了严重挑战.cTn被认为是目前最好的确定标志物，正逐步取代CK-MB成为AMI的诊断“金标准” 。 无论是不稳定心绞痛还是无Q波的心肌梗死，最初24小时的cTnT最具预后价值.对不稳定冠状动脉疾患病人的随访发现，cTnT和运动试验两项都正常者，死亡或AMI
7、的仅1%;若异常，死亡或AMI可达50%.对急性冠状动脉疾患(包括心肌梗死)病人的随访研究发现，cTnT小于0.1g/L的病人的死亡率仅4%，相比而言，大于0.1g/L的病人的死亡率则大3倍，发生休克的百分率大3倍，发生充血性心功能衰竭的百分率也增加1倍.对cTnI的观察研究得到了类似的结果.不稳定冠状动脉疾患病人中，cTnI大于0.1g/L的病人死亡率较cTnI小于0.1g/L的病人的死亡率大3倍多.因此，任何急性冠状动脉疾患病人同时测得cTn增高，应视为高危险性。,肌钙蛋白的临床应用（二）,2、AMI后溶栓治疗的指示物：静脉注入溶栓药物是近年来常用的AMI治疗方法，在治疗后判断是否出现再灌
8、注也成为临床医生最关注的问题之一.在出现再灌注时cTnT往往有双峰变化:第1天由于梗塞开通后，血流进入病变部位，将游离的cTnT冲洗入血液而出现第1个峰;在第4天可观察到第2个较小的峰(主要来自cTn复合物中的cTnT).这两个峰值的比率有助于判断是否出现再灌注:如第1峰值大于第2峰值，即比值1.0，往往说明出现再灌注.早期冠状动脉再灌注的指示物CK-MB、肌红蛋白(Mgb)、cTnT和cTnI在血栓治疗成功后的早期动力学比较研究表明，4种标志物在溶栓后释放的早期动力学基本相似，但是cTnT和cTnI在90min的冠状动脉再灌注平均指数显著大于CK-MB和Mgb。,肌钙蛋白的临床应用（三）,3
9、 、对围手术期心肌梗死的诊断：冠状动脉搭桥术后心肌梗死的诊断在心脏手术中有重要作用.cTn是围手术期心肌梗死的敏感和特异的标志物，能够鉴别出没有达到常规围手术期心肌梗死判断标准的微小的围手术期心肌损伤。,肌钙蛋白的临床应用（四）,4、对心肌炎的诊断：与CK活性相比，心肌炎时cTnT因其相对较高的血清检测值和较长的上升时间而具有较高的检测敏感性，血清cTnT可作为急性心肌炎的诊断标志物。,肌钙蛋白的临床应用（五）,5、与肾功能衰竭的关系：缺血性心脏病是晚期肾病病人发病和死亡的主要原因之一，占总死亡率的大约40%;这些缺血性心脏病中的大约25%发展为AMI.因此，在晚期肾脏病病人的临床治疗中，心血
10、管并发症的诊断成为至关重要的问题.在晚期肾脏病病人血清中，cTnT和cTnI的检测值存在着差异。,肌钙蛋白的临床应用（六）,6 、与骨骼肌损伤的鉴别诊断：心肌和骨骼肌细胞关系密切。在胚胎期，这两种肌肉的基因表达有多处相同之处，但在最终分化时表达出现不同.因此骨骼肌损伤病人中的心肌损伤标志物检测的特异性令人关注。由于第2代cTnT分析法已排除了分析法的交叉反应.因此，cTn可作为骨骼肌损伤病人的心肌损伤诊断时的较好的标志物。,肌钙蛋白升高就代表心梗吗？,2012年的全球心梗统一定义更进一 步对肌钙蛋白升高的临床意义做了 说明。肌钙蛋白升高仅能代表心 肌细胞损伤，而由于冠状动脉粥样 硬化斑块破裂引
11、起急性闭塞导致 心肌细胞缺血缺氧最终坏死，仅 仅是心肌细胞损伤的众多原因之一。 该版心梗统一定义列举了20余种可 以引起心肌细胞损伤的病因（见 表1）,Mb（肌红蛋白）,一、Mb存在于占横纹肌（骨骼肌和心肌），不存在于平滑肌等其他组织。心肌中的Mb约为23.6mg/g心脏湿重组织。虽然Mb的心肌特异性不高，但由于其在诊断心肌损伤时具有高度的临床敏感性，成为目前公认的诊断心肌损伤的早期生物标志物。二、参考范围：70g/L,Mb（肌红蛋白）,三、临床意义：疑有心肌损伤而Mb未增高特别有助于排除AMI的诊断。Mb的半衰期短，有助于观察AMI病程中有无再梗死发生以及梗死有无扩展。Mb也可在AMI后的溶
12、栓治疗中作为评价有否再灌注时较敏感而准确的指标。,心肌损伤标志物近期共识,一、cTn取代CK-MB成为检出心肌损伤的首选标准。二、临床检验中只需开展一项cTn测定。三、放弃所谓的心肌酶学测定，即不再将LD、AST和HBDH用于诊断ACS。如果因某些原因暂不开展cTn测定，可以保留CK和CK-MB测定以诊断ACS，但建议使用CK-MB质量测定法。四、Mb列为常规早期心脏标志物。由于其特异性不高，主要用于早期除外AMI诊断。五、如果患者已有典型的AMI的ECG变化，应立即按照AMI处理。对这些患者进行心脏标志物的检查有助于进一步确诊AMI的诊断，判断梗死部位的大小，检查有无并发症如再梗死或者梗死扩
13、展。六、对那些发病6小时后的就诊患者，不需要检测早期标志物如Mb。此时只需测定确定标志物如cTn。,（二）反应心力衰竭的标志物,NPs是心肌细胞产生的一类心血管肽类激素，其主要功能是增加尿/钠排泄，降低血管紧张素-醛固酮系统引起的血管收缩及血压升高。NPs主要有三种：A型利钠肽（ANP）；B型利钠肽（BNP）； C型利钠肽（CNP）当前可用于诊断HF的是检查两种利钠肽：BNP和NT-proBNP。BNP在体外保存稳定性较差（室温或4约4小时），NT-proBNP 在体外较稳定。参考范围：BNP100ng/L（70岁） NT-proBNP 125ng/L（70岁）,BNP作为心衰定量标志物，不仅
14、反映左室收缩功能障碍，也反映左室舒张功能障碍、瓣膜功能障碍和右室功能障碍情况。在急性呼吸困难患者中有30-40%存在急诊医生难以确诊而影响预后，以BNP 100pg/ml作为临界值的阴性预测值达到90%，可以减少74%的临床不确定性；而BNP 超过400pg/ml提示患者存在心力衰竭（Heart Failure，简称HF）的可能性达95%。而BNP 在100-400pg/ml时可能由肺部疾病、右心衰、肺栓塞等情况引起。,心脏收到牵引力后，BNP就开始由心肌细胞合成，但是并不是直接合成BNP，而是先合成pro-BNP（可以翻译成前脑钠肽或者脑钠肽原），pro-BNP具有108个氨基酸，在血液中会
15、分解，产生BNP，分解下来的片段是其N端的76个氨基酸，这76个氨基酸就是NT-proBNP ，也就是经常检测的那个指标，剩下的32个氨基酸才叫BNP。没有NT-BNP的概念，所谓的NT-BNP应该是指NT-proBNP。有点类似于C肽与胰岛素的关系。从这个角度上来讲，都叫脑钠肽不妥，脑钠肽英文应该叫rain（脑） natriuretic（利钠或者钠） peptide（肽），他应该是指有活性的那32个氨基酸片段，应该不包括NT-proBNP这76个氨基酸片段。,BNP和NT-pro-BNP 的诊断价值,在2012年ESC心力衰竭指南中，对怀疑心衰的患者检测BNP和NT-pro-BNP作为IIa
16、级推荐，意义在于排除其他原因导致的呼吸困难，提供预后的信息。排除心衰的阈值在急性心衰（慢性心衰急性失代偿）与慢性心衰逐渐加重这两类患者中是不同的。急性心衰时，理想的NT-pro-BNP切点是300pg/ml,BNP是100pg/ml，意味着小于该值心衰的可能性小，错估的可能性分别是0.015和0.13。曾有报道：急性心衰时MR-pro-ANP的切点是120pg/ml,与BNP和BT-pro-BNP价值相当。,非急性起病的情况下，ESC推荐的NT-pro-BNP切点是125pg/ml,BNP是35pg/ml，指出该值的敏感性和特异性较低。非急性起病的慢性心衰患者，心衰的诊断不依赖于BNP 和NT
17、-pro-BNP，两者的检测主要在急性心衰的诊断中具有较大参考价值，这两个切点与正常值有重叠，尤其是老年患者，临床应用价值有限。NT-pro-BNP 水平受年龄的影响，以年龄分层划分：50岁以下，理想的切点是450pg/ml；50-75岁900pg/ml；75岁以上 1800pg/ml，大于该值，诊断急性心衰的可能性大。NT-pro-BNP 小于300 pg/ml，排除急性心衰。如果不依照年龄，以NT-pro-BNP 大于2000 pg/ml 诊断急性心衰的可能性大。总体而言BNP 和NT-pro-BNP阴性预测率高，如果BNP和NT-pro-BNP在正常范围，心源性的可能性小，应更多考虑非心
18、源性的因素,BNP和NT- pro-BNP 升高见于很多心血管疾病，包括：心肌病变：收缩性心力衰竭和舒张性心衰，心肌肥厚，心肌纤维化或疤痕，心肌侵润性病变等；心脏瓣膜病变：二尖瓣狭窄或返流，主动脉瓣狭窄或返流，三尖瓣返流，肺动脉瓣狭窄；心腔大小：心室扩大，心房扩大；充盈压增大：心房，心室，肺血管；缺血性心脏病：冠状动脉缺血；心律失常：心房纤颤或房扑；心包疾病：心包积液或填塞，缩窄性心包炎；先心病：心腔内异常通道，狭窄性病变等。BNP和NT- pro-BNP 升高也见于一些非心血管疾病，例如：急性呼吸窘迫综合征、睡眠呼吸暂停综合症，贫血、败血症、烧伤、卒中和肾功能异常，休克等。肾功能异常eGFR
19、60ml/min/1.73m2 时，BNP的切点是200pg/ml, NT-pro-BNP不考虑年龄是1200pg/ml。,几种新的反应心衰的标志物,一、肾上腺髓质素（ADM）和肾上腺髓质中段肽（MR-proADM）:肾上腺髓质具有强有力的扩血管作用，并有正性肌力和排钠利尿的作用。ADM半衰期22分钟，且临床测定受技术的限制而较少采用。MR-proADM是肾上腺髓质前体的另一部分，无活性，在循环中和体外更稳定，室温下至少72小时保持稳定，是ADM的可靠替代指标。HF时ADM和MR-proADM 血清浓度升高，并和HF程度呈正比。,几种新的反应心衰的标志物,二、可溶性ST2：是白介素-1受体家族
20、成员之一，有跨膜ST2和可溶性ST2两种，白介素-33是ST2L的功能配体。近年来研究发现ST2水平升高和BNP、NT-proBNP一样，可以反映心脏负荷。ST2的预测价值不受年龄、肾功能损害和体重指数的影响，而BNP、NT-proBNP的检测通常受到这些因素的影响，因此，ST2的测定结合BNP或NT-proBNP的测定可以更好的提高HF预后判断的准确性。但ST2水平也在炎性或免疫性疾病中升高，因此，临床应用时需考虑这些疾病的影响。,（三）反应心血管炎症的标志物,CRP：CRP是由肝细胞合成，含5个多肽链亚单位，非共价地结合为盘形多聚体。大量研究表明，CRP和冠心病发病密切相关。动脉粥样硬化的
21、血栓形成除了是脂肪堆积的过程外，也是一个慢性炎症过程，而CRP是动脉粥样化血栓形成疾病的介导和标志物。由于健康人体内的CRP水平通常3mg/L，因此一定要使用高敏感的方法检测，即检测方法应具有能检测到0.3mg/L的CRP的能力。,Hs-CRP的参考范围因性别不同而异。分析结果时要注意考虑的因素包括：人群（种族）、性别和年龄等生理性差别和生活习惯引起的差异。检测应进行两次（最好间隔两周），取平均值作为观测的基础。临床意义：一般认为，用于心血管疾病危险评估时，hs-CRP1.0mg/L为低危险性；1.0-3.0mg/L为中度危险性，3.0mg/L为高度危险性。如果hs-CRP10mg/L，表明可
22、能存在其他感染，应在感染得到控制以后重新采集标本检测。,（四）反映动脉硬化斑块不稳定的标志物,髓过氧化物酶（MPO）、CD40配体、妊娠相关血浆蛋白A等在了解早期心肌缺血和ACS危险性分类特别是反映动脉硬化斑块不稳定方面也显示较好的应用前景。但由于检测方法在临床实际应用上还存在一些有待解决的问题，这些心脏标志物还未能在临床得到大规模的应用。,一、髓过氧化物酶：MPO与心血管疾病之间存在着密切的联系，作为一种炎症特别是反应动脉硬化斑块不稳定标志物，在心血管疾病的诊断和危险评估中有重要意义。二、基体金属蛋白酶-9：MMP-9浓度的增加与斑块中炎症有关，总量可能与冠心病的程度有关。在急性心脏损伤后一定程度上MMP产物可能对于部分的修复过程是必须的，MMP-9的浓度有助于评价心脏的重建。三、可溶性CD-40配体：它的浓度可以鉴别出患者血栓形成的风险，也是心脏局部缺血及ACS时斑块不稳定的有用标志物。,
