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1、结直肠癌靶向治疗：EGFR OR VEGF,2015-3-17,EGFR通路,表皮生长因子受体（EGFR）主要位于细胞膜上，是一种蛋白酪氨酸激酶受体（RTK）。EGFR被配体激活后启动胞内该通路上的信号传导，经过细胞质中衔接蛋白、酶的级联反应，调节转录因子激活基因的转录，指导细胞的迁移、黏附、增殖、分化和凋亡1,2EGFR下游的主要信号通路，为RAS/RAF/MEK/ERK-MAPK通路，及PI3K/Akt/mTOR通路1,2EGFR通过以下机制，激活下游信号，诱导肿瘤的发生、发展和转移3EGFR配体过表达EGFR扩增EGFR的突变活化,1.Ullrich,et al.Nature 1984.
2、2.Cunningham,et al.Engl J Med 2004.3.Jianhong,et al.Chinese Bulletin of Life Sciences 2006.,EGFR通路,http:/,指南推荐变化 mCRC治疗前的(K)RAS检测,Schmoll HJ,et al.Ann Oncol 2012;23:2479-2516.Van Cutsem E,et al.Ann Oncol 2014;00(0):iii1-iii9.,RAS基因潜在突变位点：FIRE3研究,可能的突变密位点,EGFR,RAS,RAF,MEK,MAPK,Akt,PIK3CA,细胞增殖,细胞存活,St
3、intzing,et al.ECC 2013.Abstract LBA#17,KRAS,BRAF,NRAS,PIK3CA 和 PTEN 在一项大型国际性队列研究中的突变率,该研究是第一项大型队列研究，包含了7186例CRC患者，利用标准检测方式得出EGFR信号传导通路上，不同生物标记物的突变比例,Basu,et al.ASCO GI 2014.Abstract 399,原KRAS突变39.6%，包括外显子2的12和13密码子突变全RAS突变51.7%，除了原KRAS突变外，还包括KRAS外显子3和4以及NRAS的外显子2，3和4,KRAS突变,NRAS 突变,作者结论：这些数据证实了规范化生物
4、标志物检测的重要性，因为盲目使用EGFR抑制剂，全RAS突变的患者可能不能从中获益，甚至生存受损。,Basu,et al.ASCO GI 2014.Abstract 399,KRAS 和 NRAS 突变的比例,所有mCRC患者中全RAS突变患者比例50%左右,对来自各随机临床试验的 5,000例患者进行荟萃分析,RAS WT患者比例从58%减少至47%,11%带有其他RAS突变(KRAS外显子3和4，以及NRAS突变),Sorich,et al.Ann Oncol 2014,+,CALGB 80405,CALGB 80405：研究设计,整个研究历经10年,Venook A,et al.2014
5、 ASCO Abstract LBA3.,CALGB 80405：主要入组标准,未经治疗的mCRC肿瘤KRAS野生型（密码子12&13）辅助治疗后12个月ECOG PS 0-1器官功能均保存,Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.,主要终点：OS(ITT)部分次要终点：PFS、化疗/靶向药物的交互作用目标入组：1140例，实际入组：1137例方案调整前计划入组326例，实际入组333例方案调整后计划入组814例，实际入组804例,Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.,CALGB 80405：基线特征,Lenz,e
6、t al.ESMO 2014.Abstract 501O;,CALGB 80405：OS,Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.,时间(月),CALGB 80405：PFS(研究者判断),Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.,CALGB 80405：OS(FOLFOX亚组),Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.,CALGB 80405：OS(FOLFIRI亚组),Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.,CALGB 80405：3/4
7、级毒性,Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.,CALGB 80405：中止治疗的原因,Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.,CALGB 80405：生活质量与症状,假设：西妥昔单抗将降低外观满意度和总体生活质量方法：EORTC QLQ-C30,皮肤特异性生活质量问卷(DSQL)评估：基线、6周、3/6/9个月,Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.,CALGB 80405：作者结论,对于KRAS WT(密码子12/13)mCRC患者，一线化疗联合西妥昔或贝伐珠的OS无显著
8、差异FOLFIRI或FOLFOX联合贝伐珠或西妥昔均可作为KRAS WT mCRC一线治疗的选择两组OS均超过29个月，与之前诸多研究的结果一致，可广泛适用于临床实践,Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.,80405研究的扩展分析,Lenz,et al.ESMO 2014.Abstract 501O;,RAS亚组比较:疗效,Lenz,et al.ESMO 2014.Abstract 501O,*733例KRAS密码子12/13 WT和406 RAS可评估患者可进行疗效评估 中位数，月；KRAS密码子12/13野生型肿瘤患者的肿瘤DNA样本可用于其他RA
9、S突变评估,8.4,12.8,14.8,按治疗组的PFS(所有RAS野生型患者),100,80,60,40,20,0,%无事件,0,12,24,36,48,60,72,自进入研究的时间(月),256,112,49,23,13,6,270,126,49,18,5,2,1,风险患者数,Lenz,et al.ESMO 2014.Abstract 501O;,按化疗亚组的PFS(所有RAS野生型患者),Lenz,et al.ESMO 2014.Abstract 501O,%无事件,自进入研究的时间(月),自进入研究的时间(月),FOLFOX,FOLFIRI,按治疗组的OS(所有RAS野生型患者),10
10、0,80,60,40,20,0,%无事件,0,12,24,36,48,60,72,自进入研究的时间(月),风险患者数,84,96,256,199,147,77,35,16,5,2,270,205,164,88,41,24,7,1,1,Lenz,et al.ESMO 2014.Abstract 501O;,按化疗亚组的OS(所有RAS野生型患者),Lenz,et al.ESMO 2014.Abstract 501O,%无事件,FOLFOX,FOLFIRI,自进入研究的时间(月),自进入研究的时间(月),CALGB/SWOG 80405:基线特征 手术切除患者,Venook,et al.ESMO
11、2014.Abstract LBA10,CALGB/SWOG 80405:overall survival(KRAS wild type,NED post-surgery,n=132),100,80,60,40,20,0,%Event Free,0,12,24,36,48,60,72,84,96,Months From Study Entry,Venook,et al.ESMO 2014.Abstract LBA10;,CALGB/SWOG 80405:OS KRAS野生型,手术后达到NED,n=132),100,80,60,40,20,0,%无事件,0,12,24,36,48,60,72,自
12、进入研究的时间(月),84,96,Venook,et al.ESMO 2014.Abstract LBA10,FIRE-3,FIRE-3：主要入组标准,未经治疗的mCRC肿瘤KRAS野生型（密码子12&13）辅助治疗后6个月ECOG PS 0-2实验室检查正常,Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.,主要终点：ORR部分次要终点：PFS、OS、缓解深度、手术切除率、安全性及耐受性,Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.,研究设计,mCRC一线治疗KRAS野生型(密码子12,13),FOLFIRI+西妥昔单抗,FOL
13、FIRI+贝伐珠单抗,FIRE-3：结果(KRAS外显子2野生型),Heinemann V,et al.2013 ASCO Abstract LBA3506.,FIRE 3 研究：ORR和PFS 最终RAS*野生型人群,*KRAS和NRAS 外显子2,3和4 野生型,1.0,生存率,自治疗开始的时间(月),0.75,0.50,0.25,0.0,0,12,24,36,48,60,72,199201,7070,1611,104,51,3,风险患者数：,FOLFIRI+西妥昔单抗FOLFIRI+贝伐珠单抗,事件n/N(%)164/199(82.4%)169/201(84.1%),中位(月)10.31
14、0.2,95%CI9.511.89.311.7,HR 0.97(95%CI:0.781.20)p(log-rank)=0.77,Stintzing,et al.ESMO 2014.Abstract LBA11,0,24,60,72,FIRE-3:overall survivalFinal RAS*wild-type population,*KRAS and NRAS exon 2,3 and 4 wild-type,Months since start of treatment,1.0,Probability of survival,0.8,0.6,0.4,0.2,0,No.at risk:F
15、OLFIRI+cetuximab1991477946237FOLFIRI+Avastin20114782341110,48,36,12,HR 0.697(95%CI:0.54 0.90)p(log-rank)=0.0059,=8.1 months,Stintzing,et al.ESMO 2014.Abstract LBA11,More pronounced difference between mOS between arms due to upwards shift of curves related to 12 patients difference between both arms,
16、结论,西妥昔单抗相比较于贝伐珠单抗联合FOLFIRI并不能提高mCRC的ORR及PFS西妥昔单抗相比较于贝伐珠单抗联合FOLFIRI提高KRAS-2野生型及RAS野生型患者OS,OS差异原因,PFS，ORR无差异，证实一线治疗疗效相当曲线在24个月时分开，可能是后续治疗的差异带来后续靶向与化疗药物配伍的问题？靶向治疗的顺序问题?EGFR单抗的使用可上调VEGF(动物模型)？RECIST标准的问题？不足以判定靶向药物的疗效？,CALGB/SWOG 80405：按治疗组的OS(所有RAS野生型患者),100,80,60,40,20,0,%无事件,0,12,24,36,48,60,72,自进入研究的
17、时间(月),风险患者数,84,96,256,199,147,77,35,16,5,2,270,205,164,88,41,24,7,1,1,Lenz,et al.ESMO 2014.Abstract 501O;,化疗方案的选择ECOG评分80405中包含局部不可切除患者，而FIRE-3均为晚期患者,PEAK,FIRE-3：主要入组标准,未经治疗的mCRC肿瘤KRAS野生型（密码子12&13）ECOG PS 0-1实验室检查正常,Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.,研究终点,主要终点:PFS 次要终点:OS,ORR,resection rate,safety,研究设计,mCRC一线治疗KRAS野生型(密码子12,13),FOLFOX6+帕尼单抗,FOLFOX6+帕尼单抗,PFS,PFS,OS,结论,对于WT KRAS exon 2 mCRC，帕尼单抗与贝伐珠单抗组PFS 相似，帕尼单抗组较贝伐珠单抗组OS提高；WT RAS mCRC，antiepidermal growth factor receptor therapy可能获得更多的临床获益。,谢谢！,
