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1、PPI：想说爱你不容易,福建医科大学附属第一医院消化科陆 岽,PPI的时代,20世纪末是PPI的时代1988年奥美拉唑诞生相继问世兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑及埃索美拉唑 全球最常用的处方药之一2010年，全美PPI销售额达139亿美元，高居药物销售额第三位,PPI发展史,PPI的作用模式图,pH 7,pH 1,HCl,壁细胞,PPI,pH7.4,次磺酰胺（活化）,小管泡系,分泌膜,PPI的作用与质子泵的循环再生,PPI抑酸优势,消化性溃疡（PU）胃食管反流病(GERD)胃泌素瘤所致多发性溃疡非类固醇类抗炎药引起的溃疡长期H2RA治疗耐受的溃疡,PPI抑酸优势,与组胺2受体拮抗剂（H2RA）相
2、比，PPI的抑酸作用更强 PPI能刺激胃窦G细胞释放大量胃泌素而提高胃黏膜血流，促进溃疡愈合,PPI持续用药无耐受性,Merki HS et al.Gastroenterology 1994;106:60-64,Median Time(%)pH4,p0.001 vs.omeprazole,PPI应用的风险,研究显示，在澳大利亚、爱尔兰和英国接受PPI治疗的患者中，分别有63%、33%和67%不符合其所在国家的用药标准 美国旧金山公共卫生部研究认为，美国2/3 PPI 处方不合理,PPI应用的风险,PPI应用安全性 PPI过度应用PPI与其他药物相互作用PPI与酸相关疾病：治病亦致病？,PPI应
3、用安全性more may be risky,药物本身不良反应机体感染 钙吸收减少与骨折 维生素和铁的吸收减少 高胃泌素血症,夜间酸突破（NAB）心脏安全性,药物本身不良反应,消化系：腹泻，呕吐，便秘，肝功异常神经系：兴奋，肌痛过敏，皮疹，水肿内分泌：男性阴茎异常勃起，男性乳房增大少见，与药物关系不明确,机体感染,应用PPI后，患者胃内pH值升高，某些细菌得以增殖，正常菌群比例被改变PPI还可抑制中性粒细胞的吞噬作用消化道感染如艰难梭菌相关性腹泻医院获得性肺炎等住院时间延长,钙吸收减少与骨折,PPI影响肠道钙吸收，从而打破了钙在骨骼内的稳态，长期应用可导致整个机体钙的负平衡，故易发生骨折,维生素
4、和铁的吸收减少,PPI可降低胃内维生素C以及具有抗氧化作用的抗坏血酸的浓度，从而继发亚硝酸盐的蓄积PPI还可减少维生素B12以及非血红素铁的吸收，进而延缓补铁的临床效果,高胃泌素血症,胃肠类癌、胃底腺息肉、萎缩性胃炎、结肠癌、巴雷特（Barrett）食管等消化道良、恶性肿瘤及癌前疾病的发生往往伴随血清胃泌素升高高胃泌素血症,可能会诱发这些疾病？,夜间酸突破（NAB）,PPI仅对壁细胞上已激活的质子泵产生抑制，夜晚激活的质子泵数量较少 睡眠时缺少相应的食物刺激，激活的质子泵数量少 夜间迷走神经兴奋性高，胃酸分泌增多 Hp感染可影响胃酸分泌，并增强PPI的抑酸作用细胞色素P450酶CYP2C19基
5、因多态性的影响,心脏安全性,两个大规模的、旨在评价胃食管反流病的两种治疗方法长期PPI维持和抗反流手术有效性的临床研究(SOPRAN和LOTUS)发现，PPI组心脏事件发生率明显高于手术组?,PPI应用安全性的不同意见1,研究方法也并非完全严格的随机、双盲、安慰剂对照研究关于PPI对钙吸收影响的研究，所选择的是4070岁妇女，而这部分人群的本身生理原因就会导致钙吸收减少,PPI应用安全性的不同意见2PPI是否可引起胃底腺息肉（FGPs）,PPI治疗可使患者胃酸浓度下降，胃液对小凹上皮细胞所分泌黏液的冲刷作用减弱，由此导致腺体的相对阻塞和代偿性扩张，从而产生增生性息肉,相反观点:2001年一项纳
6、入了2251例患者的研究证实，FGPs发生率5.2%，与对照组相比无显著差异,PPI应用安全性的不同意见3,目前尚无证据说明接受PPI治疗血浆胃泌素水平升高的患者胃癌危险增加 荷兰Erasmus大学医学中心van Soest:质子泵抑制剂(PPI)致血清胃泌素水平升高及细菌过度生长，并未增加结直肠肿瘤的危险,PPI应用安全性的不同意见4,对于心脏安全性，FDA认为无证据提示奥美拉唑或埃索美拉唑增加患者的心脏风险。对WHO自发药品不良反应报告数据库的分 析也得出了相似的结果,PPI应用的风险,PPI应用安全性 PPI过度应用 PPI与其他药物相互作用PPI与酸相关疾病：治病亦致病？,PPI过度应
7、用more may be less,GERD PPI的连续治疗，间断治疗、按需治疗降阶梯方案PPI的连续治疗在预防GERD复发方面最有效,117例服用多剂量PPI后无症状的GERD患者，用药逐渐降低到单剂量，6个月后随访发现，79.5%的患者依然没有出现GERD症状,PPI过度应用,71例GERD服用PPI后胃灼热和反酸症状已经得到缓解的患者，在停止治疗后12个月，有41例（58%）仍然没有再接受PPI治疗，且GERD症状也没有复发,对于部分GERD患者，是否存在PPI过度应用？,PPI过度应用的风险 应激性溃疡预防（SUP）,鲜有证据支持？,美国卫生系统药师学会（ASHP）应激性溃疡预防（S
8、UP）指南,菌血症隐性或者明显出血6天入院前1年有胃溃疡或者出血病史肝衰竭脊髓损伤,部分肝切除术超过体表面积35%的热损伤格拉斯哥（Glasgow）昏迷指数10分的头部损伤出血危险因素少于两个不推荐实施SUP,消化性溃疡,治疗PU增量不增效台大王志宏Meta分析，大剂量PPI与非大剂量治疗对比，再出血率、手术干预率、死亡率无统计学差异,PPI应用的风险,PPI过度应用 PPI应用安全性 PPI与其他药物相互作用PPI与酸相关疾病：治病亦致病？,PPI与其他药物相互作用,PPI与酮康唑，地高辛，阿司匹林，氯吡格雷等相互作用PPI增加服用氯吡格雷的急性冠脉综合征（ACS）出院患者死亡或再发心梗的风
9、险？竞争性细胞色素P450（CYP）同工酶CYP 3A4和2C19等的代谢泮托拉唑 雷贝拉唑奥美拉唑兰索拉唑,PPI与其他药物相互作用,质子泵抑制剂不与铋剂或铝剂合用，铋剂或铝剂需要在胃酸的作用下，以盐的形式沉积于胃黏膜，保护溃疡面，应错开服药时间质子泵抑制剂与2受体拮抗剂合用，2受体拮抗剂减少静止泵转化为活性泵，从而降低质子泵抑制剂疗效，可夜间加用2受体拮抗剂,PPI应用的风险,PPI过度应用 PPI应用安全性 PPI与其他药物相互作用PPI与酸相关疾病：治病亦致病？,PPI与酸相关疾病：治病亦致病？,丹麦：健康受试者在停用2个月疗程的PPI治疗后，有高达44%的受试者出现至少1次酸相关症状
10、，而在安慰剂组仅为15%,赖默：轻度反流症状的患者，停用PPI后出现反跳性酸分泌增加，而且这种现象至少可持续2个月,拆东墙补西墙？,以前并不需要PPI治疗的患者反而需要接受PPI间歇或长期治疗？仅有轻度反流症状的患者因接受PPI治疗而使疾病加重，导致其需要PPI长期治疗？,改变治疗理念！,拆东墙补西墙的治疗永远不是理想的治疗研究的重点应重新回到纠正胃食管屏障功能障碍上来,PPI治疗理念需要改变！,1.严格PPI适应证,有症状并伴有糜烂性食管炎或食管酸暴露增加内镜证据的患者，有必要采取PPI治疗有症状但未接受内镜检查的患者，PPI治疗应仅限于有明确胃灼热或酸反流症状的患者目前很少有证据表明，非消
11、化性溃疡引起的上腹部不适患者可从PPI治疗中获益,2 诊断性PPI治疗应采用短疗程,PPI诊断性治疗的疗程应为12周，以降低反跳性酸分泌增加及酸相关症状危险探索PPI治疗剂量与疗程对反跳性酸分泌增加的影响,3 考量降阶梯抑酸治疗方案是否合理,降阶梯方案？升阶梯方案？,4 告知患者,应告知患者PPI可能存在的反跳性酸分泌增加,5 降低反跳性酸分泌增加,个体化治疗，按需治疗或间歇性治疗，效价比更合理 改善生活方式、调整饮食结构、联用胃肠动力药 应用改善粘膜屏障药物长期服用抑酸药的患者，根除Hp极为重要采用温和的抗酸药如藻酸盐类进行治疗,6 注意药物相互作用,PPI降低氯吡格雷作用？PPI不与铋剂或铝剂合用PPI不与2受体拮抗剂合用,总 结,more may be lessmore may be risky we can do lessLess is moreTo do more by doing less,谢谢！,
