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1、恩度治疗骨肉瘤研究进展综述,恩度治疗骨肉瘤研究进展综述,目录,抗血管生成治疗骨肉瘤的相关机制及基础实验抗血管生成治疗骨肉瘤的临床应用研究进展,目录抗血管生成治疗骨肉瘤的相关机制及基础实验,骨肉瘤-流行病学,20岁以下患者的恶性肿瘤中，骨肿瘤约占5%最常见的原发骨恶性肿瘤是骨肉瘤每年每100万人群中约有3个新发病例80-90%的骨肉瘤发生在肢体大约40%的骨肉瘤患者在就诊时或治疗中出现 肺转移,Piero Picci ,Orphanet Journal of Rare Diseases ,2007,骨肉瘤-流行病学20岁以下患者的恶性肿瘤中，骨肿瘤约占5%,骨肉瘤生存率到达平台期,近10年骨肉瘤
2、生存率没有提高30-50%的骨肉瘤患者出现不可控制的肺转移，提高骨肉瘤生存率的关键是降低肺转移的发生。迫切需要新的药物、治疗方法和多学科协作来越过治疗的这一段平台期,IFO加入化疗,辅助化疗和新辅助化疗保肢手术,单纯手术（截肢） 或放疗,骨肉瘤生存率到达平台期 单纯手术（截肢） 辅助化疗和新辅助化,针对复发和/或传统化疗药物失败的病人、肺外转移、多中心骨肉瘤这些目前骨肉瘤治疗中的棘手问题，除去化疗、放疗和手术切除外，目前可以期待的治疗策略还有：肿瘤靶向治疗、抗血管生成治疗、生物治疗和基于分子层面的治疗。,Cancer Treat Res. 2009;152:239-62.,骨肉瘤：未来的展望（
3、美国经验 Jaffe N. 2009）,针对复发和/或传统化疗药物失败的病人、肺外转移、多中心骨肉瘤,诱导血管生成,Hanahan D, Weinberg RA. Cell 2011;144(5):646-74.,“六大特征”2000,“十大特征”2011,“持续异常血管生成是恶性肿瘤的关键标志血管生成在侵袭性肿瘤发生发展的各个阶段都被显著地诱发”,抵抗细胞死亡,诱导血管生成,基因组不稳定和突变,肿瘤促进的炎症,逃避免疫攻击,异常细胞能量,持续的增殖信号,无限的复制能力,激活浸润和转移,逃避生长抑制,持续异常血管生成是恶性肿瘤的关键标志,诱导血管生成Hanahan D, Weinberg RA
4、.,Angiogenesis（血管生成）与肿瘤生长和转移,Poon RT, et al. J Clin Oncol 2001;19:120725,新生血管生成（微环境）在肿瘤生长转移的不同阶段所扮演的重要角色,无血管期,(肿瘤无血供，仅靠弥散获取营养时，体积不超过2mm3，处于静息期),拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移,血管生成贯穿于肿瘤发生发展的全过程,Angiogenesis（血管生成）与肿瘤生长和转移Poon,8,血管生成的双向调节机制内皮抑素：最强的内源性血管生成抑制剂,血管生成受血管生成抑制因子和血管生成促进因子双向调节,VEGF = 血管内皮生长因子PDGF = 血小板源性
5、生长因子; aFGF = 酸性成纤维细胞生长因子; bFGF =碱性成纤维细胞生长因子,Tumorigenesis and the angiogenic switch Gabriele Bergers & Laura E. Benjamin.Nature Reviews Cancer 3, 401-410 (June 2003),8血管生成的双向调节机制内皮抑素：最强的内源性血管生成抑制,血管生成促进骨肉瘤的进展与转移,骨肉瘤是一种高度血管化的肿瘤,血管生成自始至终贯穿于骨肉瘤浸润、生长和转移的全过程，其肿瘤内微血管密度(MVD)及VEGF、MMP等多种血管生成相关因子均增高骨肉瘤患者术后全身
6、促血管生成因子活性增加和血管生成抑制因子的活性减少与术后肺转移的发生存在明显的正相关。,Front.Oncol. 3:230. doi:10.3389/fonc.2013.00230；J Cell Biochem. 2014 Mar 4. Epub ahead of printEur Rev Med Pharmacol Sci. 2014;18(12):1735-41. Br J Cancer, 2002. 86(6): 864-9.,血管生成促进骨肉瘤的进展与转移骨肉瘤是一种高度血管化的肿瘤,基线高VEGF水平-促进骨肉瘤早期复发转移,骨肉瘤患者全身促血管生成因子活性增加与术后肺转移的发生存
7、在明显的正相关,VEGF,VEGF,VEGF/Plt,bFGF,PlGF,VEGF/Plt,bFGF,PlGF,the disease relapse,microvessel count,Br J Cancer, 2002. 86(6): 864-9.,基线高VEGF水平-促进骨肉瘤早期复发转移骨肉瘤患者全身促血,原发病灶切除促进骨肉瘤血管生成和肺转移,原发性肿瘤切除术可下调VEGF和Endostatin(幅度更大)的表达，促进血管生成，导致肿瘤肺转移的加速。结果表明，原发性肿瘤切除术后抗血管生成治疗的必要性。,TR :Tumorectomy group, SO: sham-operation
8、; UT： untreated group.,Acta Cir Bras.2013 Mar;28(3):190-4.,原发病灶切除促进骨肉瘤血管生成和肺转移原发性肿瘤切除术可下调,恩度(内皮抑素)对VEGF家族的作用,VEGFR-3,VEGFR-2,VEGFR-1,Endothelial cell,VEGF-A,Endostatin(ENDOSTAR),Endothelial cell,VEGF-C,VEGF-B,恩度下调VEGF及受体的表达，并阻断VEGF诱导VEGFR酪氨酸磷酸化,发挥抗血管生成作用，包括通过抑制VEGFC信号通路发挥淋巴管生成的作用,BBRC, 2007,361(1):7
9、9-84. Thorac Cardiovasc Surg, 2011,59(3):133-6.Pathol Oncol Res, 2012,18(2):315-23. PLoS One. 2012;7(12):e53449. Cancer Res.2003;63(23):8345-50.,恩度(内皮抑素)对VEGF家族的作用VEGFR-3VEGFR,内皮抑素：广谱的抗血管生成作用,Exp Cell Res. 2006 Mar 10;312(5):594-607,内皮抑素不仅仅只作用于VEGF,HIF1-（ VEGF关键触发因素）MMPs（血管芽生和肿瘤转移的关键）VEGFA(关键促血管生成因子
10、)neuropilin 1（肿瘤细胞表面的VEGFR）FGF-R1（鳞状细胞癌的驱动基因）FGF-R2 （鳞状细胞癌的驱动基因）EGFR （肺癌的驱动基因）bFGF （重要促血管生成因子）Ephrin（肿瘤血管发生和淋巴管生成中的一个潜在的治疗靶点）,内皮抑素：广谱的抗血管生成作用Exp Cell Res. 2,Endostatin节拍重复治疗的抑瘤试验,Nature.1997 Nov 27;390(6658):404-7.,CommentA cancer therapy resistant to resistanceRobert S. KerbelThe relentless growth
11、of tumours depends on a good blood supply, and thus on subverting host mechanisms for making blood vessels. Attack on that process provides a promising route for treating cancer, but one that may take some years to reach clinical fruition.Nature390, 335-336 |doi:10.1038/36978 Tumour regression after
12、 endostatin therapyWilliam R. Black& R. Christopher AgnerIt was with great interest that we read the report1on the lack of acquired drug resistance to repeated doses of endostatin in experimental cancers in mice. Of particular interest is the unprecedented finding that each tumour type became indefi
13、nitely dormant after a varying number of treatment cycles. We believe one explanation for this phenomenon might be found in the clinical observation that, after complete regression of large bulky tumours, rebiopsy of the primary tumour site will frequently show large amounts of fibrosis or scarring.
14、Nature 391, 450 |doi:10.1038/35064,内皮抑素抗血管生成治疗重复多周期后能导致肿瘤休眠。,Endostatin节拍重复治疗的抑瘤试验Nature.1,恩度联合阿霉素的基础研究,Oncol Lett, 2011. 2(5): 773-778.,体内实验结果显示重组人血管内皮抑制素单药对裸鼠移植瘤具有抑瘤作用，阿霉素联合重组人血管内皮抑制素对裸鼠移植瘤具有协同抑瘤的作用，而且这种联合治疗并没有在阿霉素单药的基础上增加药物毒性,恩度联合阿霉素的基础研究Oncol Lett, 2011.,恩度显著降低MVD,重组人血管内皮抑素治疗显著抑制新生血管的生成,Oncol Le
15、tt, 2011. 2(5): 773-778.,Tissue stained with hematoxylin and eosin is shown and the nuclear pleomorphism of malignant tumor feature is evident (arrow). (B) Intratumoral vascular endothelium cells were stained by rabbit anti-Fac VIII (arrow). Tumor tissue with (D) high-dose rh-endostatin treatment al
16、one showed fewer new vascular endothelium cells than the (C) control. (B-D) were counterstained with hematoxylin.,恩度显著降低MVD重组人血管内皮抑素治疗显著抑制新生血管的生,恩度联用阿霉素具有协同抑瘤作用,联合与单纯阿霉素治疗比较，凋亡指数进一步降低，有统计学意义,Oncol Lett, 2011. 2(5): 773-778.,Combination treatment of high-dose (B) rhendostatin and adriamycin showed mo
17、re apoptotic tumor cells than the (A) control. (C) and (D) show that apoptotic foci were often concentrated within the perivascular areas in the combination treatment groups.,恩度联用阿霉素具有协同抑瘤作用联合与单纯阿霉素治疗比较，凋亡,恩度联合CA4P治疗骨肉瘤优于阿霉素CA4P：考布他汀A4，血管阻断剂,恩度联合血管阻断剂CA4P治疗骨肉瘤的作用优于骨肉瘤主要化疗药物阿霉素不同作用机制的抗血管生成药物联合应用可以显著提
18、高抗肿瘤的效果，为肿瘤标准治疗提供新的思路。这个振奋人心的新的治疗方法可能会改变肿瘤目前的治疗方案。,Cancer Lett 2011 Dec;312 (1): 109-16.,肿瘤的的横切面坏死率,SUV(标准摄取值),恩度联合CA4P治疗骨肉瘤优于阿霉素CA4P：考布他汀A4,内皮抑素减少骨肉瘤术后肺转移的研究,围手术期给予内皮抑素治疗明显减少骨肉瘤术后肺转移的发生,J Orthop Sci, 2007. 12(6): 562-7.,内皮抑素减少骨肉瘤术后肺转移的研究围手术期给予内皮抑素治疗明,内皮抑素抑制肺转移灶的形成,Prevention of the progression of p
19、ulmonary metastasis by Ad5CMVmEnd.The macroscopic pulmonary metastases were counted 2 weeks after injection of Ad5CMV-mEnd. n =15/group,J Orthop Sci, 2007. 12(6): 562-7.,内皮抑素抑制肺转移灶的形成Prevention of the,内皮抑素抑制原发肿瘤的生长,Inhibition of preexisting tumor growth by Ad5CMVmEnd.Virus was injected each week sta
20、rting at 1 week after inoculation of the cells. Tumor volume after injection of Ad5CMV-mEnd was then measured. n = 15/group,J Orthop Sci, 2007. 12(6): 562-7.,内皮抑素抑制原发肿瘤的生长Inhibition of pre,22,恩度抗血管生成作用,抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药,肿瘤血管异常，血浆渗漏组织压，乏氧，药物递送,残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长,不成熟血管的退化长期高效抗血管生成的结果是最终切断肿瘤细胞营养供
21、给，长时间压制肿瘤,恩度（Endostar）,存活血管的正常化血浆渗漏组织间压乏氧改善、药物递送放化疗协同增效,抑制新生和再生血管的生长持续抑制残存和新生肿瘤细胞,恩度联合放化疗1 1 2全新抗肿瘤治疗策略,22恩度抗血管生成作用抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可,1,2,抗血管生成治疗长周期治疗模式,Jain RK，et a1Nat Clin Pract Oncol.2006,3(1):24-40Jain RK. Science. 2005, 307:58-62.,1、足周期联合给药：使肿瘤血管趋于正常化血浆渗漏 组织间压 乏氧改善、药物递送放化疗协同增效,2、长周期持续维持 抑制新生和
22、再生血管的生长， 不成熟血管的退化 长期高效抗血管生成的结果是最终切断肿瘤细胞营养供给，长时间压制肿瘤，使肿瘤休眠,12抗血管生成治疗长周期治疗模式Jain RK，et a1,目录,抗血管生成治疗骨肉瘤的相关机制及基础实验抗血管生成治疗骨肉瘤的临床应用研究进展,目录抗血管生成治疗骨肉瘤的相关机制及基础实验,A controlled, nonrandomized clinical research on chemotherapy combined with re-endostatin for stage IIB ostosarcoma.,J Clin Oncol 32:5s, 2014 (sup
23、pl; abstr 10538),化疗联合围手术期重组人血管内皮抑制素（恩度）治疗IIB期骨肉瘤的前瞻性同期对照非随机临床研究,A controlled, nonrandomized cl,化疗联合围手术期恩度治疗IIB期骨肉瘤的前瞻性对照研究研究设计,入组患者 (N=330)经病理组织学证实为经典型骨肉瘤治疗前分期为IIB期入组前尚未接受任何治疗年龄在6-65岁，性别不限无化疗禁忌症心电图基本正常无不可治疗的心脑血管疾患非妊娠期,对照组经典型骨肉瘤标准化疗方案*如手术为保肢，术前化疗2-4个周期，术后化疗12-18个周期如为截肢，不进行术前化疗，手术后进行12-18个周期化疗,主要终点：无远
24、处转移生存时间（DMFS）疾病无进展生存时间（PFS）总生存时间（OS）次要终点：严重不良事件,* 经典型骨肉瘤标准化疗方案： MTX 10g/m2d1，IFO 3g/m2 d1-5，DDP 120mg/m2 d1，ADR 30mg/m2d1-3,恩度组经典型骨肉瘤标准化疗方案*+恩度如手术为保肢，在术前第一次化疗时同时给予恩度治疗，如截肢，术后2周开始恩度治疗,徐海荣 李斌 黄真 张清 牛晓辉* 北京积水潭医院骨肿瘤科Chinese Clinical Oncology,2013.,化疗联合围手术期恩度治疗IIB期骨肉瘤的前瞻性对照研究研究,药物不良反应,两组间不良反应发生情况比较无统计学差异
25、,药物不良反应 两组间不良反应发生情况比较无统计学差异,结果-转移情况,恩度治疗组7例发生远处转移，其中6例为肺转移，1例为骨转移，远处转移率为12.1%（7/58）；对照组73例发生远处转移，其中67例为单纯肺转移，2例单纯骨转移，1例单纯腹腔转移，2例同时合并肺和骨转移，1例合并肺、脑和小肠转移，远处转移率为26.8%（73/272）两组转移率差异具有统计学意义（P=0.017）。,结果-转移情况恩度治疗组7例发生远处转移，其中6例为肺转移，,无远处转移生存时间（DMFS）,恩度可以将发生远处转移的风险降到原来的一半（0.46），说明了抗血管生成治疗在肺转移发生过程中的保护作用。,P=0.
26、045HR=0.46,徐海荣 李斌 黄真 张清 牛晓辉* 北京积水潭医院骨肿瘤科Chinese Clinical Oncology,2013.,无远处转移生存时间（DMFS）恩度可以将发生远处转移的风险降,疾病无进展生存时间（PFS）,P=0.025,围手术期加入抗血管生成药物恩度治疗4个周期后，PFS也显著得到改善,徐海荣 李斌 黄真 张清 牛晓辉* 北京积水潭医院骨肿瘤科Chinese Clinical Oncology,2013.,疾病无进展生存时间（PFS）恩度组对照组1y PFS%907,总生存（OS）,对于总生存率（OS），差异没有统计学意义的原因分析：1、生存曲线图上可以观察到恩
27、度组的生存状况要优于对照组，OS的改善是潜在的；2、标准新辅助化疗加手术的治疗5年总生存率已经达到50-70%，在此基础上DMFS和PFS的改善显然要比OS敏感，OS的改善则需延长随访时间或增加病例来获得。,P=0.220,牛晓辉 Chinese Clinical Oncology,2013.,总生存（OS）对于总生存率（OS），差异没有统计学意义的原因,不良反应,对照治疗组和恩度治疗组最常见的3度和4度不良反应包括：白细胞降低、中性粒细胞降低、血色素减少、血小板减少、恶心、呕吐等。未观察到因为药物不良反应终止治疗的病例。两组患者在治疗过程中均未出现治疗相关性死亡。,Chinese Clini
28、cal Oncology,2013.,不良反应Chinese Clinical Oncology,研究结论,围手术期给予骨肉瘤患者重组人血管内皮抑制素治疗，可以显著地降低远处转移的发生，改善疾病无进展生存时间明显地提高无远处转移生存率和疾病无进展生存率；安全性好，与化疗联合并不增加化疗的不良反应；具有较好的临床应用前景。,Chinese Clinical Oncology,2013.,研究结论围手术期给予骨肉瘤患者重组人血管内皮抑制素治疗，可以,Effects of endostar combined multidrug chemotherapy in osteosarcoma,Bone.20
29、13 Aug 1. pii: S8756-3282(13)00297-4. doi: 10.1016/j.bone.2013.07.035.,Impact Factor: 4.461,Effects of endostar combined m,VEGF表达及MVD的变化,Immunohistochemistry and blood vessel quantification in osteosarcoma tissue.,Bone.2013 Aug 1. pii: S8756-3282(13)00297-4. doi: 10.1016/j.bone.2013.07.035.,恩度显著抑制化疗
30、诱导的骨肉瘤血管生成,VEGF表达及MVD的变化 Immunohistochemi,无事件生存时间:EFS,the 5-year event-free survival rates were significantly increased by the ES treatment (p = 0.043): 70% VS 56%,Bone.2013 Aug 1. pii: S8756-3282(13)00297-4. doi: 10.1016/j.bone.2013.07.035.,无事件生存时间:EFSthe 5-year event-fr,无转移生存时间：MFS,Bone.2013 Aug 1
31、. pii: S8756-3282(13)00297-4. doi: 10.1016/j.bone.2013.07.035.,the 5-year metastasis rate was 24%, which was significantlylower than that in the control group, 34% (p = 0.050):,无转移生存时间：MFSBone.2013 Aug 1. p,总 结,骨肉瘤的生存率没有突破性的进展，其原因是仍有大约30-50%的骨肉瘤患者出现不可控制的肺转移。因此，提高骨肉瘤生存率的关键是降低肺转移的发生。骨肉瘤患者术后全身促血管生成因子活性增加和血管生成抑制因子的活性减少与术后肺转移的发生存在明显的正相关，而更为直接的证据是，在裸鼠身上进行的实验证实围手术期给予抗血管生成治疗可以明显减少术后肺转移的发生。阿霉素联合重组人血管内皮抑制素对裸鼠移植瘤具有协同抑瘤的作用，而且这种联合治疗并没有在阿霉素单药的基础上增加药物毒性。在围手术期给予骨肉瘤患者重组人血管内皮抑制素治疗，可以显著地降低远处转移的发生，改善疾病无进展生存时间，而且与化疗联合并不增加化疗的不良反应，具有较好的临床应用前景。,总 结骨肉瘤的生存率没有突破性的进展，其原因是仍有大约3,THANKS!,THANKS!,
