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1、复发转移性结直肠癌-药物治疗进展,复旦大学肿瘤医院肿瘤内科 李进,当前面临的几个关键问题,二药联合还是三药联合？肝转移的药物治疗？持续还是打打停停？序贯还是联合？联合分子靶向治疗的原则,复发转移大肠癌化疗基本原则,一线：奥沙利铂或伊立替康组成的方案二线：伊立替康与奥沙利铂交替5-Fu，伊立替康，奥沙利铂都要用到恰当地联合单抗可以延长生存期,当前面临的几个关键问题,二药联合还是三药联合？肝转移的药物治疗？持续还是打打停停？序贯还是联合？联合分子靶向治疗的原则,当前面临的几个关键问题,二药联合还是三药联合？肝转移的药物治疗？持续还是打打停停？序贯还是联合？联合分子靶向治疗的原则,伊立替康+奥沙利铂
2、+5Fu/LV,作者 时间 近期有效率Souglakos J.2002 57%Goetz MP 2003 78%,追求近期有效率是主要目的,FOLFOXIRI比FOLFIRI,病例数：203/276FOLFOXIRI 45%(21 月)FOLFIRI 31%(16.5 月)（P0.05）,明显的毒副作用需要进一步研究,Souglakos J.2004,如何创造根治的机会?,入组病人:晚期或复发,R,FOLFIRICPT-11 180 mg/m2 d1LV 100 mg/m2 d1,25-FU 400 mg/m2 静注 d1,25-FU 600 mg/m2 22h d1,2,FOLFOXIRIC
3、PT-11 165 mg/m2 Oxali 85 mg/m2 LV 200 mg/m2 5-FU 3200 mg/m2 48h,Falcone et al.,ASCO 2007,结 果,*独立评价;67%2 线 FOLFOX,Falcone et al.,ASCO 2007,结 论,1.三药联合近期有效率高2.毒性相对较大3.适合有可能获得完全切除的患者4.不适合体质差，老年患者,当前面临的几个关键问题,二药联合还是三药联合？肝转移的药物治疗？持续还是打打停停？序贯还是联合？联合分子靶向治疗的原则,以FOLFOX4方案行围手术期化疗治疗可手术的转移性结直肠癌 EORTC Intergroup
4、trial 40983Nordlinger,et.al.,The Lancet2008;371:1007-1016,研究方案,随机分组,手术,FOLFOX4,FOLFOX4,手术,6 周期(3 月),病例数=364 病人,6 周期(3 月),结 果,FOLFIRI用于肝手术后辅助治疗,FOLFIRI 对照 LV5FU 主要目标：DFS,Ychou et al,ASCO 2008,研究方案,随机分组,手术,FOLFIRI,12 周期,病例数=153 病人,LV/5-FU,12 周期,病例数=153 病人,结果：1-year DFS:63%比 77%;2-year DFS:46%比 51%,当前面
5、临的几个关键问题,二药联合还是三药联合？肝转移的药物治疗？持续还是打打停停？序贯还是联合？联合分子靶向治疗的原则,游击战术-OPTIMOX1,De Gramont et al.,ASCO 2004,FOLFOX4 FOLFOX7RR(%)58.5 58.3PFS 9.0 9.2OS 20.0 21.6G3/4 神经毒 18.7 13.3,OPTIMOX-1/OPTIMOX-2,F.Maindrault-Goebel et al.,ASCO 2006,OPTIMOX-1 OPTIMOX-2 PRR(%)56 53PFS（周）36.0 28.0 0.01,结论:LV5FU 维持治疗能够延长无疾病进
6、展生存,OPTIMOX-1/OPTIMOX-2,LV5FU 的维持治疗有利于延长 PFS 和 OS,特别是预后不良的患者,结 论,GISCAD-Trial,未能切除 mCRC2个月持续治疗,2个月停止与持续4个月治疗进行评估主要研究终点:OS,R,FOLFIRI,评价疗效,4 mos,病例=336,(Labianca ASCO 2006#3505),GISCAD:总结,结论:有效率没有差别毒副作用相似(包括3/4级中性粒细胞减少,腹泻,恶心/呕吐;疲劳)提示间歇 FOLFIRI治疗可行(提高生活质量?),(Labianca ASCO 2006#3505),当前面临的几个关键问题,二药联合还是三
7、药联合？肝转移的药物治疗？持续还是打打停停？序贯还是联合？联合分子靶向治疗的原则,序惯还是联合？CAIRO study CKTO 2002-2007,R,卡培他滨,依立替康,卡培他滨+奥沙利铂,1st line,2nd line,3rd line,序惯,联合,卡培他滨+依立替康,卡培他滨+奥沙利铂,一线治疗的3/4级毒性反应,Koopman M et al.Lancet 2007;370:134-42,安全性 手足综合症:(13%,vs 6%,p=0.0009)腹泻(10%,vs 25%,p0.0001),粒缺性发热(1%,vs 6%,p=0.0001)有效率 OS:16.3 月:17.7 月
8、(p=0.2).序贯治疗可作为一个有效的选项，用于体质弱的患者,序贯 联合,当前面临的几个关键问题,二药联合还是三药联合？肝转移的药物治疗？持续还是打打停停？序贯还是联合？联合分子靶向治疗的原则,Crystal 临床研究,PFS Time(mos),PFS Estimate,HR=0.851(95%CI:0.7260.998),Stratified log-rank,p value=.0479,8.9 mos,8 mos,1.0,1-year PFS rate,23%vs.34%,Patients at Risk,Reprinted with permission Van Cutsem,200
9、7.,疗效和预后预测的标记物,疗效预测标记物：KRAS基因突变导致肿瘤对EGFR抑制剂抵抗预后判断标记物：18号染色体长臂（18q）缺失 某些分子标记物具有上述两种作用胸腺嘧啶合成酶（Thymidylate synthase）表达,1.Livre A,et al.Cancer Res 2006;66:39923995;2.Sargent DJ,et al.J Clin Oncol 2005;23:20202027;3.MartnezLpez E,et al.Gastroenterology 1998;114:11801187;4.Edler D,et al.J Clin Oncol 2002;
10、20:17211728,EGFR的传导通路,有效率(%),59,37,0,10,20,30,40,50,60,70,CRYSTAL(540例),OPUS(233例),43,61,FOLFIRI,FOLFOX,西妥昔+FOLFIRI,西妥昔+FOLF0X,CRYSTAL KRAS野生型:HR=0.68,p=0.017,进展风险降低32%,OPUS KRAS野生型:HR=0.57,p=0.016,进展风险降低43%,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,月,无进展生存,0.0,0.1,0.2,0.3
11、,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,2,4,6,8,10,12,月,无进展生存,西妥昔+化疗（KRAS野生型）,K-RAS无突变,张娟娟,K-RAS突变,国家足球队,回顾性分析,1.Livre A,et al.J Clin Oncol 2008;26:374379;2.Benvenuti S,et al.Cancer Res 2007;67:26432648;3.De Roock W,et al.Ann Oncol 2008;19:508515;4.Finocchiaro G,et al.ASCO 2007(Abstract No.4021);5.Di Fiore F,et al.Br J Cancer 2007;96:11661169;6.Khambata-Ford S,et al.J Clin Oncol 2007;25:32303237;7.Amado RG,et al.J Clin Oncol 2008;26:16261634,三药联合在部分患者可以延长生存5-Fu维持治疗在打打停停的方案中至关重要序贯治疗在选择性的患者可以提高生活质量肝转移手术围手术期用药提倡使用FOLFOX方案K-RAS检测有助于判断西妥昔的疗效,小 结,谢谢!,复旦大学附属肿瘤医院,
