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1、第十二章 杂环化合物与生物碱,Definition,环中含有C以外的杂原子的有机环状化合物统称为杂环化合物。,第一节 杂环化合物,杂环中非碳原子称为杂原子。,1,4-二氧六环,四氢吡咯,环醚、内酯、环酐、内酰胺等杂环化合物性质上类似于脂肪族环状化合物。,四氢呋喃 THF,杂环化合物在自然界分布很广，如叶绿素、血红素、花色素、核酸等。生物碱、维生素、抗生素中大多含有杂环，不少合成药物（磺胺、吡唑酮、呋喃类）、染料中也含有杂环。,青霉素G,注：本章重点讨论芳香性杂环化合物,答案 休克尔规则,思考：如何确定杂环化合物具有芳香性？,（1） 按环的大小分,五元环,六元环,（2） 按环的数目分,单环,稠环
2、,一、杂环化合物的分类,二、杂环化合物的命名,（一）基本杂环的名称,A、母杂环：杂环化合物的命名采用外文名的音译，用带“口”字的同音汉字表示。B、编号：从杂原子开始编号；有些稠杂母环有特定编号。,五元杂环中含两个或两个（至少含有一个氮原子）以上的杂原子的体系称唑(azole),编号按O,S,NH,N的顺序编号,咪 唑(imidazole ),吡 唑(pyrazole ),噻 唑(thiazole ),噁 唑(oxazole ),异噁唑(isooxazole ),2、六元杂环,吡啶,哌啶、六氢吡啶,-吡喃,-吡喃,-吡喃酮,-吡喃酮,3、稠杂环,茚,请务必熟练掌握以下16个杂环化合物！,哒嗪,嘧
3、啶,吡嗪,异噁唑,噁唑,咪唑,吡唑,噻唑,呋喃,噻吩,吡咯,吡啶,吲哚,嘌呤,喹啉,异喹啉,（二）取代杂环化合物的命名,编号原则： 单杂环以杂原子为起点 两个及两个以上相同杂原子的杂环编号之和最小 不同杂原子，按照O,S,NH,N的顺序编号 稠杂环的编号按照相应的芳环母体（嘌呤特殊）,命名步骤：确定杂环母体名称 编号 取代基的名称连同位置编号以词头或词尾 的形式加在杂环名前或后,吡咯,3-甲基,- 甲醛,呋喃,杂环作取代基,糠醛,4-氨基吡啶,4-氨基嘧啶,4,6-二羟基嘧啶,4-嘧啶甲酸,5-硝基-2-呋喃甲醛,N,N-二甲基-3-吡啶甲酰胺,1,3,7-三甲基嘌呤-2,6-二酮,7-溴-8
4、-羟基喹啉-5-磺酸,命名时，这些问题需要注意：,杂环含有最多数目的非累积双键时，常含互变异构体，饱和氢原子（“指示氢”或“标氢”）的位置不相同。常用位号加“H”作词头（斜体）表示标氢位置不同的异构体。,1H-吡咯,2H-吡咯,-吡喃,-吡喃,2H-吡喃,4H-吡喃,杂环不含有最多数目的非累积双键时，多出的氢原子为外加氢，要指明外加氢的位置和数目。,1H-吲哚,3H-吲哚,9H-嘌呤,7H-嘌呤,2,5-二氢吡咯,四氢呋喃 THF,无特定名称的稠杂环命名：将两个单杂环 合并在一起，在此基础上命名。,并,呋喃,苯,命名步骤：确定基本环和附加环（原则） 附加环用1,2,3标注各原子 基本环用a,b
5、,c表示各边,原则(1)杂环为基本环（2）大环为基本环（3）N.O.S顺序（4）杂原子数多（5）杂原子种类多（6）编号小的,噻吩并3,2 -b吡咯,数字编号要与基本环边的走向一致,咪唑并2,1 -b噻唑,杂原子数目多为基本环杂原子种类多为基本环,按N ,O, S, 的顺序,吡唑并4,5 -d噁唑,6H-,9-甲基苯并h异喹啉,5-苯基咪唑并2,1 -b噻唑,取代稠杂环化合物的命名首先对环编号，确定取代基位置，原则与单环相似，共用杂原子编号，共用碳原子一般不编号，如需编号时，则根据其前面相连碳原子号X以Xa标示（如2a,3a),（一）结构 与芳香性,环上所有原子都采取sp2杂化；各原子以sp2轨
6、道相互形成键；,三种杂环均具有芳香性,杂原子具有供电子作用，使杂环活化。,三、五元杂环化合物,亲电反应活性顺序：吡咯 呋喃 噻吩 苯,吡咯、呋喃和噻吩非常容易进行芳香亲电取代反应。,稳定性顺序：苯噻吩吡咯 呋喃,吡咯、呋喃和噻吩都是无色液体。,（沸点： 131 31 84）,（二）含一个杂原子的五元环状化合物的性质,1、物理性质,（1）酸碱性,结构上属于仲胺，但碱性很弱？,pKa 5 6.4 10 16 25,微弱酸性pKa 15,2、化学性质,吡咯钾盐用来合成吡咯-取代衍生物。,（2）亲电取代反应（呋喃、吡咯避免强酸下开环）,亲电取代主要在位,卤代,吡咯活性最大，往往得到四取代物。, 硝化,
7、非质子硝化试剂:,硝酸乙酰基酯,磺化,吡咯、呋喃对强质子酸不稳定。,-吡咯磺酸吡啶盐,-吡咯磺酸,盐酸吡啶盐,非质子磺化剂,-噻吩磺酸,F-C酰化反应,吡咯、呋喃、噻吩在温和催化剂下，可发生F-C反应；吡咯活性最大，直接酰化。,2-乙酰基吡咯,备注：F-C烷基化反应是多烷基化的混合物,（3）催化加氢,四氢吡咯 有机碱,呋喃、吡咯、噻吩催化加氢后，失去芳香性，得到饱和的杂环化合物。,四氢呋喃 THF 性质类似环醚 重要溶剂,四氢噻吩,3、吡咯及其重要衍生物,（1）性质无色液体，苯胺味，难溶于水，易溶于有机溶剂，易氧化，颜色变深，遇酸易聚合成树脂状。（2）重要衍生物-血红素、叶绿素,血红素,叶绿素
8、A,4、呋喃及其重要衍生-糠醛,-呋喃甲醛,无色液体，沸点162，在空气中易被氧化变黑。,用途：优良溶剂；精炼石油，溶解含硫物质及环烷烃 ，脱除色素，溶解硝酸纤维 ，重要的化工原料，用于合成酚醛树脂及药物,呋喃、吡咯具有明显的共轭二烯特征，可发生D-A反应。,顺丁烯二酸酐,呋喃的重要衍生物：（了解）,呋喃坦啶,1-（5-硝基-2-呋喃基）亚甲基氨基-2,4-咪唑烷二酮,杀菌剂，主治泌尿系统感染,呋喃丙胺,N-异丙基-E-（5-硝基-2-呋喃基）丙烯酰胺,抗日本血吸虫病,呋塞米,强利尿药；与降压药合用，增强降压作用,2-氯-4-（2-呋喃甲氨基）-5-羧基苯磺酰胺,（三）唑,含有两个杂原子（至少
9、有一个是N原子）的五元杂环。,咪 唑(imidazole),吡 唑(pyrazole),噻 唑(thiazole),噁 唑(oxazole),异噁唑(isooxazole),异噻唑(isothiazole),唑的分子结构：,碱性,咪唑,1.物理性质,分子极性增加，熔沸点较高，水溶性增加(与水有氢键）,2.化学性质,（1）碱性唑类分子中2-位或3-位氮有孤对电子，呈碱性,(2）亲电取代反应唑类分子中2-位或3-位氮有吸电子性，使环电子云密度降低,亲电反应比苯难.,碱性：,咪唑噻唑 噁唑,亲电反应活性降低，对氧化剂、对酸不敏感.,4-硝基吡唑,5-硝基咪唑,1,2-二唑亲电取代位置,思考:,亲电取
10、代反应发生在几号位?,(3)互变异构现象,3-甲基吡唑,5-甲基吡唑,3(5)-甲基吡唑,4-甲基咪唑,5-甲基咪唑,4(5)-甲基咪唑,3.吡唑及其重要衍生物吡唑无色针状晶体，熔点70,嘧吡唑,解热镇痛消炎药,4-甲基-2-（3-甲基-5-甲氧基吡唑基）-6-甲氧基嘧啶,1-苯基-2,3-二甲基-4-（甲基-甲磺酸钠氨基）-5-（2,5-二氢-1H）吡唑酮,2-甲基-1-（-羟乙基）-5-硝基咪唑,4.咪唑及其重要衍生物无色固体，熔点90,组氨酸,组胺,（降血压）,阿苯哒唑 “肠虫清”,广谱驱虫药,（5-（丙巯基）-1H-苯并咪唑-2-基）氨基甲酸甲脂,西咪替丁,治疗十二指肠溃疡胃溃疡反流性
11、食管炎应激性溃疡,5. 噻唑及其重要衍生物,无色液体，沸点117，与水互溶具有碱性。,青霉素G,阿莫西林,内酰胺类抗生素,硫胺素，治疗脚气病，神经炎，胃肠道疾病。,法莫替丁,吲 哚(indole) 苯并吡咯,白色片状结晶，熔点52.5，有极臭的气味，但却可以作香料。,咔唑,亲电取代较容易，主要在杂环位,3-溴吲哚,（四）五员稠杂环化合物,重要的吲哚衍生物,消炎痛吲哚美辛,镇静及降血压药物,利血平,Registry Number: 479-41-4,靛玉红,从中药青黛（Indigofera tintcora L）中分离出来的抗白血病的有效成分，为一双吲哚类抗肿瘤药物。,抑制DNA聚合酶，影响DN
12、A的聚合,（一）吡啶,四、六元杂环化合物,1、结构与芳香性,亲电取代反应活性：吡啶 苯吡咯,N上电子云密度大，有极性。,56,66,2、物理性质,无色有恶臭的液体，与水混溶，优良溶剂（可溶部分无机盐），药物合成原料。,3、化学性质, N的碱性、亲核性,与无机酸或路易斯酸成盐,非质子磺化试剂用于呋喃和吡咯的磺化,甲基吡啶,甲基吡啶,吡啶与叔胺相似，能与碘代烷作用得到季铵盐,碘化-N 甲基吡啶,亲电取代反应,结论：进行芳香亲电取代反应比较困难。,原因：,（1）N的吸电子性，类似于-NO2,（2）碱性，与酸性物质结合成强吸电子性的铵盐,3-溴吡啶,3-硝基吡啶,3-吡啶磺酸,吡啶环上电子云出现的几率
13、密度,2-氨基-5-溴吡啶,2,6-二甲基-3-硝基吡啶,齐齐巴宾反应,此处离去基团为H-,亲核取代反应-易（和位）,-苯乙烯基吡啶,2-(-羟乙基)吡啶,侧链-H-吡啶吸电子效应，酸性增强，易于羰基化合物脱水缩合,氧化还原反应,4-吡啶甲酸,3-吡啶甲酸(烟酸）,哌啶,（缺电子的环易被还原）,（吡啶比苯环稳定）,吡啶与30%的H2O2和HAc作用，可发生类似叔胺的氧化反应，生成N-氧化物,N氧化吡啶,4、重要的吡啶衍生物,（2）异烟肼-抗结核药,烟酸,烟酰胺,（1)维生素PP-烟酸和烟酰胺,（3)VB6族,吡哆醇,吡哆醛,吡哆胺,治疗妊娠呕吐、放射性呕吐等,（二）嘧啶,二氮嗪,无色结晶，熔点
14、22，易溶于水。,碱性比吡啶弱； 亲电取代更困难；亲核取代更容易。,1、结构,一元碱,亲电取代-难（需活化基团）,亲核取代 - -易（主要在2,4,6-位上）,2、性质,3、重要的嘧啶衍生物,核酸的三个碱基,胞嘧啶 C,2-氧-4-氨基嘧啶,尿嘧啶 U,2,4-二氧嘧啶,胸腺嘧啶 T,5-甲基-2,4-二氧嘧啶,VB1 硫胺素,磺胺嘧啶SD,甲氧苄氨嘧啶（磺胺增效剂）,5-（3,4,5-三甲氧基苄基）-2,4-二氨基嘧啶,氟尿嘧啶,鲁米那,抗癌药,安眠药,1、喹啉和异喹啉,喹 啉(quinoline),异 喹 啉(isoquinoline),无色恶臭油状液体，水溶性很小，高沸点溶剂，碱性比吡啶
15、稍弱。,化学性质类似于吡啶及-硝基萘。,亲电取代反应,异环取代-5位和8位,（三）六元稠杂环化合物,?,亲核取代反应,主要在2,4位,侧链-H反应,喹啉和异喹啉类似于吡啶，在喹啉2,4位侧链及异喹啉1位侧链上有活泼H，可进行缩合和亲核取代反应。,氧化及还原反应,重要的喹啉衍生物,双碘喹啉,治疗阿米巴痢疾,磷酸伯氨喹,抗疟疾药,奎宁（金鸡钠碱）,2、嘌呤-和弱酸性与弱碱性都可成盐,嘌 呤(purine),9H-嘌呤,7H-嘌呤,(1)尿酸-2，6，8-三羟基嘌呤(核蛋白代谢产物）,烯醇式,酮式,腺嘌呤 A,鸟嘌呤 G,（2）腺嘌呤和鸟嘌呤,(3)可可豆碱、咖啡因、茶碱,3，7-二甲基黄嘌呤可可豆
16、碱,1，3-二甲基黄嘌呤茶碱,1，3，7-三甲基黄嘌呤咖啡因,第2节 生物碱（植物碱）,一、概述,1、定义:具有碱性和明显生理活性的含氮有机化合物。,2、结构：含一个或多个手性碳原子，分子有旋光性，多数是左旋体且活性高；化学合成的主要是外消旋体。,3、命名：主要根据来源或音译名。,二、生物碱的性质,1、物理性质：多数无色结晶，味苦，辛辣，难溶于水，易溶于乙醇等有机溶剂,（二）化学性质,1、碱性质：一般与酸成盐后可溶于水，加入碱后又能游离出相应生物碱。（提取分离与精制）,、颜色反应：不同结构的生物碱与生物碱显色剂作用显示不同的颜色。常用生物碱显色剂：钒酸铵，钼酸铵，甲醛硫酸，对二甲氨基苯甲醛硫酸,、沉淀反应：多数生物碱或其盐的水溶液与一些试剂生成具有不同颜色和晶形的难溶盐或配合物沉淀。沉淀剂：氯金酸，碘化铋钾，碘化汞钾，磷钼酸，磷钨酸等。,四、生物碱,麻黄碱-伪麻黄碱（N-甲基苯丙醇胺）莨菪碱（莨菪醇与莨菪酸的酯，左旋体）-阿托品（外消化）小檗碱（黄连素）-异喹啉类衍生物烟碱（尼古丁）-吡啶衍生物,作业,P239-240 五、六、八,
