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1、乳腺癌前哨淋巴结活检术-乳腺外科的又一次革命,杭州市第一人民医院肿瘤外科丁金旺2010.8.17,背景,自1894年Halsted开创乳腺癌根治术以来，腋窝淋巴结清扫术（ALND）一直是浸润性乳腺癌腋窝淋巴结处理的一个重要规范。这不仅使乳腺癌患者腋窝受到了很好的控制，同时改善生存（获益5.4%），也为术后患者的辅助治疗提供了依据；但是该术式也有局限性：1）并发症：患肢水肿、肩关节运动障碍、前臂内侧麻木、疼痛 2）对腋窝淋巴结阴性（70%）的患者，ALND无治疗作用,上肢水肿,某文献报道313例行ALND患者的并发症,疼痛 25%麻木 75%淋巴水肿 15%乳腺水肿 15%活动范围受限 20%,
2、20世纪70年代Fish理论的变革,Fish理论认为乳腺癌是一种全身性疾病，不同的局部治疗方法不改变结局。著名的NSABP B-4研究进一步从循证医学的角度证实了上述的观点。,NSABP B-04 trial 25年结果Fisher B.et al N Engl J Med 347：567，2002,1971.7 1974.9：1765临床腋窝淋巴结（-）：1079例治疗方法 乳癌根治术 全乳切除术+区域淋巴结放疗 全乳切除术 腋窝淋巴结转移时作腋窝淋巴结清扫三组病人均不作全身辅助治疗,根治术 全乳切除术放疗组25年RFS 533%503%524%P=0.46 25年DistantFS 463
3、%433%383%P=0.63 25年OS 253%263%192%P=0.68,NSABP B-04 trial 25年结果,NSABP B-04 trial 25年结果,临床腋窝淋巴结（+）586 例治疗方法：全乳切除+区域淋巴结放疗 乳癌根治术 三组病人均不作全身辅助治疗,根治术 全乳切除+放疗 P25年DFS 363%333%0.4025年Distant FS 323%293%0.5125年OS 142%142%0.49,NSABP B-04 trial 25年结果,最小有效治疗概念的提出,2003年12月 第26届SABCS意大利著名肿瘤外科专家 Umberto Veronesi 指
4、出：乳腺癌的治疗策略已经从最大的可耐受治疗(maximal tolerate therapy,MTT)转变为 最小的有效治疗(minimum effective therapy,MET),近年来乳腺癌诊治特点的变化,钼靶检查的普及应用，早期乳癌发现率增加保乳广泛开展系统性治疗的规范化，包括腋淋巴结阴性患者患者对生活质量期望值的升高,前哨淋巴结活检术,乳腺癌外科治疗史上的又一次革命性进展,前哨淋巴结,最早接受肿瘤区域内淋巴引流和发生肿瘤转移的所必经的第一个或第一站淋巴结。按照Cababas的逐步分段扩散假说，前哨淋巴结的存在说明原发肿瘤可以按预测的淋巴管首先转移至前哨淋巴结，再进一步转移至远端淋
5、巴结。如果该淋巴结没有转移，理论上原发肿瘤引流区域中其他淋巴结就不会存在肿瘤转移或者出现转移的几率很小，估计在5%以下或更低。,腋淋巴结转移规律,Veronesi：单独组 1.2%单独组 0.4%Pigott：组（-），、组（+）2.5%、组（-），组（+）1.4%,乳腺前哨淋巴结,绝大部分存在于腋窝淋巴结外侧组少数病例可存在于第II水平或第III水平淋巴结內乳检出淋巴结的几率小于5%平均数量是23枚，15%的患者可有4枚或更多,乳腺前哨淋巴结活检发展历程（国外）,1993年 Krag 首先报道 22例 示踪剂：99mTc1994年 Giuliano 174例 示踪剂：染料近年来，SLN及SL
6、NB已成为乳腺外科研究热点2010年ASCO报告了3个大样本III期临床试验的结果 NSABP B-32 ACOS-OG Z0010 ACOS-OG Z0011,乳腺前哨淋巴结活检发展历程（国内）,始于2001年，目前尚处于起步阶段上海复旦大学沈坤炜 CBCSG-001 王永胜牵头,乳腺前哨淋巴结活检的临床结果,20世纪90年代10年间的多个研究已证实：乳腺前哨淋巴结确实是存在的。假阴性率(漏诊率)波动在08%。,贴图vp192,SLN预测腋窝淋巴结的有效性,目前国内外文献报道其准确性已达9598%其中，前哨淋巴结阳性预测率：100%前哨淋巴结假阴性率：013%,大样本随机研究证实了同样的结论
7、,SLN-出现非SLN+（假阴性）的情况,SLN+的研究结果,64.3-70%腋窝淋巴结转移局限在前哨淋巴结内。转移灶2mm时，46%（12/26）,Reynolds et al.Ann Surg 219:859,2004,SLN+出现非SLN+的情况,SLN-替代ALND的临床研究,目前多数试验及文献认为，与SLN（-）后行ALND相比，SLN-者不行腋清者在局部控制、远处转移及总生存方面无明显统计学差异，但明显减少水肿、麻木及运动障碍等术后并发症,前哨淋巴结无转移不做清扫者腋窝复发状况,腋窝复发 首发 合并远转 总计SLN-/ALND 326 0 0 0SLN-/无ALND 2340 1(
8、0.04%)1(0.04%)2(0.08%),MSKCC 4008前哨淋巴结活检研究结果,Naik AM.et al.Ann Surg 240:462,2004,Median F 31 months,Time：From March 1998 to December 1999N：516 patientsPatients：Primary breast cancer in whom the tumor was less than or equal to 2 cm in diameterfollow-up：46 months.Groups：the axillary-dissection group(n
9、=257)：sentinel-node biopsy and total axillary dissectionthe sentinel-node group(n=259)：sentinel-node biopsy followed by axillary dissection only if the sentinel node contained metastases,意大利米兰SLNB185 试验（单中心随机大样本研究）,Veronesi U,et al.N Engl J Med,2003,349(6):546-553.,表格四,图1，2,NSABP B-32研究多中心大样本随机前瞻性II
10、I期研究,N：3,989 patientsPatients：women with operable,clinically N0,invasive breast cancer，SN negative patients follow-up：95.3 months.Arms：Arm 1)(n=1975)：SLN followed by immediate completion ALND，Arm 2)(n=2011)：SLN alone,if SLN-;full ALND if no SLN identified or if SLN+，,J Clin Oncol 28:18s,2010(suppl;a
11、bstr LBA505),美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组,Clinically negative axillary nodes,Stratification age clinical tumor size type of surgery,Randomization,SNR+AD n=1975Sentinel node resectionFollowed by axillary dissection,SNR n=2011Sentinel node resection,Pathologically negative sentinel node,Pathologicallypositive sen
12、tinel node,Axillary dissection,No Axillary Dissection,0.13,0.57,follow-up：95.3 months,中国前哨淋巴结活检多中心协作研究CBCSG-001最新资料报告前瞻性、多中心、非随机对照研究,2002年1月启动,至2007年6月完成入组病例数：1970例治疗方案：临床腋淋巴结阴性患者行SLNB，同意SLNB替代腋清扫术患者SLN阴性免行腋清扫术（不行淋巴引流区放疗），SLN阳性行腋清扫术或腋窝放疗。化疗、内分泌治疗按常规方案（NCCN全身辅助治疗指南）进行。,王永胜等.中华乳腺病杂志(电子版)2009年6月第3卷第3期,
13、CBCSG-001结论,中位随访26个月(1277个月)的结果显示，前哨淋巴结阴性仅行前哨淋巴结清扫的病例组总生存率和无病生存率分别为99.6%和97.6%。5年预期总生存率和无病生存率分别为97.5%和90.2%。接受SLNB的患者术后并发症明显少于行ALND 术的患者(P 0.001),SLNB与腋窝淋巴结清扫术的并发症比较,总体而言，SLNB较ALND有较低的上肢水肿、感觉异常、活动障碍及疼痛发生率，并缩短手术和住院时间，减少住院费用,N=140例 mean F 25months,几个大样本研究显示的并发症数据,SLNB-乳腺癌临床研究结论,临床淋巴结阴性的早期乳腺癌患者，如SLNB-，
14、单纯SLNB具有和传统的ALND一样的局部控制和远期效果，同时由于腋清引起的并发症可大为减少，故对SLNB阴性者应避免不必要的ALND。,2010.8 王永胜 乳腺癌前哨淋巴结活检适应症与手术技巧,进一步的问题：,SLNB阳性者是不是也可不行ALND？,前哨淋巴结有转移不作清扫者腋窝复发,回顾性研究,MSKCC 4008试验,Naik AM.et al.Ann Surg 240:462,2004,MSKCC 4008试验,腋窝复发 首发 合并远转 总计SLN+/ALND 1132 1(0.09%)1(0.09%)2(0.18%)SLN+/无ALND 210 1(0.5%)1(0.5%)2(1.
15、0%),MSKCC 4008前哨淋巴结活检研究结果,ACSOG Z0011试验大样本随机III期研究,N：891 patientsPatients：Clinically node-negative patients who underwent SN biopsy and had 1 or 2 SN with metastases detected by H&E follow-up：6.2 years All patients were treated with lumpectomy and opposing tangential field irradiation.Adjuvant syste
16、mic therapy was at the discretion of their physicians Groups：Arm I n=445 SNB plus ALND Arm II n=446 SNB alone,J Clin Oncol 28:18s,2010(suppl;abstr CRA506),Entered into Z0010 trial,Positive SLN by H&E,Randomize,Arm I 445,Arm II 446,Axillary dissection,No Axillary dissectionNo Axillary treatment,Breas
17、t irradiationSystemic adjuvant therapy,ACSOGZ0011,ACSOG Z0011试验随访结果,follow-up：6.2 years,ACSOG Z0011试验结论,对SNB+(1 or 2 SNB+on H&E)而言，单纯行SLNB与腋清在局部控制、远处转移及生存方面无明显统计学差异。提示部分低危的SNB+患者，或可避免行腋清,SLN：微转移及孤立肿瘤细胞,微转移：淋巴结转移灶0.2 mm,2.0 mm孤立肿瘤细胞：淋巴结转移灶最大径0.2 mm检测方法：连续切片，IHC，RT-PCR,MIRROR STUDY回顾性队列研究,From 1998 to
18、 2005N：2592 patientsPatients：patients with pN1mi(sn)or pN0(i+)(sn)as final N-stage 835 patients with pN0(i-),799 patients with pN0(i+),and 958 patients with N1(mi).follow-up：4.7 years,J Clin Oncol 27:18s,2009(suppl;abstr CRA506),Conclusions,Omission of cALND or ax RT in patients with pN1mi(sn)result
19、ed in a significantly higher 5-year AR rate,even after correction for AST,and other patient and tumor characteristics.This indicates that patients with pN1mi(sn)should undergo cALND or ax RT to prevent AR.,ACOSOG Z0010 大样本多中心前瞻性研究,N：5,539 patients Patients：women with clinical T1/T2 N0 M0 breast canc
20、er and histologically negative SNBM from bilateral iliac crest Methods：immunohistochemistry(IHC)Aim：to determine the clinical significance of SN and BM mets.,J Clin Oncol 28:18s,2010(suppl;abstr CRA504),Breast CancerCritical T1 or T2,N0,M0,Breast-conserving Surgery SLN biopsyBilateral iliao-crest bo
21、ne-marrowAspiration(optional),SLN positive,If eligible,randomize toZ0011 Trial or Axillarydissection,SLN negtive,No axillary dissectionNo axillary treatment,Breast irradiationSystemic adjuvant therapy,ACSCOGZ0010,Conclusions,The detection of BM mets by IHC in pts with clinical T1/2 N0M0 breast cance
22、r identifies those pts at significantly increased risk for death.SN IHC-detected mets appear to have no significant impact on OS.The routine examination of SN by IHC is not supported in this patient population by this study.,SLN微转移或孤立肿瘤细胞的处理,美国临床肿瘤学会（ASCO）推荐，对SLN大体转移和微转移者行ALND，对不需进一步预后资料的微转移患者也可选择腋窝
23、放疗替代ALND，对ITC则按腋窝淋巴结阴性者处理。在2009年St.Gallen会议的讨论中，当存在SLN微转移或ITC时，69%的专家不同意对所有患者避免ALND，但对有选择者，92%的专家认为可避免ALND.,方法：染料示踪法 核素示踪发 联合法（临床最常用）,SLNB,染料示踪法,染料：1%异硫蓝、0.75%专利蓝、1%亚甲蓝 纳米炭悬混注射液（卡纳琳）注射部位：肿瘤周围实质或皮下注射体积：28ml注射时间：术前37分，注射后可行局部按摩,存在的问题1-假阴性,SLNB是否可以准确判断ALN状态，而使腋窝没有淋巴结转移的患者避ALND以及由此引起的并发症，其关键在于SLNB假阴性率的多
24、少。假阴性是指SLN无转移而腋窝非SLN发生转移，不同文献报道为0%13%，是影响SLNB临床推广应用的重要因素。美国乳腺外科医师协会建议控制在5%以内,产生假阴性的原因,跳跃性转移，微转移肿瘤大小，位置年龄冰冻切片病理检查准确率欠佳经验不足示踪剂,示踪剂注射部位尚存在争议,尤其是应用同位素示踪剂且当肿瘤位于乳房外上象限时,会因为原发肿瘤部位过高的放射性本底干扰腋窝前哨淋巴结的检出。不同注射部位影响不同前哨淋巴结的识别能力,只有乳腺实质内的注射才能检出内乳和胸肌间前哨淋巴结,肿瘤表面皮内、皮下和乳晕下注射只能识别腋窝的前哨淋巴结。,存在的问题2-注射部位,存在的问题3-內乳淋巴结,存在的问题4-新辅助治疗,
