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1、Meta分析浅析,Company Logo,Contents,Company Logo,案例（一）,临床药理研究证实恩卡尼（Encainide）和氟卡尼（Flecainide）能降低急性心肌梗死患者室性心律失常的发生率。,心率失常抑制试验RCT(n=2315)（1987-1988）,病死率,治疗组4.5%,安慰剂组1.2%,禁止恩卡尼生产限制氟卡尼使用,Company Logo,案例（二）,大规模临床试验证实：阻滞剂不仅改善心功能，而且缩短住院日，提高生存质量，降低死亡率。,阻滞剂对心肌有负性作用，为什么心衰时能使用受体阻滞剂？,Company Logo,案例（三）,一篇1989年发表在Iai
2、n Chalmers上的文章指出，在产科使用的226种方法，经严格的临床试验证明：20有效的，即疗效大于副作用；30有害或疗效可疑；50有一半的治疗方法，缺乏高质量研究证据,理论Or实践？经验or实验？,Company Logo,Meta分析与循证医学,临床医生不得不承认，单凭推理或病理生理学理论来指导临床行为有时是不可靠的。从理论上认为有效的疗法，在临床实践中不一定真正有效。,What can we do,需要人体大样本临床研究“随机对照试验”(randomizing control trial，RCT)证实,Company Logo,循证医学（evidence-based medicine
3、，EBM）即遵循证据的医学。慎重、准确和明智地应用当前所能获得的最好的研究证据，结合医生个人专业技能和多年临床经验，考虑病人的价值和愿望，将三者完美结合制定出适合病人的治疗措施。,Meta分析相关概念（一）循证医学,Archie Cochrane(1909-1988),Company Logo,Meta分析相关概念（一）循证医学,循证医学（evidence-based medicine，EBM）即遵循证据的医学。循证医学实践三要素：病人、医生和最佳证据。,评价证据,发现证据,应用证据,提出问题,循证实践过程,Company Logo,Meta分析相关概念（二）系统评价,系统评价（systema
4、tic review，SR）系统评价是一种综合原始研究结果的研究方法。系统评价属于二次研究，主要在复习、分析、整理和综合原始文献的基础上进行。系统评价分类定性系统评价(non-quantitative SR)：用描述的方法，对单个原始研究的结果进行综合总结的过程。定量系统评价(quantitative SR)：用定量合成的方法对原始研究进行统计学处理，分析评价其合并效应量的过程。,Company Logo,Meta分析相关概念（三）Meta分析,Meta分析(Meta analysis)又称荟萃分析，对具有相同研究题目的多个医学研究进行综合定量分析的一系列过程。目的在于增大样本含量，减少随机误
5、差所致差异，增大检验效能。,Company Logo,有关Meta分析的讨论,meta分析的指征 主要用于RCT需要做紧急决定，又无时间进行一项新的试验大规模试验不可能时药物疗效及其副作用的评价研究结果矛盾时 观察性研究慎用,Company Logo,什么情况下不使用meta分析缺乏相关的和可靠的资料切记：进行分析的目的是对最佳证据的概括误导的资料比缺乏资料更糟糕缺乏合理性(没有实际意义)切记：进行分析的目的是帮助人们对医疗保健做决策,有关Meta分析的讨论,Company Logo,Meta分析相关概念（三）Meta分析,Meta分析的应用干预措施的评价 估计预防、治疗、康复的效果和风险 诊
6、断性试验 提供更为可靠的诊断性试验精确性计算流行病学 提供更为可靠的病因，危险因素的估计,Company Logo,Meta分析相关概念（四）meta分析与系统评价的关系,meta分析与系统评价的关系 目前系统评价与meta分析常被混用，但系统评价不一定包括meta分析过程，而meta分析也不一定是严格按照系统评价的方法进行。,系统评价,Meta分析,Company Logo,Meta分析相关概念,Company Logo,Contents,Company Logo,Meta分析的基本步骤,提出问题，制定研究计划 检索资料选择符合纳入标准的研究纳入研究的质量评价提取纳入文献的数据信息资料的统计
7、学处理敏感性分析形成结果报告,Company Logo,1.研究设计,4.结果报告,Meta分析的基本步骤,3.资料的统计分析,2.资料收集,Company Logo,Meta分析的基本步骤（一）研究设计,选题 一个好的选题应既具有临床意义又具有能回答的可行性。,医生，我得的什么病？,X药对我有用吗？,我还能活多久？,我怎么会这样？,Company Logo,Meta分析的基本步骤（一）研究设计,选题的注意事项,创新性,合适的原始论文,Company Logo,Meta分析的基本步骤（一）研究设计,重要性 meta分析的内容有时不需要太新颖，但必需重要。1.Incidence of cance
8、rs in people with HIV/AIDS compared with immunosuppressed transplant recipients:a meta-analysis 2.Cyclosporin versus Tacrolimus as Primary Immunosuppressant After Liver Transplantation:A Meta-Analysis 3.New onset diabetes mellitus after liver transplantation and hepatitis C virus infection:meta-anal
9、ysis of clinical studies,Company Logo,Meta分析的基本步骤（一）研究设计,问答清楚，回答明确 怎样提出问题？问题的种类问题的构建,“背景”问题,“前景”问题,对疾病的一般知识的问题：人类健康和疾病的生物、心理、社会因素,处理治疗的专门知识的问题，也涉及上述问题,“前景”问题,“背景”问题,问题词+动词，如：我患的什么病？胰腺炎通常什么时候出现并发症？,pico,Company Logo,Meta分析的基本步骤（一）研究设计,设计方案pico格式,研究对象Participant/patient（应包括病人的诊断及分类）,干预措施Intervention（暴
10、露因素、诊断试验、预后因素或治疗方案等）,比较措施Comparison（与拟研究的干预措施进行对比的措施）,临床结局Outcome,Company Logo,Meta分析的基本步骤（二）资料收集,检索合格文献-文献筛选流程图,收集相关文献,排除,可能合格的文献,阅读标题和摘要,阅读全文,合格者纳入,信息不全,补充信息（与作者联系）,排除,排除,合格者纳入,文献检索策略,制定纳入及排除标准,Company Logo,Meta分析的基本步骤（二）资料收集,评价文献质量评价内容内在真实性 单个研究结果受各种偏倚因素的影响情况。外在真实性 即结果的使用价值与推广应用的条件，主要与研究对象的特征、研究措
11、施的实施方法和结果的选择标准密切相关。影响结果解释的因素 如治疗性试验中药物的剂量、剂型、用药途径和疗程以及依从性等因素。,结果是否有效,结果是否适用,Company Logo,Meta分析的基本步骤（二）资料收集,偏倚主要来源：选择性偏倚 发生在选择和分配研究对象时。因随机方法的不完善造成组间基线不可比，可夸大或缩小干预措施的疗效。避免方法：采用真正的随机办法并对随机分配方案进行完善的隐藏。实施偏倚 发生在干预措施的实施过程。除比较措施外，向试验组和对照组研究对象提供的其他措施不一样。避免方法：标化治疗方案和对研究对象及实施研究措施者采用盲法。,结果是否有效,Company Logo,Met
12、a分析的基本步骤（二）资料收集,偏倚主要来源：随访偏倚 试验组或对照组因退出、失访、违背治疗方案的人数或情况不一样造成的系统差异。避免方法：尽量获得释放者的信息和对失访的人员采用恰当的统计学方法处理如意向性分析。测量偏倚 测量结果方法不同造成的系统误差。避免方法：采用统一、标化测量方法和对结果测量者实施盲法。,Company Logo,Meta分析的基本步骤（二）资料收集,文献评价方法 用于评价文献质量的方法很多，大多是针对某一特定研究类型而设计。目前用于临床试验文献质量评价的量表不少于25种，其中Consort声 明、Jadad标准、Delphi清单和Chalmers量表应用较多。,Comp
13、any Logo,Meta分析的基本步骤（二）资料收集,随机化方法盲法失访与退出,恰当（2分）不清楚（1分）不恰当（0分）恰当（2分）不清楚（1分）非盲法（0分）报告具体数量与理由（1分）未报告（0分）,记分为15分（1或2分：低质量，35分：高质量）,RCT质量评价的Jadad 量表,Company Logo,Meta分析的基本步骤（二）资料收集,收集数据文献的基本信息研究的类型和方法学特征研究对象特征干预措施和结局测量指标结果测量,建立数据库,Company Logo,Meta分析的基本步骤（二）资料收集,数据提取基本框架,Company Logo,Meta分析的基本步骤（二）资料收集,提
14、取变量建立数据库按事先制定的资料摘录表内容提取相应变量并填表用MetaView、RevMan、SPSS、SAS、EXCEL等建立数据库,Company Logo,Meta分析的基本步骤（三）资料的统计分析,资料统计分析,Company Logo,Meta分析的基本步骤（三）资料的统计分析,选择效应量指标（常见）,Company Logo,Meta分析的基本步骤（三）资料的统计分析,森林图（forest plot）由多个原始文献的效应量及其95%可信区间绘制而成。横坐标为效应量尺度，以0为中心（对于OR或RR,则以1为中心）。纵坐标为原始文献的编号。主要用于描述每个研究的结果及其特征，以及展示研
15、究间结果的差异情况。,Company Logo,Meta分析的基本步骤（三）资料的统计分析,森林图（forest plot）,Company Logo,Meta分析的基本步骤（三）资料的统计分析,异质性分析原理：meta 分析的统计学本质：合并效应量。针对相同问题进行的多项单个研究，其研究结果间肯定存在差异。包括三个方面临床异质性 试验对象、干预措施、结局指标等差异 进入亚组分析，或者取消合并方法学异质性 研究设计、偏倚风险、结局完整性等差异统计学异质性 不同试验中观察得到的效应，其变异性超过了机遇(随机误差)本身所致的变异性,Company Logo,Meta分析的基本步骤（三）资料的统计分
16、析,异质性的识别,异质性识别,图示法,统计量法,加尔布雷斯（Galbraith plot）,星状图（radial plot）,拉贝图（Labbe plot）,森林图,H检验,I2,Q检验,Company Logo,Meta分析的基本步骤（三）资料的统计分析,Q检验 注：Wi和Yi分别为第i个研究的权重和效应量，M为所有研究的平均效应 量。Q服从于自由度为k-1的2分布，Q值越大，其对应的P值 越小。若Q 2（1-）,则P，表明研究间存在异质性。Q检验的缺陷：1.对研究个数敏感；2.只能检验是否存在异质性，而不能检验异质性的分布。,Company Logo,Meta分析的基本步骤（三）资料的统计
17、分析,I2 若Q检验有统计性意义，则可进一步计算I2指数，反映异质性部分在效应量总的变异中所占的比重。其计算公式：I2 可大致反映异质性的严重程度，若I250%，则说明存 在比较明显的异质性。,Company Logo,Meta分析的基本步骤（三）资料的统计分析,H检验 通过对统计量Q进行自由度（文献数）的校正，结果方差分布的参数 估计可得：H值为1表示各研究间无异质性；H1.5则提示研究间存在异质性；H1.2则认为研究同质；H为1.2-1.5之间，当H值95%可信区间包含1，在=0.05的校验水准下无法确定是否存在异质性，若不包含1，则可认为存在异质性。,Company Logo,Meta分
18、析的基本步骤（三）资料的统计分析,森林图,Company Logo,Meta分析的基本步骤（三）资料的统计分析,拉贝图（Labbe plot）王丹，等，meta分析中医执行及其处理方法，中国循证医学杂志，2009,9（10）：1115-1118,Company Logo,Meta分析的基本步骤（三）资料的统计分析,加尔布雷斯图(Galbraith plot)王丹，等，meta分析中医执行及其处理方法，中国循证医学杂志，2009,9（10）：1115-1118,Company Logo,Meta分析的基本步骤（三）资料的统计分析,如果各个文献研究间结果不存在异质性（p0.1），选用固定效应模型（
19、fixed model）；如果不符合同质性要求,即异质性检验有显著性意义(p0.1),要求采用随机模型。异质性过大，则应放弃Meta分析,只做一般的统 计描述,Company Logo,Meta分析的基本步骤（三）资料的统计分析,存在异质性可采取措施流程 王丹，等，meta分析中医执行及其处理方法，中国循证医学杂志，2009,9（10）：1115-1118,Company Logo,Meta分析的基本步骤（三）资料的统计分析,异质性识别要点 应用Q及I2统计量，既可检验是否存在异质性，还可以检测异质性程度。适当使用图示法找到引起异质性的异常点（某个或某几个研究）。探索异质性来源亚组分析Meta
20、回归敏感性分析,Company Logo,Meta分析的基本步骤（三）资料的统计分析,计算合并效应量（仅供参考现由软件处理）,Company Logo,Meta分析的基本步骤（三）资料的统计分析,固定效应量模型（Review Manager 50）,合并效应量图示,表示OR合并值的估计采用固定效应模型,异质性检验,合并效应量的假设检验,Company Logo,Meta分析的基本步骤（三）资料的统计分析,合并效应量的检验用假设检验(hypothesis test)的方法检验多个独立研究的总效应量（效应尺度）是否具有统计学意义，其原理与常规的假设检验完全相同。两种方法：u检验（Z test）卡方
21、检验（Chi square test）根据z或(u)值或卡方值得到该统计量下概率（P）值。若P0.05，多个研究的合并效应量有统计学意义；若P0.05，多个研究的合并效应量没有统计学意义。,Company Logo,Meta分析的基本步骤（三）资料的统计分析,随机效应模型随机效应模型一种对异质性资料进行Meta分析的方法，但是，该法不能控制混杂、也不能校正偏倚或消除产生异质性的原因。目前，随机效应模型多采用D-L法（DerSimonian&Laird法）。经随机效应模型处理的结果，可能削弱了质量好的大样本信息，增大了质量差的小样本信息，故应谨慎使用随机效应模型，对其结论也应当较为委婉。,Com
22、pany Logo,Meta分析的基本步骤（三）资料的统计分析,发表偏倚的分析 发表偏倚是meta分析最常见的系统误差。由于阳性结果比阴性结果更容易发表，根据发表文献所做的综合分析有可能歪曲了真实效应，过分夸大治疗效应量或危险因素的关联强度。,Company Logo,Meta分析的基本步骤（三）资料的统计分析,识别发表偏倚的方法漏斗图(funnel plots)(最常见)线性回归法和秩相关法抽屉文献法（又称失安全数）剪补法,Company Logo,若没有偏 倚，呈对称的漏斗状。相反，图形不对称有偏向，表示存在偏倚。,Meta分析的基本步骤（三）资料的统计分析,漏斗图(funnel plot
23、s)是从直观上识别发表偏倚的方法。,横坐标为原研究的效应量或效应量对数；纵坐标为原研究的样本量或效应量标准误。,绘制漏斗图需要纳入较多的研究个数，原则上要求5个点以上才能进行。,漏斗图基于假设效应量估计值的精度随样本量的增加而增加，其宽度随精度的增加而逐渐变窄，最后趋于点状，其形状类似一个对称倒置的漏斗。,Company Logo,Meta分析的基本步骤（三）资料的统计分析,Company Logo,Meta分析的基本步骤（三）资料的统计分析,敏感性分析 改变纳入标准（特别是尚有争议的研究）、排除低质量的研究、采用不同统计方法/模型分析同一资料等，观察合并指标（如OR,RR）的变化。如果排除某
24、篇文献对合并RR有明显影响，即认为该文献对合并RR敏感，反之则不敏感。如果文献之间来自同一总体，即不存在异质性，那么文献的敏感性就低，因而敏感性是衡量文献质量（纳入和排除文献的证据）和异质性的重要指标。分析结果在多大程度上受到改变分析方式而发生改变(即敏感程度)?,Company Logo,Meta分析的基本步骤（三）资料的统计分析,敏感性分析主要针对研究特征或类型如方法学质量，通过排除某些低质量的研究、或非盲法研究探讨对总效应的影响。王吉耀第二版P76中“排除某些低质量的研究，再评价，然后前后对比，探讨剔除的试验与该类研究特征或类型对总效应的影响”。王家良第一版八年制P66、154,Comp
25、any Logo,Meta分析的基本步骤（三）资料的统计分析,常用的方法分层分析 即按不同研究特征将各独立研究分为不同组后，按Mental-Haenszel法进行合并分析，再比较各组及其与合并效应间有无显著性差异。如不同的统计方法、研究的方法学质量高低、样本量大小、是否包括未发表的研究等,Company Logo,Meta分析的基本步骤（四）结果报告,结果对入选文献的基本情况加以描述进行各研究结果的合并和彻底的敏感性分析。可以使用直观的图示方法表示meta分析的结果。讨论对可能存在的偏倚进行详细的讨论。结果的解说要小心谨慎，不能脱离专业背景。应当详细阐述结果的真实性应详细分析研究的异质性。按论
26、文写作的格式要求写出meta分析的总结报告,Company Logo,Contents,Company Logo,Meta分析的论文撰写,Company Logo,Meta分析的论文撰写,重复做meta分析的对策更常见的是这个选题在此之前已有人做过系统评价/meta分析 必须指出不足之处和存在的缺陷，强调再次作meta 分析的必要性。常见的不足之处有：纳入的文献数量有限、测量指标的可信区间过宽、纳入的文献质量较差、未控制偏倚、或出现了新的测量指标（如早期生存分析用RR或OR，现在推荐使用HR）等因此随着新的文献的纳入、新的指标的应用等，有必要对某药物或选题再次进行meta分析，观察结论是否有变
27、化。,Company Logo,Contents,Company Logo,Meta分析常用软件,Review Manager(Revman)软件STATA软件SAS for windowsSPSS for windows,Company Logo,Meta分析的质量评价,存在的主要问题：文献查全率不高没有列出被排除的试验病人的特征范围、诊断标准和治疗范围不明确对资料的可合并性的检验较差对潜在偏倚的控制和检测不足统计分析不规范缺少对原始研究的质量评价未改变方法进行敏感度分析缺少对发表偏倚的检测缺少对结果应用价值的评估,Thank You!,Company Logo,体会,Meta分析是统计学方
28、法在医学方面的使用，是一种统计学分析方法，而不是研究方法。Meta分析统计之前的步骤是为了排除合并效应量的偏倚，增强结果的可靠性，保证检验效能。Meta分析中最重要的步骤：研究设计文献检索及评价文献纳入和排除Meta分析虽然是一种统计学方法，但是统计步骤并不是最重要的，可以由统计软件代替。但是其中识别研究方案，了解统计模型的应用条件十分重要。,Company Logo,Meta分析的基本步骤（一）研究设计,一位65岁的 男性病人，右侧肢体无力伴言语不清20小时入院，急诊CT排除了颅内出血。有高血压史10年。医生诊断为脑梗死。我们知道对该病人（脑卒中）治疗的主要目的是降低死亡和疾病的风险。家属提
29、出问题“是否应该使用抗凝治疗”。可以提出两个问题：抗凝剂对脑卒中病人有效吗？用抗凝剂与不用抗凝剂相比能降低该急性缺血性 脑卒中病人的远期死亡或残疾的风险吗？背景问题 前景问题,Company Logo,Meta分析的基本步骤文献检索策略,常用数据库 PubMed Medline Embase Cochrane CBM（中国生物医学文献数据库）CNKI。,PUBMED数据库使用,Company Logo,Meta分析的基本步骤文献检索策略,原则：多途径、多渠道、最大限度途径：利用多途径广泛收集资料多种电子资料数据库临床试验注册登记系统参考文献的追溯手工检索注意：未正式发表的“灰色文献”（grey
30、 literature）这些文献中可能包含阴性研究结果会议专题论文专著内的章节未发表的学术论文制药工业的报告,Company Logo,根据事先制定的纳入和排除标准对每一篇文献进行分析与 评价，以确定是否能够入选。主要考虑因素：1.研究设计的方案 如收集RCT报告，非RCT就要排除 2.研究对象 3.干预措施及对照的治疗方案 4.判断疗效的指标应相同,Meta分析的基本步骤制定纳入和排除标准主要考虑的因素,Company Logo,Meta分析的基本步骤制定纳入和排除标准主要考虑的因素,筛选文献需注意的因素：1.样本量和随访期限 可以对样本量小的研究做出限制，避免其影响综合分析的结果；随访期的长短与结局效应有关，应根据具体情况对其进行限制。2.重复发表 剔除针对同一研究人群发表的多个文献，只选其中质量最好的或样 本量最大的。3.信息的完整性 需要评估信息的完整性，尽量不要漏掉对结果有重要影响的文献。4.偏倚 对入选文献限制的越多，文献纳入偏倚可能越大，需要权衡利弊得 失。我们总的原则是纳入分析的文献形成的样本对研究群具有代表 性，同时又能控制一些偏倚对结果的影响。为避免评价者的偏倚，可进行多人评价。,
