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1、活性维生素 D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用,专家共识,祸起CKD,PTH、降钙素和活性VD3共同作用调节骨代谢和钙磷平衡钙磷代谢障碍及甲状旁腺功能亢进（SHPT）肾衰早期血磷滤出即有障碍，尿磷排出量减少，血磷潴留，血钙减少，两者均引起甲状旁腺增生，PTH分泌增加。PTH作用于骨骼释出Ca2+以恢复血钙水平。当肾衰进一步发展，代偿机能失效，高血磷、低血钙持续存在，PTH亦大量分泌，继续动员骨钙释放，如此恶性循环，最后导致纤维性骨炎,祸起CKD,活性维生素D合成减少1,25(OH)2D3合成减少，加上持续性低钙血症以及腹膜透析患者与蛋白结合的维生素D丢失等均可导致骨盐沉着障碍而引起骨软化症，
2、同时肠钙吸收减少，血钙降低，则继发甲状旁腺机能亢进而引起纤维性骨炎,肾性骨病（ROD）,高转换型骨病病理上称纤维性骨炎，以甲状旁腺功能亢进，成骨细胞、破骨细胞增殖活跃及骨小梁周围纤维化为特征。低转换型骨病包括骨软化和非动力性骨病两种。前者指新形成类骨质矿化缺陷，；后者指骨形成降低，多与高钙血症、使用1,25（OH）D3过度抑制PTH分泌及糖尿病等因素有关。混合性骨病 同时具有高转化及低转化骨病的特点，由甲状旁腺功能亢进和骨矿化障碍引起,常由铝沉积所致,无动力性骨病,正常,轻度,纤维性骨炎,混合性,高转换,低转换,钙、骨化三醇,铝,肾性骨病的骨骼异常,甲状旁腺功能亢进,PTH/VD3/降钙素共同
3、调节钙磷代谢，骨化三醇的使用要根据PTH决定，否则易导致PTH过低，进而发生无动力骨病,问题的提出,继发性甲旁亢是ROD最常见的类型活性维生素D，疗效显著、耐受性好、使用方便，已成为治疗该症的经典药物临床应用中还普遍存在一些问题：治疗开始的时机，治疗指征、方法、剂量、疗程，监测指标，应用不当并发症增加等因此需要一个活性维生素D的规范及合理的治疗方案，以指导临床用药,参与讨论及共识修订的专家名单,王海燕 北京北大医院林善锬 上海华山医院谌贻璞 北京中日友好医院钱家麒 上海仁济医院李学旺 北京协和医院侯凡凡 广州南方医院梅长林 上海长征医院顾 勇 上海华山医院王笑云 江苏省人民医院王 梅 北京北大
4、医院汪关煜 上海瑞金医院王 莉 四川省人民医院（参与2005年修订）,2003.4.5与2004.8.15,继发性甲旁亢的发病机制,PTH,Ca,P,VD3,VDR,钙调定点,钙敏感R,PTHR,骨PTH抵抗,骨重塑异常,纤维组织增生,骨吸收增加,新骨形成增加,纤维性骨炎,继发性甲旁亢的主要生化异常,高磷血症低钙血症血清iPTH增高血清AKP增高,PTH升高是SHPT(secondary hyperparathyroidism)的决定因素，其升高程度与骨病严重程度相一致 高运转性骨病PTH增高更显著 低运转性骨病PTH增高不明显或偏低 但极少数高运转性骨病，iPTH不升高或升高不明显 也有低运
5、转性骨病时血iPTH升高,iPTH vs.PTH,慢性肾衰继发性甲旁亢的监测,对于CKD3、4、5期患者，当GFR60ml/min时应开始ROD的评价主要监测指标：血Ca、P及iPTH水平对于CKD3、4、5期患者，都有相应的目标值,继发性甲旁亢的治疗原则,降低血磷限制磷的摄入(6001000mg/d)使用磷结合剂充分透析,改善血液净化方式纠正低血钙1,25(OH)2D3的合理应用经过 规范的药物治疗仍不能控制的严重的SHPT(iPTH持续800 pg/ml)，并且有顽固的高钙血症和(或)高磷血症，对治疗抵抗者，以及经同位素或超声检查证实存在甲状旁腺腺瘤或结节者，建议实施甲状旁腺次全切除术或甲
6、状旁腺全切加自体移植术。,HO,HO,CH2,CH3,CH3,H,CH3,CH3,OH,25,1,（一）罗盖全的化学结构,活性维生素D的合理应用,化学成分：1,25(OH)2D3通用名：骨化三醇,分子式：C27H44O3分子量：416,65,（二）活性维生素D的来源,罗盖全 化学结构带来的优势,罗盖全无须肝肾羟化激活，是活性最高的维生素D,1,25(OH)2D3,1,25(OH)2D3（罗盖全）,1,25(OH)2D3,1,25(OH)2D3,25羟化酶,1羟化酶,1,(OH)D3,普通VitD3,25-(OH)D3,吸收,（三）罗盖全 药代动力学特性,口服后很快被吸收,26小时达血药浓度峰值
7、,7小时后尿钙水平增高36小时24,25(OH)2D3 等经肝肾双线排泄80%从肝、胆汁及肠道中排出20%从肾脏排出,清除半衰期,代谢产物,排泄,罗盖全药代动力学特性,6例健康人先后口服相同剂量罗盖全与1-(OH)D3后药代动力学比较,罗盖全 4.0ug,po 1-(OH)D3 4.0ug,po,罗盖全用药2小时即迅速达到血药浓度峰值，起效迅速，快速达到最低有效浓度清除半衰期短，若出现高钙情况，停药后很快缓解，安全可靠1,25-(OH)2D3的生物利用度为72.2%,1-(OH)D3为29.9%1-(OH)D3转化成1,25(OH)2D3的生物转化率仅为40%,h,直接作用-直接作用于甲状旁腺
8、,减少甲状旁腺细胞的增殖-降低PTH基因的转录，抑制PTH的合成与分泌；-增加甲状旁腺VDR数目，增加甲状旁腺对钙的敏感性，恢复钙调定点正常间接作用 促进小肠对钙的吸收，提高血钙水平，反馈抑制PTH分泌骨骼作用 作用于骨骼的VDR，增加其数目与敏感性，改善骨骼对PTH的抵抗，调节骨代谢，促进骨的形成，有效缓解骨痛,（四）1,25-(OH)2 D3对SHPT治疗作用机制,SHPT应早期监测，早期治疗CKD的不同分期，对PTH有不同的目标范围，要选用不同的治疗方法以最小剂量的活性维生素D3，维持血PTH、Ca、P 在合适的目标范围，避免不良反应,（五）活性维生素D（罗盖全）的合理应用,目标范围,根
9、据CKD的不同分期，要求PTH维持相应目标范围，同时血Ca、P维持相应的正常水平,*血钙应以矫正钙浓度为标准,矫正钙血清总Ca 0.8(4-白蛋白浓度g/dl)*CKD5期患者 血Ca.P.浓度应尽量接近目标值的低限为佳。钙磷乘积：Ca P55mg2/dL2(4.52mmol2/L2),CKD 3、4、5期的患者，血浆PTH超过目标范围(3期70pg/ml,4期110pg/ml，5期300pg/ml)治疗前纠正钙、磷水平异常，使Ca P 55 mg2/dl2（4.52 mmol2/L2）无肾功能迅速恶化，愿接受随访的患者,I、罗盖全治疗的适应证,II、罗盖全的使用方法,小剂量持续疗法主要适用于
10、CKD3、4期,轻度继发性甲旁亢患者或中重度继发性甲旁亢维持治疗阶段用法：0.25ug，每天1次，口服,剂量调整,若能使iPTH降低至目标范围，可减少原剂量的25-50%，甚至隔日服用。并根据iPTH水平调整剂量，最终选择最小剂量维持PTH在目标范围如果iPTH水平没有明显下降，则增加原来剂量的25-50%。治疗48周后iPTH仍无下降，可继续加大剂量；小剂量持续给药可改为大剂量间歇疗法,原则上应以最小的VitD3剂量，维持血PTH、Ca、P 在合适的目标范围，并避免不良反应。,II、罗盖全的使用方法,大剂量间歇疗法（冲击疗法）主要适用于中重度继发性甲旁亢患者也可用于小剂量持续治疗无效的CKD
11、3、4期患者 用法：PTH 300-500pg/ml,每次12ug，每周2次（24ug/w）PTH 500-1000pg/ml,每次24ug，每周2次（48ug/w）PTH 1000pg/ml,每次46ug，每周2次（812ug/w）,剂量调整,如果经治疗4-8周后，iPTH水平没有明显下降，则每周1,25(0H)2D3的剂量增加25%-50%.一旦iPTH降到目标范围，1,25(OH)2D3剂量减少25%-50%，并根据ipTH水平，不断调整1,25(OH)2D3，剂量。最终选择最小的1,25(OH)2D3，剂量间断或持续给药，维持iPTH在目标范围。,V、监测,治疗的初期，PTH尚未达到目
12、标范围、活性维生素D剂量尚未稳定及目标值变化大时，监测频率需增加；反之可适当延长监测间隔时间。平均约1-3月检测1次。,常见副作用与对策,副作用 高钙血症及转移性钙化iPTH过度抑制，可能导致无动力性骨病发生增多对策 严密监测血Ca、P、iPTH（1）若有血磷升高，首先积极降磷（2）如血钙10.2mg/ml，应减少或停用含钙的磷结合剂严重高血钙时应减量或停用1,25(OH)2 D3 透析患者，可使用低钙透析液（1.25mmol/L）（3）严密监测iPTH水平，各期CKD患者均应维持iPTH在目标范围内（4）活性维生素D生物作用强，既要从小剂量开始，也应以最小与合 理的剂量维持（以晚间810PM
13、服用为好）,建议1,25(OH)2 D3 于夜间睡眠前 肠道钙负荷最低时给药,I、罗盖全在CKD早期应用的疗效,低剂量罗盖全与安慰剂对透析前CRF的早期治疗对比对30位未进入透析的CRF患者进行随机双盲对照研究患者Scr180umol/L PTH：平均为1.33ug/L-0.94ug/L(133-94pg/ml)患者被随机分配接受罗盖全或安慰剂 罗盖全：0.25ug-0.5ug/天观察个月定期检测：Ca，P，AKP，PTH，骨组织学指标及肾功能等,Nordal KP,Dahl E.J Clin Endocrinol Metab 1988;67(5):929-936,罗盖全治疗SHPT的疗效,血
14、清Ca，PTH，AKP和P浓度变化,结 果,a,c:p0.01,每组起始与结束值比较；b,c:p0.01,比较罗盖全组结束时相应值,Nordal KP,Dahl E.J Clin Endocrinol Metab 1988;67(5):929-936,Olafur S.et al.Kidney International 2000,57:282-292,31名中度继发性甲旁亢患者随机分为两组，罗盖全组（0.25-0.5ug/d）20人，对照组（碳酸钙组5.8-18g/d）11人，10月后比较两组的血清PTH及血钙水平,罗盖全小剂量持续治疗3月后，血iPTH水平显著下降，接近正常范围，而且维持疗
15、效至10月后，同时，罗盖全组的血清钙变化水平与碳酸钙组无显著差异,罗盖全临床疗效小剂量持续疗法(1),结果：常规剂量罗盖全可显著降低肾性骨病的特异性骨组织学表现 交织骨（纤维化骨）形成,Laurence RI.et al.Kidney Int 1989;35:661-669,目的：评价罗盖全对肾性骨病患者的骨组织学影响方法：16名肾性骨病患者（Ccr20-60ml/min）随机分为罗盖全组（0.25-0.5ug/日）和安慰剂组。一年后比较两组患者的骨组织学指标。,罗盖全临床疗效小剂量持续疗法(2),罗盖全临床疗效大剂量间歇疗法(1),a:p=0.047;b:p=0.005;c:p=0.002;
16、d:p=0.001;d:p=0.0001与0月比较,中度甲状旁腺功能亢进患者平均血清PTH浓度（ng/ml）,不论静脉还是口服给药，罗盖全间歇治疗均能有效控制中度甲旁亢患者的PTH水平,-Bacchini G,et al.Nephrol 1997;77:267-72,罗盖全临床疗效大剂量间歇疗法(2),血清iPTH水平（pg/ml）,57.4%,61.2%,骨化三醇 26ug每周2次或每周3次间歇给药均能能显著降低中/重度继发性甲旁亢PTH水平,-Gallieni M,et al.Clin-Nephrol.2000 Mar;53(3):188-93,罗盖全冲击疗法使增生的甲状旁腺明显缩小,Fu
17、kagawa et al.Nephron 1994;Vol 68:221-228,罗盖全临床疗效大剂量间歇疗法(3),为何甲状旁腺明显缩小？,罗盖全大剂量间歇疗法的安全性（1）,冲击治疗组常规治疗组,Lind L et al nephron 1998;48:29Sharon MM.et al.Nephrol Dial Transplant 1998;13:1234-1241,结论：大剂量冲击疗法并不明显引起高钙血症的发生率增加，其原因与罗盖全的半衰期短，无充足时间使肠道钙吸收增加有关,目的：比较罗盖全大剂量冲击疗法与常规疗法的高钙血症发生率方法：随机抽取18名有继发性甲旁亢的透析病人，分为两组
18、结果：冲击治疗组（3.0ug,Biw,n=10),常规治疗组（0.250.5ug,qd,n=8),罗盖全大剂量间歇疗法的安全性（2）,Panichi V.et al.Clinical Nephrology 1998;49(4):245-250,目的：比较罗盖全大剂量冲击疗法对血磷及肾功能的影响方法：30名肾衰患者随机分为两组，常规治疗组（罗盖全0.5ug,qd,n=15），冲击治疗组（罗盖全2.0ug,Biw,n=15），比较两组治疗前后的血清磷酸盐及肌酐清除率水平,冲击治疗组,常规治疗组,结论：罗盖全冲击治疗对血磷和肾功能无显著影响,罗盖全冲击疗法,结论：生物利用度更高 显著抑制甲旁亢 无明显高钙、高磷血症 对肾功能无影响,一、治疗的是肾性骨病，调节的是Ca、P、PTH，影响的是 全身脏器二、活性维生素D的应用：注意早、小、达到目标值 早：早期。ROD的监测要早，治疗要早。小：适当。活性维生素D剂量要从小（剂量）开始，并以相对小剂量维持在治疗目标。目标：治疗前，治疗中，都不要忘记目标范围。PTH不要抑制过度，Ca、P值不要维持过高三、ROD的治疗尚是一门“艺术”，有待我们共同关注，不 断完善，不断提高,小 结,谢谢！,
