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1、甲状腺相关性眼病（TAO）,杨雪阳2018-3-23,定义,甲状腺相关性眼病(thyroid associated ophthalmopathy，TAO)又名内分泌突眼、浸润性突眼、甲状腺眼病，多发生于Graves病，又称之为Graves眼病（Graves Ophthalmopathy，GO），约占TAO患者的90%，亦可见于桥本甲状腺炎、甲状腺功能减退和甲状腺功能正常者。约占眼眶疾病的20%。,流行病学,Sweden数据Graves甲亢年发病率：210/100 0000 男女比例:1:3.9 高峰年龄：40-60岁GO年发病率：42.2/100 0000 占甲亢患者的20.1%,流行病学,D
2、enmark数据中度以上GO年发病率：16.1/100 0000 男女比例:1:5 高峰年龄：40-60岁中度以上GO患病率：4.9%（GO/GH）,Italy数据：中度以上GO患病率：6.1%（GO/GH）,病因与发病机制,1、细胞免疫2、体液免疫3、遗传因素4、环境因素,致病性抗原,TSHR：眼眶成纤维细胞表面过表达；TRAb与CAS正相关。IGF-1R：参与TAO的发病；GD患者体内可检测到抗IGF-1R抗体；抗体的激活启动了眼眶成纤维细胞的信号转导；IGF-1R与TSHR之间也存在相互作用。,环境因素,甲功异常 吸烟治疗方案,甲状腺功能异常,1、口服药物维持甲功稳定有利于GO眼病症状的
3、改善2、GO的发生可能与未被控制的甲减有关；3、未及时纠正放射性碘131治疗后所致甲减，可能增加了GO的发生风险。,吸烟,1、与不合并眼病的甲亢患者相比，GO患者中，吸烟者数目更多；2、吸烟者GO眼病的严重程度更重；3、针对放射性碘131治疗的患者，吸烟促进GO的发生和发展；4、吸烟影响接受免疫抑制治疗GO患者的治疗效果；5、回顾性研究显示戒烟可降低GO的患病风险。,治疗方案,1、抗甲状腺药物 否 2、放射性碘131 是，但是激素预防治疗有效3、手术 否,是否影响GO的发生或发展,临床表现,GO 严重程度评估（1956）,GO 严重程度评估（2008）,轻度GO具备以下一项或多项表现：1、轻度
4、眼睑挛缩（2mm）；2、轻度软组织受累；3、眼球突出度在正常上限的3mm以内（同种族同性别）4、没有或只有间歇性复视 5、润滑剂治疗有效的角膜暴露,GO 严重程度评估,中重度GO具备以下一项或多项表现：1、眼睑挛缩2mm；2、中重度软组织受累；3、眼球突出度正常上限3mm（同种族同性别）4、间歇或持续性性复视,GO 严重程度评估,极重度GO（威胁视力）：合并视神经病变或角膜暴露,临床活动度评分CAS（1989）,1、自发性球后疼痛 8、与上一次就诊相比视力下降一行2、眼球运动时疼痛 9、突眼度增加2mm3、眼睑发红 10、眼球在任意方向活动减少54、结膜发红5、眼睑水肿6、结膜水肿7、泪阜肿胀
5、,GO-QOL 特异性生活质量问卷,指南推荐使用GO-QoL来评价眼病对于患者生活质量以及心理健康的影响,SUBSCALE:VISUAL FUNCTIONING(VF)During the past week,to what extend were you limited in carrying out the following activities,because of your thyroid eye disease?在过去的一周中，由于甲状腺眼病的存在，你在做以下活动的时候收到何种程度的限制？Yes,Yes,No,notseriously a littleat all(1 point)
6、(2 points)(3 points)1)Bicycling 骑自行车(never learned to ride a bike)2)Driving 驾驶(no drivers licence)3)Moving around the house在房间里走动 4)Walking outdoors 户外行走,GO-QOL,5)Reading 阅读 6)Watching TV 看电视 7)Hobby or pastime,e.g.业余爱好 8)During the past week,did you feel hindered from something that you wanted to d
7、o because of your thyroid eye disease?在过去的一周里，因为眼病，你是否感觉到一些事情做起来有阻碍？,SUBSCALE:APPEARANCE(AP)The following questions deal with your thyroid eye disease in general:Yes,very Yes,No,notmuch a little at all(1 point)(2 points)(3 points)9)Do you feel that your appearance has changed because of your thyroid
8、 eye disease?你是否感觉到你的外表发生改变？10)Do you feel that you are stared at in the streets because of your thyroid eye disease?你是否感觉到在大街上被盯着看？11)Do you feel that people react unpleasently because of your thyroid eye disease?你是否感觉到人们表现得不够友好？,12)Do you feel that your thyroid eye disease has an influence on your
9、 self-confidence?你是否觉得眼病影响到了你的自信心？13)Do you feel socially isolated because of your thyroid eye disease?你是否感觉到被社会孤立？14)Do you feel that your thyroid eye disease has an influence on making friends?你是否感觉到眼病对于交朋友产生不利影响？15)Do you feel that you appear less often on photos than before you had your thyroid
10、eye disease?你是否感觉到与之前相比，自己很少上相了？16)Do you try to mask changes in appearance caused by your thyroid eye disease?你是否试图掩盖眼病对于外貌造成的改变？,实验室检查,1、甲状腺功能及甲状腺自身抗体（TRAb/TPOAb/TgAb）；2、眼眶超声/CT/MRI，MRI可辅助判断疾病活动性；3、其他眼科相关检查，如眼球突出度（Hertel突眼度计）、视力、视野、眼压等。,诊断标准,1995年Bartley标准：1、存在眼睑挛缩：合并以下情况之一 a、甲状腺功能异常 b、眼球突出（20mm，或
11、双侧相差2mm）c、眼外肌受累 d、视神经功能障碍,诊断标准,2、不存在眼睑挛缩：须甲状腺功能异常，且合并以下情况之一 a、眼球突出（20mm，或双侧相差2mm）b、眼外肌受累 c、视神经功能障碍 还需排除其他疾病引起的类似症状或体征。,鉴别诊断,1、眼眶炎性假瘤2、眼眶肌炎3、眶脑膜瘤4、眼眶转移瘤,治疗,1、一般治疗2、轻度GO3、中重度GO4、极重度GO,一般治疗,1、局部治疗：人工泪液、眼用凝胶或软膏2、戒烟3、维持甲状腺功能稳定4、其他：玻璃酸钠滴眼液、妥布霉素地塞米松滴眼液、阿米洛利等。,轻度GO,1、观察性等待2、补硒治疗6月 a.改善眼部症状 b.提高生活质量 c.预防眼病进展
12、,中重度GO,糖皮质激素静脉冲击治疗,激素冲击方案：每周1次方案:第1-6周，甲泼尼龙 500 mg 静滴 qw；第7-12周，甲泼尼龙 250 mg 静滴 qw；连续3天方案：前2周，甲泼尼龙 500mg 静滴 qd3天；后2周，甲泼尼龙 250mg 静滴 qd3天。,糖皮质激素静脉冲击治疗,激素冲击方案：连续12周（7.5g）:第1-6周，甲泼尼龙 750 mg 静滴 qw；第7-12周，甲泼尼龙 500 mg 静滴 qw；针对部分病情相对较重的患者。,糖皮质激素静脉冲击治疗,治疗疗程：不超过12周治疗剂量：累积剂量8.0g预测治疗反应：治疗前2周中止治疗：监测不良反应、评价疗效，不良反应
13、超过获益反应率：70-80%（RCT）,激素冲击治疗禁忌症及注意事项,1.新近感染肝炎病毒 2.严重的肝功能异常 3.严重的心血管病症 4.未控制的高血压 5.心理疾病 6.未充分控制的糖尿病 在治疗过程中，需每月监测血糖、血压及肝脏转氨酶指标；使用PPI抑制剂预防消化性溃疡，对于骨质疏松高危人群需要给予骨骼保护。,糖皮质激素治疗副作用,1.医源性库欣综合征 2.诱发或加重感染 3.诱发或加剧胃十二指肠溃疡，甚至造成消化道大出血或穿孔 4.高血压、充血性心力衰竭和动脉粥样硬化、血栓形成 5.高脂血症，尤其是高甘油三酯血症 6.肌无力（低钾血症）、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓 7.激素性青光眼、激素性
14、白内障 8.精神症状，严重时可诱发精神失常、癫痫发作 9.儿童长期应用影响生长发育 糖皮质激素类药物临床应用指导原则,禁忌症或不适应症,1.对糖皮质激素类药物过敏；2.严重精神病史；3.癫痫；4.活动性消化性溃疡；5.新近胃肠吻合术后；6.骨折；7.创伤修复期；8.单纯疱疹性角、结膜炎及溃疡性角膜炎、角膜溃疡；,9.严重高血压；10.严重糖尿病；11.未能控制的感染（如水痘、真菌感染）；12.活动性肺结核；13.较严重的骨质疏松；14.妊娠初期及产褥期；15.寻常型银屑病。,糖皮质激素类药物临床应用指导原则,疗效判定标准,显效：a.眼胀、异物感、畏光、流泪、灼痛等眼部症状基本消失;b.眶周水肿
15、及结膜充血水肿明显消退;c.眼睑挛缩及眼球运动障碍基本恢复正常;d.突眼度缩小2 mm者；,疗效判定标准,有效：治疗后眼部症状、眼征及突眼度检测均有好转但未达到上述标准者；无效：治疗前后眼部症状、眼征及突眼度检测均无明显改善甚至加重者。,二线治疗,1、第二疗程激素冲击治疗2、球后放疗口服激素3、环孢素+口服激素4、利妥昔单抗5、观察性等待,其他治疗,1、眶周注射曲安奈德缓解复视症状及眼外肌肿胀2、结膜下注射曲安奈德缓解眼睑肿胀、眼睑挛缩3、硫唑嘌呤、腈美克松、生长抑素类似物疗效不肯定4、免疫球蛋白静脉冲击疗效与口服激素相仿5、棱镜矫正复视6、肉毒素眼睑挛缩、眼睑闭合不全,99mTc-亚甲基二磷
16、酸盐（云克),药理学作用：低价态的 Tc 通过电子得失清除自由基及免疫复合物，保护体内超氧化物歧化酶活性，阻止自由基对人体的破坏，从而发挥调节免疫的作用；可以抑制前列腺素 E 和组胺等免疫因子的释放，从而抑制眶周组织的炎性反应，起到抗炎作用；抑制肿瘤坏死因子等炎性细胞因子，从而使糖胺聚糖生成减少，球后炎症减轻。,云克与激素冲击联合,对照组：单纯激素冲击+口服激素4月实验组：激素冲击+云克+口服激素1月,中国老年学杂志，2015,云克与口服激素对照,J.中国基层医药.2017,云克与口服激素对照,抗肿瘤坏死因子制剂,J.江苏医药.2016,抗肿瘤坏死因子制剂,抗肿瘤坏死因子制剂,抗IGF-1R制
17、剂,多中心双盲随机空白对照研究实验组：Teprotumumab 静脉注射 每3周1次，共8次中重度活动性GO n=88 观察指标：治疗反应率（CAS下降2分，眼球突出度减少2mm以上）、GO-QOL、不良反应,Teprotumumab for Thyroid-Associated Ophthalmopathy.NEJM.2017,实验结果 治疗反应率：实验组：29/42 69%对照组：9/45 20%药物不良反应：实验组中1例糖尿病患者出现高血糖，但通过调整降糖方案，血糖水平控制良好。,极重度GO,1、严重角膜暴露者：药物或手术治疗；角膜穿孔者，紧急手术治疗；2、DON:超大剂量激素静脉冲击治疗：500-1000mg 甲泼尼龙静滴连续3天，或隔日冲击；可重复1周，如第二周仍无改善，紧急眼眶减压术。,康复性手术,1、眼眶减压手术2、眼睑手术3、斜视手术要求：1、眼病影响患者视功能或者QoL；2、眼病非活动期，稳定半年以上。,谢谢！,
