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1、第16章 利尿药及脱水药,第一节 利 尿 药一、肾泌尿生理 肾小球的滤过尿生成过程 肾小管和集合管的重吸收 肾小管分泌,(一)肾小球,血液流过肾小球，除蛋白质和血细胞外，其他成分均可滤过,形成原尿。每分钟由全部肾小球滤过的血浆总容积称肾小球滤过率，正常成人约为120mlmin，而只有1mlmin尿液产生。,(一)肾小球,每天有180L的原尿滤到肾小管中，但每日排尿量约为1.5L，仅占1，约99的原尿在肾小管中被重吸收回血液。增加肾小球滤过率的药物，利尿作用很弱。,(二)肾小管和集合管,(1)近曲小管 肾小管液中6570的Na在近曲小管起始段被吸收。85%的HCO3+也被重吸收。Na重吸收的两种
2、方式:钠泵（K、NaATP酶）的主动重吸收。H+Na交换，保Na 排H+。,钠泵（K、NaATP酶）的主动重吸收。,肾小管上皮细胞 管腔 细胞外液 Na CL H2O,钠泵（K、NaATP酶）的主动重吸收,肾小管上皮细胞管周膜一侧K+、NaATP酶（钠泵）把Na转运到胞外，降低胞内的Na浓度，促使原尿中的Na顺化学梯度和电位差进入细胞内，C1通过静电引力进入胞内。,钠泵（K、NaATP酶）的主动重吸收,水在渗透压的作用下，被动重吸收。由于Na被转运到细胞间隙，使细胞间隙渗透压升高，在渗透压作用下，水不断从原尿进入上皮细胞，又从细胞进入细胞间隙，再进入毛细血管被重吸收。,H+Na交换,原尿中的H
3、2O和CO2进入上皮细胞内，在碳酸酐酶（carbonic anhydrase，CA）的作用下生成H2CO3，H2CO3解离为H和HC03，H由管腔膜分泌到小管液，将小管液中Na交换到细胞内。,（2）髓袢降支和升支细段,降支细段对水的通透性很高，对NaCl和尿素的通透性较低。相反，升支细段对NaCl和尿素的通透性较高，却不能透过水。管腔与间质有很大的渗透压差，从管腔吸收大量水分。,（3）髓袢升支粗段,升支粗段,管腔,Na+,2Cl-,Ca2+,K+,K+,Mg2+,K+,(K+),外周间隙,（3）髓袢升支粗段,35滤过的Na、Cl被升支粗段重吸收，不伴有水的重吸收，是高效利尿药的重要作用部位。管
4、周膜上的Na泵将Na泵出细胞，降低胞内的Na浓度，启动管腔膜上的NaK+2Cl共同转运系统，把Na、K+和2Cl从腔液转运到胞内。,（3）髓袢升支粗段,Na泵将Na转运出细胞，Cl顺浓度梯度进入组织间液，K+顺浓度梯度返回管腔内，使管腔内 呈正电位，促进Na、Ca2、Ma2的被动重吸收。,（3）髓袢升支粗段,此段上皮细胞对水的通透性很低。随着Na、Cl的重吸收，小管液逐渐由高渗变为低渗，尿液被稀释。Na、Cl被重吸收到髓质间质后，在尿素的参与下，形成渗透压梯度的髓质高渗区。,（3）髓袢升支粗段,当尿液流经集合管时，由于管腔内液体与高渗髓质间存在着渗透压差，并在抗利尿激素的影响下，使大量的水被重
5、吸收，尿液被浓缩。,（4）远曲小管近端,腔液中Na、Cl由膜上的NaCl同向转运系统转运到细胞内，Na又通过Na泵转运出细胞。重吸收10%NaCl。Na Cl,（5）远曲小管远端和集合管,远曲小管重吸收原尿中10Na，25的Na在集合管被重吸收。在醛固酮和抗利尿激素的参与下，决定最终排出Na的浓度和终尿量，以及K+的排出量。远曲小管远端和集合管上皮细胞分为主细胞和闰细胞。,（5）远曲小管远端和集合管,主细胞在醛固酮的调节下，通过K+Na交换，向管腔分泌K+，将小管中的Na重吸收。闰细胞在碳酸酐酶的参与下进行HNa交换，分泌H进入管腔。主细胞 闰细胞,H+,Na+,利尿药,直接作用于肾脏，增加电
6、解质和水的排出，从而使尿量增多的药物。临床主要用于治疗水肿：心性水肿、肾性水肿、肝性水肿非水肿性疾病：高血压、肾结石、高血钙症,二常用利尿药,利尿药 Diuretics:效能及部位高效利尿药作用髓袢升枝粗段皮质部和髓质部，呋塞米、依他尼酸等中效利尿药作用远曲小管近端，氯噻嗪、氢氯噻嗪等低效利尿药远曲小管及集合管，螺内酯、氨苯蝶定、阿米洛利等；以及作用于近曲小管，乙酰唑胺等。,（一）高效利尿药,呋塞米（呋喃苯胺酸，速尿，Furosemide）依他尼酸（利尿酸，Etacrynic）布美他尼（丁尿胺，丁苯氧酸，Bumetanide）,药理作用,（1）利尿 作用迅速、强大，维持时间短。利尿作用较少受肾
7、小球率过滤及体内酸碱平衡改变的影响。口服2030min生效，静注10min生效。水肿病人24h内排尿量可达48L。,药理作用（1）利尿作用 抑制Na+-K+-2Cl-同向转运系统，使髓袢升枝粗段对氯化钠的重吸收减少，降低肾对尿液的稀释功能。,升支粗段,管腔,Na+,2Cl-,Ca2+,K+,K+,Mg2+,K+,(K+),（1）利尿作用,由于重吸收到髓质间液的Na、C1减少，影响髓质高渗透压的形成，当尿液流经集合管时，对水的重吸收减少，降低肾浓缩尿的功能，排出大量电解质和水分。,（1）利尿作用,Mg2和Ca2的重吸收也减少。大量Na转运到远曲小管和集合管，促进KNa交换，K排出增多。C1不受离
8、子交换影响，因而尿中C1多于Na。最终，尿液中Na、K、Cl+、Mg2+、Ca2增多。,（2）扩张血管,扩张小动脉 肾血管阻力 肾血流量 肾小球滤过率 利于急性肾衰恢复 静注可增加肾血流量30。扩张小静脉 回心血量左室充盈压 缓解肺部充血减轻肺水肿，有助于急性左心衰竭的治疗。,临床应用,1.其他利尿药无效的严重水肿 心性水肿：充血性心力衰竭泵功能 静脉系统淤血 回心血量 水肿（首先出现于下垂部位）肝性水肿：肝硬化水肿及腹水醛固酮灭活 水钠潴留营养不良血浆蛋白合成血浆胶体渗透压 水肿（多以腹水为显著）,临床应用,1、其他利尿药无效的严重水肿 肾性水肿：肾病综合征，慢性肾功能衰竭 蛋白尿 血浆胶体
9、渗透压 水肿(首先出现于眼睑部及面部）轻型水肿，不宜使用，因利尿作用太强，易致水、电解质紊乱。,临床应用,2.急性肺水肿扩张小A 外周阻力 左心负荷 利尿 血容量 回心血量 左室充盈压与前负荷 肺V阻力 缓解肺水肿,临床应用,3.脑水肿 利尿 血液浓缩 血浆渗透压 消除脑水肿 颅内压与甘露醇合用有协同作用。,用途,4.防治急性肾功能衰竭 急性肾衰的初期，肾血流量减少，肾皮质缺血，表现为少尿。增加肾血流量,改善缺氧。冲洗肾小管,防止肾小管坏死。无尿者不用。,用途,5.药物中毒的解救 巴比妥类、水杨酸类等药物中毒时，配合10葡萄糖溶液强行利尿，可加速药物排出。,不良反应,1.水、电解质紊乱(过剧利
10、尿引起)脱水、虚脱，低血容量、低血钾、低血钠、低血镁及低氯性碱中毒。五低。两高：高尿酸血症、高氮质血症。血钾过低，可增加强心苷对心脏的毒性；对晚期肝硬化腹水病人可诱发肝昏迷。肝硬化腹水患者慎用或忌用。,不良反应,（2）听力损害 第8对脑神经 听神经：听觉 前庭神经：平衡功能 大剂量静注可损伤第8对脑神经，引起眩晕、听力减退、耳鸣、暂时性或永久性耳聋。氨基苷类抗生素可增强高效利尿药的耳聋作用，应避免使用。肾功能衰竭患者更易发生。,不良反应,（3）胃肠道反应 恶心、呕吐、腹泻、上腹疼痛、胃肠出血等。多在静脉注射时发生。呋塞米较依他尼酸少见。,不良反应,4.高尿酸血症 长期用药，多数病人可出现高尿酸
11、血症，但痛风发生率较低。(1)利尿血容量细胞外液浓缩尿酸经近曲小管的再吸收(2)利尿药和尿酸经分泌途径排出时相互竞争。,依他尼酸（ethacrynic acid,利尿酸）,1.结构与呋塞米不同。作用机制、用途、不良反应同呋塞米。2.更易发生耳毒性，少用。3.消化道不良反应多。,布美他尼(bumetanide,丁苯氧酸),1.利尿作用最强。2.作用机制同呋塞米。3.用于顽固性水肿及呋塞米无效者。4.耳毒性极小。,药物相互作用,（1）与氨基苷类抗生素合用可增加耳毒性，应避免同时应用。（2）可引起低钾血症，增加强心甙的毒性，应注意补钾。（3）与糖皮质激素类药物或两性霉素B合用，容易产生低钾血症。,药
12、物相互作用,（4）可降低肝素、链激酶、尿激酶的抗凝作用。利尿后，血容量减少，各种凝血因子浓度升高，肝充血增加，合成凝血因子也增多。,（二）中效利尿药,噻嗪类thiazides：杂环苯并噻二嗪与一个磺酰胺基（-SO2NH2）组成。,常用噻嗪类药物,氯噻嗪（Chlothiazide）氢氯噻嗪(双氢克尿塞，双氢氯 噻嗪，Hydrochlothiazide)氢氟噻嗪(Hydroflumethiazide)苄氟噻嗪(Bendroflumethiazide)环戊噻嗪(Cyclopenthiazide)代表药是氢氯噻嗪。,药理作用,1.利尿作用 抑制远曲小管近端NaC1同向转运系统，减少对Na、C1重吸收，
13、使管腔内渗透压增加，大量NaCl带着水分排出体外。Na Cl,药理作用,（1）利尿作用 K排出也增加，由于转运到远曲小管和集合管的Na增多，促进KNa交换。,垂体性尿崩症 下丘脑垂体后叶系统病变，使抗利尿激素合成和释放减少，致使尿在肾小管内不能被浓缩。临床特点：多尿，尿比重低，由于血浆渗透压增高，使病人烦渴、多饮，尿量达48L，多则812L。,肾性尿崩症 由于先天性肾小管功能缺陷或后天性肾小管病变，使肾小管上皮细胞膜上的受体对抗利尿激素不敏感，不能促进水的重吸收而使尿浓缩，应用抗利尿激素无效。,2.抗利尿作用,尿崩症尿量减少50%。机制：抑制磷酸二酯酶远曲小管和集合管内cAMP水通透性水重吸收
14、 排Na+血浆渗透压 口渴感 饮水 尿量,3.降压作用,机制：初期：排Na+利尿 血容量 长期（3-4周后）：排Na+动脉壁细胞内Na+含量 Na+-Ca2+双向交换 细胞内Ca2+血管平滑肌对NA的敏感性,用途,1.各种轻、中度水肿 作用较快、较强、较久。宜加用钾盐。(1)心性水肿：效果较好。应用强心甙改善心功能，配合使用利尿药减轻水肿，减轻心负荷。(2）肾性水肿：肾功能损害轻者疗效好，重者效差。（3）肝硬化腹水：与螺内酯合用。易致血氨升高，诱发肝昏迷，慎用。,用途,（2）尿崩症 肾性尿崩症 抗利尿激素无效的垂体性尿崩症 服药45天才能显效，长期服用可使24h尿量减少一半，烦渴减轻。,用途,
15、（3）高血压 基础降压药。多与其他降压药合用，增强疗效，减少不良反应。治疗轻、中型高血压。,不良反应,1.电解质紊乱 低血钾、低血镁、低氯碱血症。低钾血症：全身无力、食欲减退、腹胀、心律失常、心跳骤停等。注意补钾，或与留钾利尿药合用。低血钾可使肾产氨增加，对肝硬化患者可诱发肝昏迷，应慎用或禁用。,不良反应,2.高尿酸血症 痛风者慎用。3.过敏反应 少数病人出现皮疹、粒细胞减少，血小板减少等。为磺胺类药物，磺胺过敏者禁用。,不良反应,4.代谢性变化 长期应用 高血糖：抑制胰岛素释放及对葡萄糖的利用。糖尿病人慎用。高脂血症：血清甘油三脂及低密度脂蛋白，胆固醇，高密度脂蛋白 可致肾素、醛固酮过度分泌
16、。5.可增高血尿素氮 加重肾功能不良。无尿者禁用。,（三）弱效利尿药,两类：保钾利尿药：拮抗醛固酮受体，或抑制Na+通道。螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利。碳酸酐酶抑制药：乙酰唑胺。,螺内酯(Antisterone),化学结构与醛固酮相似，具有抗醛固酮作用。醛固酮 螺内酯,螺内酯,诱导蛋白,醛固酮,DNA,mRNA,K+,Na+,K+,管腔膜,管周膜,螺内酯 spironolactone,醛固酮与远曲小管和集合管细胞内醛固酮受体结合，形成复合物，进入细胞核，诱导特异性DNA转录、翻译，促进醛固酮诱导蛋白（aldosterone induced protein，AIP)的合成。AIP促进KNa交换，增
17、进Na重吸收和K分泌，留钠排钾。,药理作用,螺内酯可与醛固酮竞争醛固酮受体，干扰醛固酮调节的Na+-K+交换，表现出排钠留钾的利尿作用。,螺内酯的特点：,利尿作用较弱、缓慢、持久。体内醛固酮分泌越多，利尿作用愈强。对切除肾上腺的动物无利尿作用。有排钠留钾的特点。,用途,伴有醛固酮增高的顽固性水肿：肝硬化腹水 肾性水肿 慢性心衰水肿伴有低血钾者。常与噻嗪类或高效利尿药合用，增强疗效，减少K的丧失。,不良反应,长期服用可致高钾血症，特别在肾功能不良时易发生。肾功能不良者禁用。性激素样副作用。,氨苯蝶啶(三氨蝶啶，Triamterene)阿米洛利(氨氯吡咪，Amiloride),化学结构不同，药理作
18、用相同。,氨苯蝶啶,阿米洛利,作用机理,阻滞远曲小管和集合管细胞膜上的Na通道，减少Na的重吸收，使管腔内外电位差下降，使K分泌的驱动力减小，产生排Na留K的作用。,用途,利尿作用较弱、较快、较久。常与噻嗪类或高效利尿药合用，增强疗效，抵消对K的丧失。阿米洛利利尿作用比氨苯蝶啶强。,不良反应,长期应用可引起高钾血症，肾功能不良者、糖尿病患者、老人较易发生。,第二节 脱 水 药,脱水药也称渗透性利尿药。常用药物：甘露醇山梨醇高渗葡萄糖,脱水药的特点：,易经肾小球滤过，不易被肾小管重吸收。在体内不易被代谢，不易从血管透入组织中。,与利尿药不同，脱水药具有脱水和渗透性利尿作用，用于局部性水肿，不宜用
19、于全身性水肿。利尿药抑制肾小管对Na的重吸收，排Na利尿，一般用于全身性水肿，也可用于局部性水肿。,甘露醇（Mannitol）,是一种己六醇，分子量为182.17。临床常用20高渗溶液静脉给药。在体内几乎不被代谢，由尿排出，仅一部分在肝内变为糖原。,药理作用,1.脱水作用 静脉注射后血浆渗透压迅速升高，使组织间液水分向血浆转移，产生脱水作用。给药20min生效，23h 达高峰，可维持 6h 左右。,药理作用,2.利尿作用 脱水使血容量及肾小球滤过率增加。在肾小管内不被重吸收，使小管液高渗，妨碍水和电解质的重吸收，产生渗透性利尿作用。,临床应用,(1)脑水肿和青光眼 不易进入脑、眼睛前房组织，静
20、滴20甘露醇溶液可使组织脱水。对脑瘤、脑血栓、颅脑外伤及缺氧引起的脑水肿，常作为首选药。降低青光眼的房水量及房内压，短期用于急性青光眼，或术前降低眼内压。,临床应用,（2）防止急性肾功能衰竭 急性肾衰时，肾缺血缺氧，导致肾间质水肿，早期出现少尿。脱水，可减轻肾间质水肿。脱水使血容量和肾血流量增加，改善肾缺血缺氧，肾小球滤过率增加。渗透性利尿，可阻止水份重吸收，使肾小管充盈，防止肾小管萎缩坏死。,不良反应,可增加血容量而增加心脏负荷，禁用于慢性心功能不全的病人。活动性颅内出血禁用。,山梨醇（Sorbitol）,1.为甘露醇的同分异构体，作用、应用与甘露醇相同。2.水溶性较大，一般可制成25的高渗液使用。3.有较多部分转化为糖原，故作用较弱。,葡萄糖（Glucose）,为单糖，分子量180，常用50高渗溶液静脉注射。部分葡萄糖可从血管扩散到组织中，且易被代谢利用，故作用弱而短。一般与甘露醇和山梨醇合用治疗脑水肿及急性肺水肿。,
