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1、原料药残留溶剂试验的要求及常见问题分析,周立春2011.4,前言 药物残留溶剂研究对象的确定原则 质量标准的制订和修订 残留溶剂测定方法包含要素及常见问题,主要内容,前 言,残留溶剂定义残留溶剂的分类药物中残留溶剂的特点药物研发中残留溶剂研究存在问题,残留溶剂定义：,药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。,残留溶剂的分类：,药物中残留溶剂的特点,种类相对固定，中国药典规定了69种，与ICH的要求相同；在样品中具有不确定性；残留量相对较低，一般在痕量或微量范围；同一样品中不同溶剂的残留量相差较大,药物研发中残留溶剂研究存在问
2、题：,一、测定方法存在问题：表述不全面或不准确。对色谱图中出现的未知峰未进行研究。试验条件未进行考察。方法学验证不全面。,二、质量研究存在问题：不进行研究（制剂）或研究不全面三、质量标准的制订和修订中存在问题：不重视数据积累不重视对中试规模、大生产规模产品的研究不重视质量标准的修订,药物研发中残留溶剂研究存在问题：,药物残留溶剂研究对象的确定原则,2010版药典凡例中规定：除正文已明确列有“残留溶剂”检查的品种必须依法进行检查外，其他未在“残留溶剂”项下明确列出的有机溶剂与未在正文中列有此项的品种，如生产过程中引入或产品中残留有机溶剂，均应按附录“残留溶剂测定法”检查并应符合相应溶剂的规定,药
3、物中有机溶剂的来源：,原料药与辅料中有机溶剂主要来源于合成过程中的引入，包括：作为合成原料或反应溶剂引入 作为反应副产物 由其他合成原料或其他溶剂带入,药物中有机溶剂的来源：,制剂中有机溶剂主要来源于:原料药或辅料的带入制剂制备过程中的引入薄膜衣片、透皮贴剂剂、胶囊剂、微囊剂,药物残留溶剂研究对象的确定原则：,第一类溶剂 考虑到其毒性，建议做相应的替代研究，尽量避免使用。如不得不使用，建议严格控制残留量，且无论在任何步骤使用，均需进行检测。,药物残留溶剂研究对象的确定原则：,第二类溶剂 应限制使用，无论在任何步骤使用，均需进行检测。,药物残留溶剂研究对象的确定原则：,第三类溶剂 建议在合成过程
4、的最后三步使用，特别是在产品精制过程中使用时，进行残留量的测定。,药物残留溶剂研究对象的确定原则：,第四类溶剂 因无足够毒性资料，不能评估其使用的安全性，建议尽量不使用。如必须使用，建议注意中间体的处理，尽量除尽；并依据结构和理化性质，参考其他有机溶剂测定方法进行检测和控制。,质量标准的制订和修订,一般依据临床研究前、临床研究期间及产品上市后等不同阶段对药物的研究结果，制订和修订相应的质量标准。,由于不同的生产企业采用不同的生产工艺（使用不同的有机挥发性化合物）生产相同的药品，因合成工艺纷繁复杂，有机溶剂的使用也情况各异。因此，药物研发者应需根据所研究产品的生产工艺确定检测对象，应是具体问题具
5、体分析。,头孢泊肟酯中残留溶剂的测定,残留溶剂测定方法包含要素及常见问题,残留溶剂测定方法包含要素：色谱柱检测器进样方式温度溶媒溶液的配制系统适用性试验,色谱柱：,填充柱：固定相一般为直径0.250.18mm的二乙烯苯乙烯乙基苯型高分子多孔小球因填充柱口径大，造成溶剂峰扩散，柱效低，检测灵敏度低。,毛细管色谱柱：非极性色谱柱弱极性色谱柱中极性色谱柱极性色谱柱,毛细管色谱柱常用固定液,注意问题：,一般依据待测溶剂极性选择毛细管色谱柱。实践证明，使用非极性至中等极性色谱柱，配合适当梯度升温程序可分离大部分有机溶剂。当分析溶剂数目较多时，为了使组分得到较好分离建议优选非极性至中等极性色谱柱。增加色谱
6、柱的柱长和膜厚是增加分离的有效手段。,注意问题：,当待测溶剂仅有两三种时，可选择极性较强色谱柱，优点为出峰快、分析时间短。除另有规定外，极性相近的同类色谱柱间可相互代替使用。,检测器：,常用检测器火焰离子化检测器（FID）含碳化合物电子捕获检测器（ECD）电负性物质（卤代烃）氮磷检测器（NPD）氮/磷化合物热导检测器（TCD)有机物、无机物,检测器：,火焰光度检测器(FPD)用于有机磷、硫化物的微量分析催化燃烧检测器(CCD)用于对可燃性气体及化合物的微量分析光离子化检测器(PID)用于对有毒有害物质的痕量分析,进样方式：,直接进样顶空进样,直接进样：在室温条件下样品必须溶解。样品中不挥发组分
7、对GC进样口、色谱柱产生不同程度的污染。因进样口温度较高，使得样品容易发生热裂解。,顶空进样：样品至少在顶空条件下溶解。样品中不挥发组分不影响GC分析。减轻样品中不挥发组分对GC进样口、色谱柱的污染。,注意问题：,顶空进样体积可达到2ml气体，直接进样体积一般为1至3l液体。待测溶剂如在溶解样品的溶媒中溶解度小时，采用顶空进样方式测得的灵敏度将大于直接进样；反之，直接进样的灵敏度将大于顶空进样。,直接进样不应采用酸或碱做溶媒，同时要求样品在室温下完全溶解于溶媒中。测定二氯甲烷、三氯甲烷等卤代烃时，如果溶剂为水，直接进样容易造成FID检测器灭火，建议选择顶空进样方式。,基质效应的影响：顶空分析的
8、一大特点就是对照溶液顶空气体的组成与供试品溶液的组成不同，特别是那些在样品基质中溶解度大的溶剂，其基质效应更为明显。,当待测溶剂与样品基质间有较强烈的相互作用时，外标法与内标法的测定结果较差，标准加入法因对照品溶液中加入与样品相同基质而消除基质效应。当待测溶剂与样品基质间没有较强的相互作用时，内标法比外标法、标准加入法的测定结果更加精准。,温度:,进样口温度：常用250C 检测器温度：FID通常设置为300C色谱柱温度：初始温度、最终温度及升温速率与色谱柱最高使用温度、组分的沸点及样品的复杂程度有关。顶空瓶平衡温度：一般依据检测溶剂沸点、溶媒沸点及样品性质选择顶空温度。,色谱柱温度注意问题：,
9、实际应用时可依据所用色谱柱的长度、柱效及待测溶剂分离情况合理改变梯度程序以满足系统适用性试验的要求。,顶空瓶平衡温度注意问题：,对沸点较高的残留溶剂，通常选择较高的平衡温度，但应同时兼顾供试品的热分解特性，尽量避免供试品产生挥发性分解产物干扰测定。方法建立时应对顶空瓶的平衡温度及时间进行考察，并在质量标准中明确表述。,溶媒:,溶媒的选择原则是能溶解样品，且对色谱柱无损坏。最常用的溶媒为水、DMF和DMSO,注意问题：,如待测溶剂为水溶性不好的溶剂，且选择水为溶媒时，可先用少量乙醇或甲醇溶解待测溶剂后再用水稀释的方法配制对照品溶液。避免所选溶媒干扰测定。,在采用顶空方式进样时，如待测溶剂在有机相
10、中的分配系数明显大于水相，溶媒采用水时灵敏度明显高于采用有机相。有报道加5%SDS可助溶。,溶液的配制：,注意问题：为了避免残留溶剂挥发，不可用超声或加热方式溶解样品。如果采用顶空进样，样品置顶空瓶并封盖之后可以超声或加热溶解样品。大颗粒样品不可以研磨取样，只能取原态样品（或冷冻粉碎）。,干扰峰的排除：,对于供试品色谱图中出现的未知峰，应进行归属确认。分析是否为合成过程中使用而未进行残留量研究的溶剂。分析是否为样品裂解峰。,系统适用性试验：,以待测物色谱峰计算，毛细管色谱柱的理论板数一般不低于5000；填充柱的理论板数一般不低于1000。色谱图中，待测溶剂色谱峰与相邻色谱峰的分离度应大于1.5。对照品溶液连续进样5次，以内标法测定时所得待测物与内标物峰面积比的相对标准偏差（RSD）不大于5，以外标法测定时，所得待测物峰面积的相对标准偏差（RSD）不大于10。,方法学验证：,方法学验证试验一般包括：专属性检测限准确度定量限线性耐用性,提高检测灵敏度的方法,利用盐析作用，即在水溶液中加入无机盐来改变挥发性组分的分配系数。在有机溶液中加入水，可以减少有机物在有机相中的溶解度，增大其在顶空气体中的含量 减小相比提高分析灵敏度，如使用小体积的顶空瓶或加大供试品溶液的体积。可适当提高平衡温度以减小分配系数，从而提高分析灵敏度。,谢谢大家！,
