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1、替加环素,Tigecycline,第三军医大学附属西南医院 临床药师培训 抗感染专业 胥陶2013年8月16日,替加环素:第一个甘氨酰环素类抗生素,甘氨酰环素是四环素类抗生素的半合成衍生物，该类药物在D环的第9位置上连接了一个甘氨酰氨基此种修饰既可维持四环素类的抗菌作用，又能对抗四环素类药物的耐药性机制,替加环素：第一个甘氨酰环素类抗生素,米诺环素衍生物,化学结构式,在9 位上增加甘氨酰氨基,细菌对不同抗菌药物的耐药机制,汪复等。实用抗感染治疗学。2004。,不受常见耐药机制的影响,抗生素作用靶位改变如青霉素结合蛋白的修饰与-内酰胺类抗生素耐药相关(包括碳青霉烯类等)抗生素酶的降解与-内酰胺类
2、抗生素耐药相关DNA解旋酶突变与喹诺酮类的耐药相关,Peterson LR et al.Int J Antimicrob Agents.2008;32 Suppl 4:S215-222.,有效对抗多种耐药机制 对常见致病菌(包括耐药菌)抗菌活性强,与其他四环素类或其他抗菌药物不易产生交叉耐药,独特作用机制，有效抑制细菌蛋白质的合成,替加环素通过与核糖体30S 亚单位结合、阻止氨酰化tRNA分子进入核糖体A 位而抑制细菌蛋白质合成,有效对抗四环素类两大耐药机制,替加环素有效对抗四环素类两大耐药机制-核糖体保护和外排泵机制,核糖体保护机制,外排泵机制,外排泵无法识别替加环素，不会将其泵出排出蛋白无
3、法识别或是排出蛋白诱导不足,结合位点不同，结合方式独特具有很高的结合力,药代动力学特性分布,替加环素广泛分布于身体各组织替加环素的稳定状态分布容积约为500-700升(7至9 L/kg)，且其分布范围要超过血浆的分布容积，可广泛分布到全身各个组织根据临床研究观察(0.1至1.0 g/mL)，替加环素的体外血浆蛋白结合率约为71%至89%,Peterson LR et al.Int J Antimicrob Agents.2008;32 Suppl 4:S215-222.,药代动力学特性代谢和排泄,代谢替加环素在体内并不经过广泛的代谢在接受14C-替加环素的男性健康志愿者中，替加环素是尿液和粪便
4、中发现的主要14C 标记物质，但也可见葡萄糖醛酸苷、N-乙酰代谢产物和替加环素异构体，每种成分不超过给药剂量的10%排泄双通道排泄途径，约有59%通过胆汁/粪便排泄消除，33%经尿液排泄总剂量的22%以替加环素原型经尿液排泄代谢产物没有任何活性,Peterson LR et al.Int J Antimicrob Agents.2008;32 Suppl 4:S215-222.,胆汁/粪便,尿,其他,目前仅有静脉剂型,药代动力学特性抗生素后效应(PAE),替加环素为时间依赖性抗菌药物，并具有中至长时间的PAE,Dilip Nathwani et al.Int J of Antimicrobia
5、l Agents 25(2005)185192,对肺炎链球菌PAE为8.9h,1、体外试验显示，替加环素对各种金葡菌的PAE可持续3.4-4h，对大肠埃希菌(包括带有特定抗药性决定因子的菌株)可持续1.8-2.9h2、一项嗜中性白血球缺乏症小鼠大腿局部感染模型研究显示，替加环素体内的PAE持续时间极长，对肺炎链球菌为8.9h,1,1,2,广谱覆盖G+菌、G-菌、厌氧菌和非典型病原体,广谱覆盖G+菌、G-菌、厌氧菌和非典型病原体#，涵盖碳青霉烯和糖肽类不能覆盖的致病菌,Gilbert DN,et al.热病.40版,2011.杨青等.中华检验医学杂志.2003;26(6):342-345.Hu
6、F.et al.J Med Microbiol.2011.,MRSA:耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；VRE:耐万古霉素肠球菌；ESBL:超广谱内酰胺酶；CR-AB:耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌；CRE:耐碳青霉烯肠杆菌#：不包含真菌；：具有抗菌活性，临床敏感率60%；X：代表临床无效、无数据或敏感率30%；*：替加环素对G-菌中铜绿假单胞菌天然耐药；：部分基因型的VRE对替考拉宁敏感,G+:替加环素应作为多药耐药金黄色葡萄球菌感染的推荐药物，包括对糖肽类中介的葡萄球菌。许多研究表明:替加环素是对肠球菌属最有效的抗生素，且不论其对万古霉素敏感或耐药与否。G-：替加环素对肠杆菌科细菌具有高度活性，不论其是否
7、产ESBL。对奇异变形菌和吲哚阳性变形菌活性低，铜绿假单胞菌对其天然耐药。对其他非发酵阴性菌具有较好抗菌作用，包括乙酸钙不动杆菌、嗜麦芽寡养单胞菌。以及流感嗜血杆菌、粘膜炎莫拉菌、单核细胞增生李斯特菌、多杀巴斯德菌、宋内志贺菌和脑膜炎奈瑟球菌。厌氧菌：替加环素对绝大部分拟杆菌属，包括卵形拟杆菌、普通拟杆菌、多形拟杆菌、单形拟杆菌、迪氏拟杆菌和脆弱拟杆菌高度敏感。对消化链球菌属具有高度的抗菌活性。对各种接受测试的产气荚膜梭菌、艰难梭菌、双路普雷沃尔菌、疮疱丙酸杆菌和具核梭杆菌等均非常敏感。研究显示替加环素对艰难梭菌活性最好，甚至超过甲硝唑。非典型病原体：对肺炎支原体活性强于米诺环素或四环素，但对
8、解脲支原体活性弱于米诺环素、四环素。对肺炎衣原体、沙眼衣原体、沙眼支原体活性强大。,ForeignM ed ical S ciences Section of Pharm acy 2007 Apri;l 34(2),对G+菌的抗菌活性强,常见G+菌(包括耐药菌)对替加环素的敏感率均高达100%,导致IAI的主要G+菌包括：屎肠球菌 10.8%粪肠球菌 7.4%凝固酶阴性葡萄球菌 5.6%金黄色葡萄球菌 4.4%,MRSA:甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌；MSSA:甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌；MRSCoN:甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌；MSSCoN:甲氧西林敏感凝固酶阴性葡萄球菌,杨启文等.中华检
9、验医学杂志.2011;34(5):422-430.,对G-菌的抗菌活性强,常见G-菌对替加环素的敏感率均90%,杨启文等.中华检验医学杂志.2011;34(5):422-430.,导致IAI的主要G-菌包括：大肠埃希菌 31.0%肺炎克雷伯菌 11.3%铜绿假单胞菌 9.5%鲍曼不动杆菌 6.9%阴沟肠杆菌 2.0%嗜麦芽窄食单胞菌 1.7%,多重耐药鲍曼不动杆菌对替加环素等15 种抗菌药物的耐药性分析,多重耐药鲍曼不动杆菌耐药性(%),临床检验杂志2011 年10 月第29 卷第7 期 Chin J Clin Lab Sci，Oct 2011，Vol 29，No 7,替加环素与其他四环素体外
10、抗菌活性比较,替加环素与其他四环素体外抗菌活性比较,所有数据为M IC90 mg.L-1,M IC 为抗菌药物最低抑菌浓度;NA:如果分离得到的菌株小于10,M IC90值不予采用,Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2007 Jul 11(7),已被批准用于复杂性腹腔内感染(cIAI)的治疗,已获FDA批准的适应症：治疗18岁(含)以上由敏感菌株引起的成人复杂性皮肤和皮肤软组织感染(cSSSI)社区获得性细菌性肺炎治疗18岁(含)以上由敏感菌株引起的成人复杂性腹腔内感染(cIAI),国内批准的适应症成人复杂性腹腔内感染(cIAI)本品适用于18
11、岁以上患者在下列情况下由特定细菌的敏感菌株所致感染的治疗:弗劳地枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、产酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、粪肠球菌(仅限于万古霉素敏感菌株)、金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感菌株和甲氧西林耐药菌株)、咽颊炎链球菌族(包括咽颊炎链球菌、中间链球菌和星座链球菌)、脆弱拟杆菌、多形拟杆菌、单形拟杆菌、普通拟杆菌、产气荚膜梭菌和微小消化链球菌等所致者有高度的抗疟活性，与其他抗疟药无交叉耐药。,Starzengruber P,Thriemer K,Haque R,et al.Antimalarial activitry of tigecycline,a novel glycylcycl
12、ine antibiotic.antimicrob agents chemother 2009,53(9):4040-4042,权威指南推荐治疗cIAI,Solomkin JS et al.Clin infect dis.2010:50(15):133-164.Gilbert DN et al.热病.40版，2010Brink AJ et al.SAMJ.2010:100(6):388-394.Eckmann C et al.Eur J Med Res.2011;16:115-126.,cSSSIs：复杂性皮肤和皮肤软组织感染；MRSA:耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；VRE:耐万古霉素肠球菌；ES
13、BL:超广谱内酰胺酶,Solomkin JS et al.Clin infect dis.2010:50(15):133-164.,IDSA 指南推荐替加环素单药治疗成人 cIAI,2010 IDSA成人 cIAI 诊断和管理指南,2010年权威40版热病对替加环素推荐意见,临床抗微生物治疗的初始选择,轻中度住院治疗的憩室炎、直肠周围脓肿、腹膜炎。如：局限性阑尾周围腹膜炎、憩室旁脓肿等四肢，非糖尿病性蜂窝组炎,高度耐药菌的治疗选择,对万古霉素+链霉素/庆大霉素耐药(最小抑菌浓度500g/ml)；-内酰胺酶阴性的粪肠球菌屎肠球菌对万古霉素耐药；对链霉素和庆大霉素高度耐药(最小抑菌浓度500g/m
14、l)对青霉素、氨苄西林和万古霉素耐药，对链霉素和庆大霉素高度耐药对甲氧西林耐药(与医疗相关的)金黄色葡萄球菌,Gilbert DN et al.热病。40版，2010,临床治愈率(%),ME人群,CE人群,m-mITT人群,替加环素与亚胺培南/西司他丁的临床治愈率相当,594/685,607/697,441/512,442/513,506/631,514/631,有效治疗cIAI,95%CI：-0.4%(-4.1%to3.3%),Babinchak T et al.Clinical Infectious Diseases 2005;41:S35467.,95%CI：0.0%(-4.5%to 4
15、.4%),95%CI：-1.3%(-5.8%to 3.2%),P 0.0001 非劣效比较,有效治疗不同疾病类型的cIAI,复杂性阑尾炎,复杂性胆囊炎,腹腔脓肿,肠穿孔,复杂性憩室炎,胃/十二指肠穿孔,腹膜炎,其他,234263 262,7069 74,40 3551 45,38 2951 40,23 3032 42,23 2325 25,16 1818 20,2 33 5,n=,治愈率(%),N=,替加环素治疗不同疾病类型的腹腔感染具有较好的临床治愈率,95%CI：1.1%(6.8%to 4.6%),95%CI：2.5%(6.4%to 11.4%),95%CI：0.7%(17.0%to 18
16、.8%),95%CI：2.0%(17.0%to 21.8%),95%CI：0.4%(22.1%to 21.7%),95%CI：0.0%(20.6%to 20.6%),95%CI：1.1%(27.4%to 23.8%),95%CI：6.7%(56.6%to 60.0%),Babinchak T et al.Clinical Infectious Diseases 2005;41:S35467.,有效治疗单一或混合致病菌所致cIAI,治愈率(%),单一菌种感染,多重菌种感染,166/180,175/194,275/332,267/319,95%CI:2.0%(-4.3%to 8.3%),95%CI
17、:-0.9%(-6.8%to 5.1%),替加环素治疗单一或混合致病菌导致的腹腔内感染具有较好的临床治愈率,P 0.0001 非劣效比较,Babinchak T et al.Clinical Infectious Diseases 2005;41:S35467.,治疗cIAI的细菌清除率高,微生物结果(%),替加环素与亚胺培南-西司他丁的细菌学清除率相当,441/512,442/513,60/512,11/512,3/513,68/513,清除,持续感染,二重感染,95%CI:0.0%(-4.5%to 4.4%),P 0.0001 非劣效比较,Babinchak T et al.Clinica
18、l Infectious Diseases 2005;41:S35467.,治愈率(%),14/17,3/4,4/9,5/6,95%CI:(56.6-96.2),95%CI:(35.9-99.6),ME人群的临床治愈率(致病菌),替加环素治疗不同致病菌导致的严重感染,Vasilev K et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2008;62:Suppl.1,i29i40.,亚胺培南与替加环素治疗医院获得性肺炎(HAP)的疗效和安全性对比,Freire AT et al.Diagnostic Microbiology and Infectious
19、Disease.2010;68：140151,Freire AT et al.Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.2010;68：140151,治愈百分比,亚胺培南(n=243),替加环素(n=268),亚胺培南(n=429),替加环素(n=440),P0.001,CE人群,c-mITT人群,亚胺培南治疗HAP患者的治愈率高,亚胺培南治疗VAP患者的治愈率高,亚胺培南治疗VAP患者的治愈率高达70%，而替加环素50%,Freire AT et al.Diagnostic Microbiology and Infectious Disea
20、se.2010;68：140151,治愈率,亚胺培南(n=67),替加环素(n=73),亚胺培南(n=116),替加环素(n=127),CE人群,c-mITT人群,亚胺培南治疗非VAP患者的治愈率高,亚胺培南治疗非VAP患者的治愈率高达70%-80%,Freire AT et al.Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.2010;68：140151,治愈率,亚胺培南(n=176),替加环素(n=195),亚胺培南(n=313),替加环素(n=313),CE人群,c-mITT人群,在VAP患者亚胺培南明显缩短患者住院时间,治疗VAP患者的住
21、院时间,住院天数,Freire AT et al.Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.2010;68：140151,P=0.046,常见不良反应轻微，其他不良反应发生率低,a.万古霉素/氨曲南、亚胺培南/西司他丁、左氧氟沙星和利奈唑胺。b.替加环素治疗组患者的LFT 异常情况更常见于治疗期后，而对照组患者更常见于治疗中,替加环素临床研究中的常见不良反应为轻至中度的恶心和呕吐（偶见急性胰腺炎）,泰阁(注射用替加环素)产品说明书药物不良反应杂志2011 年12 月第13 卷第6 期,肝肾安全性好,约有59%*通过胆汁/粪便排泄消除,33%*
22、经尿液排泄,*：8%经其他途径排泄,肝肾双通道排泄，安全性好肾脏安全性良好，肾功能不全及血液透析患者无需调整剂量肝脏安全性良好，轻中度肝功能损害患者无需调整剂量老年患者无需调整剂量,Yahav D et al.J Antimicrob Chemother 2011;66:19631971,研究显示，与对照组相比，替加环素显著增加患者死亡风险。此研究结果与FDA发表的数据一致,研究者认为，替加环素显著增加患者死亡率的原因主要为其较低的临床疗效、二重感染发生率而不是致死性不良事件的发生率,研究者认为，影响替加环素临床疗效的原因包括：,替加环素的抗菌活性主要显示为抑制细菌生长,替加环素在体内的分布容
23、积大，从而影响了药物在组织中的分布浓度。有报道显示，替加环素在血液、肺上皮细胞衬液以及骨组织中的浓度较低。因此，替加环素治疗肺炎以及DFI（糖尿病足感染）的疗效可能不佳,替加环素对部分G-菌天然耐药，因此，替加环素能否有效治疗多重耐药G-菌感染一直存在争议,Yahav D et al.J Antimicrob Chemother 2011;66:19631971,避免单药使用替加环素治疗重度感染，并将其作为最后考虑使用的抗菌药物,用法用量,替加环素用于治疗复杂性腹腔内感染的推荐疗程为514天,本品在18岁以上患者中无需根据年龄、性别或种族调整剂量,小结,替加环素第一个甘氨酰环素类抗生素有效对抗
24、四环素类两大耐药机制，不受常见耐药机制的影响广泛分布于人体各组织，腹腔组织浓度高广谱覆盖耐药G-菌、耐药G+菌、厌氧菌和非典型病原体对导致IAI的常见致病菌抗菌活性强有效治疗cIAI和重症cIAI，临床治愈率和细菌清除率高安全性良好,参考文献,1、Peterson LR et al.Int J Antimicrob Agents.2008;32 Suppl 4:S215-222.2、Gilbert DN,et al.热病.40版,2011.3、杨启文等.中华检验医学杂志.2011;34(5):422-430.4、临床检验杂志2011 年10 月第29 卷第7 期 Chin J Clin Lab
25、 Sci，Oct2011，Vol。29，No75、Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2007 Jul 11(7)6、Gilbert DN et al.热病.40版，20107、Solomkin JS et al.Clin infect dis.2010:50(15):133-164.8、Babinchak T et al.Clinical Infectious Diseases 2005;41:S35467.9、药物不良反应杂志2011 年12 月第13 卷第6 期10、Yahav D et al.J Antimicrob Chemother 2011;66:1963197111、Freire AT et al.Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.2010;68：140151,39,谢 谢,
