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1、淋巴瘤,定 义,淋巴瘤是原发于淋巴结及其他器官中淋巴组织的恶性肿瘤，是造血系统常见的恶性疾病之一;以实体瘤的形式生长于淋巴组织丰富的组织器官中，最易受累及的部位有淋巴结、扁桃体、脾及骨髓;是一组高度异质性的疾病,不同亚型的淋巴瘤其临床表现、病理类型、对治疗的反应和预后有很大的差异。,分 类,从组织病理学上主要分为：霍奇金淋巴瘤（Hodgkins lymphoma，HL）：治愈率可高达70%以上。非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkins Lymphoma，NHL）：预后较差，但亦有部分经积极治疗而获得治愈。,发病率:我国：男1.39/10万,女0.84/10万；欧美：3/10万；死亡率:1.5/
2、10万，位于恶性肿瘤死亡11-13位；好发年龄:20-40岁(50%),3月-82岁；HL/NHL(9%-11%)/(89%-91%),国外HL 25%。,病因和发病机制,淋巴瘤的病因与发病机制至今尚不清楚,与下列因素有密切关系：病毒感染：EBV（HL，移植后淋巴瘤，Burkitt淋巴瘤，NK/T淋巴瘤），人类T细胞淋巴瘤白血病病毒（HTLV1）(成人T细胞白血病/淋巴瘤），HIV?HCV（边缘带淋巴瘤）；细菌感染：幽门螺旋杆菌（胃MALT有关）；免疫功能减低：,遗传性或获得性免疫障碍,淋巴细胞长期受到外源性或内源性抗原的刺激,增殖反应,T抑制细胞的缺失或功能障碍,淋巴细胞对抗原刺激的增殖反应
3、失去正常的反馈控制,无限制的增殖,淋巴瘤的发生,霍奇金病（Hodgkin lymphoma,HL）,HL是一种独特的淋巴瘤类型，瘤细胞的成分复杂,多呈肉芽肿改变。基本病理特征是在多形性炎症浸润性背景（淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞）中找到里-斯细胞(Reed-Sternberg，R-S细胞)及其变异型。普遍采用1965年Rye会议方法分型，按病理组织的形态学特点分类。WHO分型，根据形态学特点、免疫组化、细胞遗传学、分子生物学等特点分类。,Reed-Sternberg cell,病理分型（Rye分类，1965年）,霍奇金淋巴瘤 2008年WHO分类,结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤
4、（nodular lymphocyte predominance Hodgkins lymphoma,NLPHL）：5%，预后良好，10年生存率90%。L&H细胞（爆米花细胞）为特点。经典型霍奇金淋巴瘤（classical Hodgkins lymophoma,CHL）：R-S细胞为特点。淋巴细胞为主型 预后好 结节硬化型 预后相对较好 混合细胞性 预后相对较差 淋巴细胞消减型 预后差,临床特点,青年多见，儿童少见；首发症状:无痛性颈部或锁骨上淋巴结肿大(60%-80%)；其次,腋下淋巴结肿大，深部淋巴结可累及；压迫症状:疼痛、纵隔压迫、咳嗽、胸闷、气急、上腔静脉压迫症等；全身症状:发热、乏力
5、、全身瘙痒等；浸润症状:肝、脾、肺、胸腔积液、胸腰椎骨质破坏等；,临床分期(Ann Arbor会议,1970）,I期 一个淋巴结区域（I）或淋巴结以外单一器官累及（IE）；II期 横膈同一侧2个或更多的淋巴结区累及（II），或病变 局限侵犯横膈同侧淋巴结以外器官（IIE）；III期 膈上下淋巴结受累及（III）,可同时伴有脾累及（IIIS），或淋巴结以外某一器官受累,加上膈两侧淋巴结受累（IIIE)；期 病变侵犯多处淋巴结及淋巴结以外的部位，如累及 肺、肝、骨髓等。,A组：无全身症状B组：有全身症状 发热38C以上，连续3天以上，且无感染原因；6个月内体重减轻 10以上；盗汗:即入睡后出汗。,
6、血常规,多数早期无贫血，少数轻到中度贫血，正细胞性性贫血；WBC、BPC一般正常；晚期可发生全血细胞减少，可有嗜酸粒细胞及淋巴细胞增多。,实验室检查,骨髓,非主要诊断手段，仅在晚期浸润骨髓时才可能发现异常；找到R-S细胞是淋巴瘤浸润骨髓的依据，分期为IV期；骨髓活检阳性率高于骨髓涂片。,病理学,初次诊断时推荐进行淋巴结或病变组织切除或切取活检，以便提供足够的组织，进行诊断所必需的辅助评估；细针穿刺(FNA)对细胞类型的鉴别价值有限，但对诊断复发一般足够；受累淋巴组织中找到大型Reed-Sternberg细胞（或变异的RS细胞）HL的病理特点。,免疫组化,结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤：L&H
7、细胞（爆米花细胞）为特点，CD20(+)、CD30(-)、CD15(-)；经典型霍奇金淋巴瘤：R-S细胞为特点，CD30(+)、CD15(+)、CD20（-）。,CT、磁共振：了解淋巴瘤累及的范围；正电子发射计算机断层扫描（PET CT）：用解剖形态方式进行功能、代谢和受体显像的技术，具有无创伤性的特点。通过应用组成人体主要元素的短命核素如11、13、15、18等正电子核素为示踪剂，可快速获得多层面断层影象、三维定量结果以及三维全身扫描，而且还可以从分子水平动态观察到代谢物或药物在人体内的生理生化变化。用于了解淋巴瘤累及的病灶和部位,以及治疗后的残留病变；少数可有Coombs(+)/(-)溶贫
8、。,诊 断,临床表现；病理：确诊依靠组织病理学检查；排除其他淋巴结肿大疾病。,淋巴结炎；颈部淋巴结结核；肿瘤转移性淋巴结肿大；发热为主的淋巴瘤：应与结核、真菌感染、败血症、免疫性疾病等鉴别。,鉴别诊断,治 疗,以联合化疗为主；选择有效、毒副作用小的化疗方案；最小的化疗周期数；化疗后对巨大瘤块部位或残留病灶加局部侵犯野放疗（IFRT），不再使用扩大野放疗（EFRT），放疗量小。,ABVD方案（标准化疗方案）ADR 25mg/m2 iv 第1、15天 BLM 10mgm2 iv 第1、15天 VLB 6mgm2 iv 第1、15天 DTIC 375mg/m2 iv 第1、15天 优点：疗效优于MO
9、PP方案，且毒副作用（生殖系统、二次肿瘤）更小，但心脏毒性仍大，已代替MOPP方案成为标准化疗方案。早期（I-II期）预后良好者：2疗程+/-IFRT（受累野照射20Gy）早期（I-II期）预后不良者：4疗程+/-IFRT（受累野照射30Gy）晚期HL（III-IV期）：6-8周期+/-IFRT(大包块或残存肿瘤）,化疗方案,每28天一疗程,其它方案,BEACOPP方案：Std Escalated 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 22 mg/m2 mg/m2B Bleomyccin 10 10 开始 E Etoposide 100 200 A Adria
10、mycin 25 35 C Cyclophos 650 1250 O Vincristine 1.4 1.4 P Procarbazine 100 100 P Prednisone 40 40 Standord V方案：8周 或 12周,NCCN（美国国家综合癌症网络）指南,IA-IIA期预后良好患者 ABVD x 4+IFRT Standord V（8周）+IFRT AVBD x 4-6（PET-）I-II期预后不良患者 ABVD x 4-6+IFRT Standord V（12周）+IFRT ABVD x 6(无大包块)III-IV 期 ABVD x 6 Standord V（12周）+R
11、T（原发病灶5cm)标准BEACOPP x 4 升级BEACOPP x 4,预 后,早期（I/II）治愈率80%III-60%IV-20-50%,非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma,NHL）,NHL是一组异质性疾病，包括多种形态特征、免疫表型、生物学规律、发展速度、治疗反应及预后不同的类型。其命名和分类极不一致。目前以形态学和免疫学为基础，将细胞遗传和基因检测等新技术应用于分型中。,NHL各型的细胞来源,骨髓,B细胞,T细胞,前B细胞,SLL,套区,生发中心,淋巴结,MZL,MCL,FLBurkittDLBCL,DLBCL,前T细胞,胸腺,结外组织,外周T细胞淋巴瘤,淋巴
12、结,ALCL,生发中心,SLL：小淋巴细胞淋巴瘤MZL：边缘区（MALT）淋巴瘤（后生发中心）MCL：套细胞淋巴瘤（前生发中心）FL：滤泡型淋巴瘤 DLBCL：弥漫大B细胞淋巴瘤ALCL：间变性大细胞淋巴瘤,原态B细胞,SLL（记忆B细胞）,MM（浆细胞）,边缘区,骨髓,抗原,淋巴浆细胞淋巴瘤,WHO的2001年分类 结合侵袭程度，能更好地理解分类 B细胞肿瘤 T和NK细胞肿瘤惰性淋巴瘤 B-CLL/小淋巴细胞淋巴瘤 覃样霉菌病SS 淋巴浆细胞性淋巴瘤 成人T细胞白血病(慢性)滤泡性淋巴瘤(I，II级)T细胞颗粒淋巴细胞白血病 MALT型结外边缘区细胞淋巴瘤 毛细胞白血病 外周T细胞淋巴瘤，非
13、特殊型 侵袭性淋巴瘤 滤泡性淋巴瘤(III级)血管免疫母细胞性淋巴瘤 套细胞淋巴瘤 肠道T细胞淋巴瘤 弥漫性大B细胞型淋巴瘤 结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型 浆细胞瘤骨髓瘤 间变性大细胞淋巴瘤(T，裸细胞)肠病型T细胞淋巴瘤 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 成人T细胞淋巴瘤/白血病(HTLV-1所致)高度侵袭性 前B淋巴母细胞性淋巴瘤 前T淋巴母细胞性淋巴瘤淋巴瘤 伯基特淋巴瘤,非霍奇金淋巴瘤（2008年WHO分类）前体细胞（一）,B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，NOS B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有重现性细胞遗传学异常B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(9;22)(q
14、34;q11.2);BCR-ABL1 B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(v;11q23);MLL 重排 B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(12;21)(p13;q22);TEL-AML1(ETV6-RUNX1)B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有超二倍体 B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有亚二倍体(亚二倍体ALL)B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(5;14)(q31;q32);IL3-IGH B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(1;19)(q23;p13.3);E2A-PBX1;(TCF3-PBX1)T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤,非霍奇金淋巴瘤（2008年WHO分类）惰性B细胞（二）,
15、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 前B细胞白血病 脾边缘区淋巴瘤 毛细胞白血病 脾淋巴瘤/白血病，未分类*脾弥漫红髓的小B细胞淋巴瘤 毛细胞白血病-变异型 淋巴浆细胞淋巴瘤华氏巨球蛋白血症 重链病 Alpha重链病Gamma重链病 Mu重链病 浆细胞瘤骨的孤立性浆细胞瘤髓外浆细胞瘤 粘膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤(MALT淋巴瘤)结内边缘区淋巴瘤 儿童结内边缘区淋巴瘤 滤泡性淋巴瘤 儿童滤泡性淋巴瘤 原发于皮肤的滤泡中心淋巴瘤,非霍奇金淋巴瘤（2008年WHO分类）侵袭性B细胞（三）,套细胞淋巴瘤 弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，NOS 富含T/组织细胞的大B细胞淋巴瘤 原发于中枢神经
16、系统的DLBCL 原发于皮肤的DLBCL，腿型 老年性EB病毒阳性的DLBCL 与慢性炎症相关的DLBCL 淋巴样肉芽肿病 原发于纵隔（胸腺）的大B细胞淋巴瘤血管内大B细胞淋巴瘤 ALK阳性的大B细胞淋巴瘤 浆母细胞性淋巴瘤 HHV8相关的大B细胞淋巴瘤 多 中心Castleman 病 原发性渗出性淋巴瘤 伯基特淋巴瘤B细胞淋巴瘤，不能分类型，具有介于弥漫大B细胞淋巴瘤与伯基特淋巴瘤之间的特征 B细胞淋巴瘤，不能分类型，具有介于弥漫大B细胞淋巴瘤与典型霍奇金病之间的特征,非霍奇金淋巴瘤（2008年WHO分类）成熟T/NK细胞（四）,前T细胞白血病 大颗粒T淋巴细胞白血病 NK细胞性慢性淋巴细胞
17、增殖性疾病 侵袭性NK细胞白血病 儿童系统性EB病毒阳性的T细胞淋巴增殖性疾病 类水痘样淋巴瘤 成人T细胞白血病/淋巴瘤 结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型 肠道病相关性T细胞淋巴瘤 肝脾T细胞淋巴瘤 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 蕈样真菌病 Szary 综合征原发于皮肤的CD30阳性的T细胞增殖性疾病 淋巴瘤样丘疹病 原发于皮肤的间变性大细胞淋巴瘤原发于皮肤的 T细胞淋巴瘤 原发于皮肤的CD8阳性侵袭性嗜表皮的细胞毒性T细胞淋巴瘤 原发于皮肤的CD4阳性小/中间T细胞淋巴瘤 外周T细胞淋巴瘤，NOS 血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤 间变性大细胞性淋巴瘤，ALK阳性间变性大细胞性淋巴瘤，ALK阴性,非霍奇
18、金淋巴瘤（2008年WHO分类）移植后淋巴细胞增殖性疾病(PTLD)（五）,早期病变浆细胞增生 感染性单核细胞增多样PTLD 多形性 PTLD 单一形态的 PTLD(B-及T/NK-细胞型)典型霍奇金淋巴瘤类型PTLD,临床表现,可见于各年龄组，男女；发展迅速,易于播散，结外倾向；首见表现:颈和锁骨上淋巴结肿大(无痛性)，咽淋巴环(10%-15%):吞咽困难、鼻塞等；全身表现：发热、消瘦、盗汗等；节外器官受累:胃肠道，骨髓（1/32/3），中枢神经系统（10%,脑膜脊髓），骨(溶骨性，胸腰椎最多,其次为股骨、肋骨、骨盆、颅骨），皮肤（肿块皮下结节溃疡），肺门纵隔。,实验室检查,白细胞数多正常，
19、伴有淋巴细胞绝对和相对增多，晚期并发急性淋巴细胞白血病；骨髓：侵犯较HD常见；可并发抗人球蛋白试验阳性的溶血性贫血；可有多克隆球蛋白增多，少数可出现单克隆IgG或IgM；LDH，血B2微球蛋白，提示预后；,细胞标记,B-cellsCD19,20,22,23Follicular center cell lymphomas(as well as lymphoblastic lymphomas)are frequently CD10(+).,T-cellsCD2,CD3,CD4,CD5,CD7,CD8,CD25,CD30NK-cellsCD16,CD56,CD57,All lymphoid cell
20、s(well,almost all):CD45(leukocyte common antigen,or LCA).,实验室检查,染色体易位：t(14；18)见于滤泡淋巴瘤，t(8；14)见于Burkitt淋巴瘤，t(11;14)见于套细胞淋巴瘤，t(2;5)见于间变大细胞淋巴瘤。T细胞受体（TCR）基因重排、B细胞免疫球蛋白重联基因重排：分别证实T细胞、B细胞为克隆性疾病。,诊断要点,临床特点（主要症状和体征）；辅助检查，特别是病理，确诊的手段；排除相关疾病：同HL。,治 疗,约有半数以上病例经适当的治疗可达到较好效果；目前仍以联合化疗为主的综合治疗，放疗为化疗的辅助手段，仅用于局部病灶；根据
21、病理组织类型选择不同的化疗方案。,低度恶性组：由于病情进展较慢，故主张尽可能推迟化疗，定期密切观察，如病情进展或发生并发症者，可给瘤可宁、干扰素或COP、CHOP方案治疗；中度恶性组：采用以多柔比星（阿霉素，ADM）为主的化疗方案（如CHOP），在全身症状控制后，给予肿瘤所在区域的放疗；,高度恶性组：应以强力化疗为主，HyperCVAD方案或采用白血病样治疗方案，为高度恶性NHL的标准治疗方案。难治性和复发性淋巴瘤：通常是指用CHOP方案或同类化疗方案治疗2个以上疗程无效者，原则上应选择二线方案联合化疗，必要时配以局部放疗尽量减少肿瘤负荷，还可加用免疫调节剂以增强免疫功能。,CHOP方案 环磷
22、酰胺 750 mgm2，iv，d1 阿霉素 50 mgm2，iv，d1 长春新碱 l.4mgm2，iv，d1 泼尼松 100 mgm2，po d1d5每2-3周为一周期，通常6-8疗程。,以化疗为主的治疗（一）,COP方案 环磷酰胺 600mg/，IV，d1、d8 长春新碱 1.4 mg/，IV，d1、d8 强的松 40mg/，顿服，d114 21天为一周期，6-8疗程 适用于老年、体弱患者。,以化疗为主的治疗（一）,近年来应用人源化单抗（如CD20单克隆抗体美罗华）治疗CD20阳性的B细胞淋巴瘤取得了较好疗效；与化疗方案联合如R-CHOP，疗效优于单独使用；美罗华剂量：375mg/m2;其他
23、适应症：难治性免疫性血小板减少性紫癜、难治性免疫性溶血性贫血等。,单克隆抗体（二）,中度恶性NHL在个疗程CHOP化疗中或化疗结束后加干扰素(IFN-2a)可明显提高五年治愈率。单独使用于惰性淋巴瘤患者。,干扰素（三）,随着造血干细胞移植技术的发展，恶性淋巴瘤的治疗进入了一个新的阶段；自身造血干细胞移植：适用于年龄60岁的复发或持续未达缓解的患者，一般状况尚可，无重要脏器严重功能损害，无严重或未控制的感染，无严重药敏史等；异基因造血干细胞移植：主要用于有骨髓浸润者初治耐药的中、高度非霍奇金淋巴瘤(NHL)以及AHSCT复发者；,造血干细胞移植,国际预后指数 IPI 年龄调整国际预后指数 aaI
24、PI,所有患者：年龄60 LDH正常值 PS 24 或期 结外累及1个部位 IPI评分：低危 0-1 低中危 2 中高危 3 高危 4-5,60患者：或期 LDH 正常值 PS 24 aaIPI评分:低危 0 低中危 1 中高危 2 高危 3,IPIInternational Prognostic Index,aaIPIAge-Adjusted International Prognostic Index,NHL5年生存率,Chan JKC,Hematological Oncol,2001;19:129-150,边缘带B细胞淋巴瘤,滤泡淋巴瘤,总生存率约75%,淋巴浆细胞淋巴瘤,B-CLL/SLL,结内边缘带淋巴瘤,总生存率约55%,弥漫性大B细胞淋巴瘤,Burkitt淋巴瘤,Burkitt样淋巴瘤,总生存率约45%,套细胞淋巴瘤,T淋巴母细胞淋巴瘤,外周T细胞淋巴瘤,总生存率30%,谢谢您的聆听！,
