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1、类风湿关节炎诊治进展,1,主要内容,1.概述2.RA的病因、发病机制及新发现3.RA的临床表现及各项检查4. 诊断标准5.鉴别诊断6.中西医治疗及指南更新,2,概 述,1. RA是一种以对称性、侵蚀性滑膜炎为特征的系统性炎症性自身免疫性疾病。呈慢性进展性。滑膜炎症可导致软骨破坏和骨质侵蚀，导致关节破坏，最终关节畸形和功能丧失。2.患病率为0.8%，女性约为男性的3倍，患病率随年龄增长而增加。3.家系研究表明RA具有遗传易感性。HLA-DR4是RA的主要遗传风险因素。,3,RA的发病与哪些发病因素有关,4,一项关于吸烟对RA的影响的研究表明： 吸烟合并类风湿关节炎患者抗CCP抗体及RF的阳性率高
2、于不吸烟合并类风湿关节炎患者,且与吸烟量呈正相关。 吸烟的类风湿关节炎患者较不吸烟的类风湿关节炎患者关节肿胀数、压痛数、畸形数、DAS28评分、疾病总体评分(VAS)及急性时相反应物(ESR/CRP)均高于对照组。新近研究发现： 患者家族聚集性不受性别的影响，吸烟及超重与关节炎的发生显著相关,对有吸烟史并且超重的人随访到27个月时,关节炎的风险由28%增加至60%。中等量饮酒可减低RA的患病风险，但在男性患者中,未发现饮酒与疾病活动性的相关性。,5,发病机制,1.发病机制示意图：,T细胞活化,6,2、细胞因子滑膜中T细胞（CD4T细胞）活化和巨噬细胞活化（B细胞、树突细胞、血管内皮细胞均可作为
3、APC），可产生大量细胞因子，参于炎症反应。如：肿瘤坏死因子- （TNF-）：促使滑膜处于慢性炎症状态，破坏关节软骨和骨，造成关节畸形。白细胞介素1（IL-1）、IL-6：引起全身症状，如低热、乏力，也是造成CRP和ESR升高的主要因素。 3、细胞凋亡滑膜细胞不能正常凋亡，使滑膜炎症持续存在。,7,病 理,1、滑膜炎：基本病理改变（1）急性期:渗出性和细胞侵润性，间质有水肿和中性粒侵润；（2）慢性期：滑膜肥厚，形成许多绒毛样突起。绒毛又称血管翳有很强的破坏性，是造成关节破坏的病理基础。它伸向关节腔或侵入到软骨和软骨下的骨质。2、血管炎：可发生在关节外的任何组织。它累及中、小动脉和（或）静脉，管
4、壁炎症和内膜增生可导致管腔的狭窄或堵塞。,8,病 理,3、类风湿结节是血管炎的一种表现，结节中心为纤维素样坏死组织，周围有上皮样细胞浸润，外被以肉芽组织。肉芽组织间含有大量的淋巴细胞和浆细胞。,9,临床表现,前驱症状: 乏力、全身不适、低热、 体重下 降、食欲下降、 偶有肌肉酸痛、起病缓慢、隐匿，少数急剧；呈慢性病程、反复发作关节炎特点：主要累及小关节，尤其是手的对称性多关节炎,10,关节表现,1、晨僵 常长达 1h 以上。 2、肿胀、疼痛与压痛 对称性、持续性，常见腕、掌指关节、近端指间关节、足趾、踝、膝、肘、肩等关节 3、关节畸形 最常见腕和肘关节强直、掌指关节的半脱位、手指向尺侧偏斜和呈
5、“天鹅颈” 样及钮孔花样表现。4、特殊关节受累 颈椎、颞颌关节、胸锁和肩锁关节也可受累，并伴活动受限; 髋关节受累少见。5、关节功能障碍 重症患者关节呈纤维性或骨性强直，并因关节周围肌肉萎缩、痉挛失去关节功能，致使生活不能理,11,12,钮孔花样畸形,13,关节功能状态分级,级：能照常进行日常生活和各项工作级：可进行一般的日常活动和某种职业工作，但参与其他项目活动受限级：可进行一般的日常活动，但参与某种职业 工作或其他项目活动受限级：日常生活的自理和参与工作的能力均受限,14,关节外表现,1. 类风湿结节 提示RA病情活动2. 类风湿血管炎 可出现在任何系统。3. 肺损害 肺间质病变 30%
6、肺结节样改变 胸膜炎,15,关节外表现,4.心脏损害 心包炎5.胃肠道表现 上腹痛、恶心、黑便等，应注意抗风湿药物的损伤6.肾损害 很少累及肾。7.神经病变 脊髓受压（由颈椎骨突关节）、腕管综合征（正中神经在腕关节处受压引起）、多发性神经炎：小血管炎的缺血性病变引起,16,关节外表现,8.血液系统病变 贫血、白细胞减少、血小板增多或减少9.Felty综合征（Felty syndrome） RA伴有脾大、中性粒细胞减少等 10.干燥综合征（Sjgrens syndrome, SS） 约30%40%RA患者有继发性SS，表现为干燥性角结膜炎和口干燥征。,17,实验室检查及其他检查,血常规 ：活动期
7、轻至中度贫血。ESR 、CRP：观察疾病活动性和严重性的指标。活动期血沉增快、CRP升高，缓解后下降。血清免疫球蛋白 IgG、IgM、IgA 可升高，血清补体水平多数正常或轻度升高,18,自身抗体检查,1.RF 活动期阳性率达70%数量(滴度)与RA活动性和严重性成正比。RF阳性也可见于多种结缔组织病等,2.抗角蛋白抗体谱（1）抗核周因子（APF）抗体（2）抗角蛋白抗体（AKA）（3）抗聚角蛋白微丝蛋白抗体（AFA）（4）抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP）,19,RF相关的自身抗体,名称 阳性率（%） 特异性（%） RF 6070 86 AKA 4473 90 APF 4866 92 AFA 476
8、9 93 anti-CCP 4782 96,20,影像学检查,关节X线检查 关节病变的分期 I 期 关节端的骨质疏松； II期 关节间隙因软骨的破坏而变得狭窄； 期 关节面出现虫凿样破坏性改变； 期 关节半脱位和关节破坏后的纤维性和骨性强直CT：可以显示在X线片上尚看不出的骨破坏MRI：可以显示关节软组织早期病变,21,诊断标准,22,2010 年 ACR/EULAR关于RA的诊断( 分类) 标准。项目 分值( 1) 关节受累( 0 5)1 个大关节 02 10 小关节 11 3 个小关节( 伴或不伴大关节受累) 24 10 个小关节( 伴或不伴大关节受累) 3 10 个关节( 至少一个小关节
9、受累) 5( 2) 血清学( 确诊至少需要一条，0 3) F 和 ACPA 均为阴性 0F 和/或 ACPA 低滴度阳性 2F 和/或 ACPA 高滴度阳性 3( 3) 急性时相反应物( 确诊至少需要一条，0 1) CP 和 ES 均正常 0CP 和 ES 异常 1( 4) 症状持续时间( 0 1) 6 周 06 周 1适用人群: 至少有一关节明确表现为滑膜炎( 肿胀) ，滑膜炎无法用其他疾病解释; 6 分可诊断为 A。,23,活动性判断 疲劳的严重性、晨僵持续的时间、关节疼痛和肿胀的程度、关节压痛和肿胀的数目、关节功能受限程度，以及急性炎症指标( 如 ES、CP 和血小板) 等。缓解标准 晨
10、僵时间低于 15min; 无疲劳感; 无关节痛; 活动时无关节痛或关节无压痛; 无关节或腱鞘肿胀; ES( 魏氏法) 女性 20mm/1h，男性15 mm /1h。符合 5 条或 5 条以上并至少连续 2 个月者考虑为临床缓解; 有活动性血管炎、心包炎、胸膜炎、肌炎和近期无原因的体重下降或发热，则不能认为缓解。,24,鉴别诊断,强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS) 主要侵犯脊柱但周围关节也可受累。男性多见；主要侵犯骶髂关节及脊柱；与遗传基因HLA-B27有关；90%95% 的患者RF为阴性。银屑病关节炎(psoriatic arthritis，PA) 银屑病关节炎
11、以手指或足趾远端关节受累为主，也可出现关节畸形，但 F 阴性，且伴有银屑病的皮肤或指甲病变。骨关节炎(osteoarthritis，OA) 为退行性关节病，本病特点：发病年龄多在50岁以上；累及膝、髋等大的负重关节；关节疼痛活动后加重，经休息后明显减轻；血沉正常，RF阴性；X线显示关节边缘呈唇样增生或骨疣形成，关节周围骨钙沉积。 痛风(gout) 结缔组织病所致的关节炎,如SS、系统性红斑狼疮（SLE）其他病因的关节炎:风湿性关节炎，反应性关节炎等,25,治疗,目的 减轻关节肿痛和关节外的症状 控制关节炎的发展，防止和减轻关节的破坏， 保持受累关节的功能 促进已破坏的关节骨的修复措施： 中医辨
12、证论治 西医治疗：一般性治疗、药物治疗、外科手术治疗等，其中以药物治疗最为重要早期诊断、早期治疗是RA治疗的关键,26,中医辨证论治（最新2017年中华中医药学会类风湿关节炎病证结合诊疗指南）,一、中药汤剂1、风湿痹阻证【治法】祛风除湿，通络止痛【方剂】羌活胜湿汤2、 寒湿痹阻证【治法】温经散寒，祛湿通络【方剂】乌头汤3、湿热痹阻证【治法】清热除湿，活血通络【方剂】二妙散,27,4、痰瘀痹阻证【治法】化痰通络，活血行瘀【方剂】双合汤（当归、川芎、白芍、生地、陈皮、半夏（姜汁炒）各9g，白茯苓（去皮）10g，桃仁（去皮去尖）6g，红花6g，白芥子9g，甘草3g,生姜9g）5、瘀血阻络证【治法】活
13、血化瘀，通络止痛【方剂】身痛逐瘀汤6、气血两虚证【治法】益气养血，通经活络【方剂】十全大补汤7、肝肾不足证【治法】补益肝肾，蠲痹通络【方剂】独活寄生汤,28,8、气阴两虚证【治法】养阴益气、通络止痛【方剂】四神煎（生黄芪45g，远志15g、牛膝15g，石斛30g，金银花12g）二、中药现代研究进展RA患者湿热瘀阻证，ESR、CRP等指标较高：用清热活血方：主要由金银花、土茯苓、丹参、莪术、生黄芪、萆薢、青风藤等组成，可降低RA活动度及ESR、CRP等指标降低。RA患者关节疼痛、晨僵明显：用健脾化湿通络方：主要由生黄芪，薏苡仁，雷公藤，蜈蚣组成，在减轻关节疼痛、晨僵等方面具有一定疗效。,29,R
14、A湿热痹阻证。用四妙消痹汤（金银花、当归、玄参、甘草、白花蛇舌草、山慈菇、豨莶草、虎杖、土茯苓、白芍、威灵仙、萆薢等）、痹速清合剂（知母，黄柏，生薏苡仁，苍术，白术，忍冬藤，木防己，苦参，丹参，赤芍等）能改善患者症状、体征，降低中医证候积分、DAS28积分及部分实验室指标。RA肾虚寒盛证。用补肾祛寒治尫汤（由熟地、川断、淫羊藿、骨碎补、补骨脂、桂枝、白芍、知母、苍术、麻黄、防风、威灵仙、伸筋草、牛膝等）具有缓解症状、改善关节活动功能，降低ESR、CRP的效果，与甲氨蝶呤MTX配伍具有协同作用,30,三、中成药雷公藤制剂： 雷公藤多苷片、昆仙胶囊正清风痛宁缓释片、白芍总苷胶囊、痹祺胶囊四妙丸、通
15、痹胶囊、盘龙七片、祖师麻膏药等三、中医外治疗法 针灸疗法、中药外敷法、推拿按摩疗法、小针刀疗法 正清风痛宁定点介入疗法、中药离子导入、穴位贴敷疗法 穴位注射疗法、中药蜡疗、中药泡洗或熏蒸法等。,31,西医治疗,(一) 非甾体抗炎药(NSAIDs ) 通过抑制环氧酶(COX)的作用，减少前列腺素合成，产生抗炎止痛作用。COX有两种同功酶 (COX-1，COX-2) 不良反应：胃肠道反应、水肿、血压升高、血细胞减少、凝血障碍、肝肾损害等。 注意事项：剂量个体化， 只有在一种NSAIDs足量使用12周后无效才更改为另一种，不宜同时服用两种NSAIDs。老年人宜选择半衰期短的NSAIDs，对有溃疡病史
16、的老年人，宜服用选择性 COX-2 抑制剂以减少胃肠道的不良反应。NSAIDs 虽能减轻 A 的症状，不能改变病程和预防关节破坏，故不要单用、长期用 NSAIDs 治疗 A，最佳选择是与 DMADs 联合应用。,一、药物治疗,32,33,（二）慢作用抗风湿药（DMARDS）,有减轻或阻止关节破坏的作用，可能保存关节的完整性和功能。临床症状的明显改善大约需1-6个月，故又称慢作用药。对于任何未经治疗具有持续性滑膜炎和关节破坏的患者应立即开始用DMARDS治疗以阻止或减慢关节进一步的破坏。从疗效和费用等考虑，首选甲氨蝶呤（MTX），并将其作为联合治疗的基本药物。如患者对MTX不能耐受，可改来氟米特
17、或其他DMARDs,34,A 常用的 DMADs 药物 起效时间 常用剂量 给药途径 毒性反应 （个月） （mg）甲氨蝶呤 1 2 7.5-15/w po、im、ivgtt柳氮磺吡啶 1 2 1000每日 2-3 次 po来氟米特 1 2 10 20 每日 1 次 po 羟氯喹 2 4 200 每日 1 2 次 po硫唑嘌呤 2 3 50 150 每日 1 次 po,35,注意事项,*每日给药可导致明显的骨髓抑制和毒性作用，故多采用每周 1 次给药。常见的不良反应有恶心、口炎、腹泻、脱发、皮疹，少数出现骨髓抑制，听力损害和肺间质变。故服药期间，应定期查血常规和肝功能。*一般服用 48周后起效。
18、从小剂量逐渐加量有助于减少不良反应，使用方法:每日250 500mg 开始，之后每向增加500mg，直至每日2.0g，如疗效不明显可增至每日 3.0g，如 4 个月内无明显疗效应改变治疗方案。主要不良反应有恶心、呕吐、厌食、消化不良、腹痛、腹泻、皮疹、无症状性转氨酶增高和可逆性精子减少，偶有白细胞、血小板减少，对磺胺过敏者禁用。服药期间应定期查血常规和肝功能.*主要不良反应有腹泻、瘙痒、高血压、肝酶增高、皮疹、脱发和一过性白细胞下降等，由于来氟米特和 MTX 两种药是通过不同环节抑制细胞增生，故二者合用有协同作用。服药期间应定期查血常规和肝功能。,甲氨蝶呤柳氮磺吡啶来氟米特,36,起效慢，服用
19、后 34 月疗效达高峰，有蓄积作用，易沉淀于视网膜的色素上皮细胞，引起视网膜变性而致失明，服药半年左右应查眼底。另外，为防止心肌损害，用药前后应查心电图，有窦房结功能不全，心率缓慢，传导阻滞等心脏病患者应禁用。其他不良反应有头晕、头疼、皮疹、瘙痒和耳鸣等。一般 100mg/d，维持量为 50mg/d。不良反应有脱发、皮疹、骨髓抑制( 包括血小板减少、贫血) ，胃肠反应有恶心、呕吐，可有肝损害，胰腺炎，对精子、卵子有一定损伤，出现致畸，长期应用致癌。服药期间应定期查血常规和肝功能等。 与其他免疫制剂相比，Cs 的主要优点为无骨髓抑制作用，用于重症 RA。常用剂量 3 5mg/kg，维持量是 2
20、3mg/kg。主要不良反应有高血压、肝肾毒性、神经系统损害、继发感染、肿瘤以及胃肠道反应、齿龈增生、多毛等。,羟氯喹硫唑嘌呤环孢素,37,（三）糖皮质激素,其剂量依病情严重程度而调整。小剂量糖皮质激素可缓解多数患者的症状，并作为 DMADs 起效前的“ 桥梁” 作用或 NSAIDs 疗效不满意时的短期措施。用激素时应同时服用 DMADs。 激素治疗 A 的原则是: 不需用大剂量时则用小剂量; 能短期使用者，不长期使用; 并在治疗过程中，注意补充钙剂和维生素以防止骨质松。定期复查骨密度。,38,（四）生物制剂 抗肿瘤坏死因子（anti-TNF）,目前所研究的临床最有效的抗细胞因子制剂为TNF的拮
21、抗剂。在美国可用的有依那西普（etanercept）,一种重组的可溶性TNF-Fc融合蛋白；英夫利昔单抗（infliximab）,一种嵌合（鼠-人）的抗TNF单克隆抗体。etanercept和infliximab可迅速改善RA患者的症状和体征。早期的RA及以前对DMARDS无效的患者用etanercept病情均得到了改善；已用了足量的MTX但仍进行性活动的患者联合使用etanercept和infliximab均有收益；与单用MTX相比，治疗1年后，用etanercept 或infliximab加MTX组X线的进展要慢。infliximab目前仅推荐与MTX合用。,39,任何对感染易感或有结核病
22、史的患者应小心使用抗TNF-药物；对于有明确慢性感染的患者避免使用；患者出现急性感染要暂时停药。目前似乎不需对患者进行实验室监测，但要警惕感染的征象。长期使用的安全性尚不能评价，需胃肠外给药，费用高；并非所有患者都有反应，停药后疾病可能再次复发。,40,生物制剂应用注意事项,生物制剂的使用能增加肝炎、恶性肿瘤或充血性心力衰竭等的发生率，故对于伴有此类疾病的 A 患者使用生物制剂治疗时应密切注意。1.对于有乙型肝炎病史且抗乙型肝炎核心抗体阳性的 A 患者，不建议使用任何生物制剂。2.对于同时患有充血性心力衰竭且心功能在级、级或者射血分数50% 的 A 患者，不建议使用抗 TNF 生物制剂治疗。,
23、41,二、外科治疗,关节结构破坏导致的难以忍受的疼痛、活动丧失、功能受限手术方法：腕管松解、滑膜切除、跖骨头切除、全关节置换、关节融合,42,治疗策略,西药治疗 A 的原则是迅速给予NSAIDs 缓解疼痛和炎症，尽早使用 DMADs，以减少或延缓骨破坏。必须指出，药物的选择要符合安全、有效、经济和简便原则。 推荐首选常用的如 甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、羟氯喹、生物制剂。视病情可单用也可采用两种或两种以上的 DMADs 联合治疗。,43,注意事项,必须指出: 无论选用哪一种治疗方案，在治疗前必须照双手( 包括腕关节片) X 线片或受累关节的对称性 X 线片，并于治疗后逐年复查 X 线片用以比较疗效。 为避免药物不良反应，用药过程中应严密观察血尿常规、肝肾功能并随时调整剂量。 评价治疗反应除比较治疗前后的关节压痛、肿胀程度和关节痛数、受累关节放射学改变外，还应包括功能状态的评价，医生和患者对疾病活动性的总体评估。,44,预 后,多数RA患者病程迁延，头23年的致残率较高 持续高滴度RF阳性、ESR增快、关节外表现者提示预后差影响预后的因素疾病的自然病程规律治疗的早晚和治疗方案的合理性常见死亡原因 内脏血管炎、感染、淀粉样变性等,45,谢谢！,46,
