肌松药的研究现状及临床应用进展.ppt

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1、肌松药的研究现状及临床应用进展,神经肌肉的解剖和生理,运动区皮质皮质脊髓纤维皮质脊髓束脊髓前角运动神经元突触连接神经肌肉接头NMJ 骨骼肌,神经肌肉的解剖和生理,神经-肌接头(neuromuscular junction)：神经突触(synapse)接头前膜接头后膜神经下间隙,ACh受体与神经肌肉接头,ACh受体的转录调控 Agrin:集聚蛋白 MuSK:肌特异性激酶 NRG：neu基因调节剂,ACh受体与神经肌肉接头,ACh受体与神经肌肉接头,Neuromuscular Physiology,一、神经肌肉传导的阻滞A、神经肌肉的传导:1、神经肌肉结合部：突触前膜（运动N末梢）、突触裂隙（一级

2、裂隙）、突触后膜（终板）构成。运动N.肌肉（失髓鞘，分纤维）.肌纤维中部突入肌外膜、进入肌肉表面浅凹陷中.N膜与肌纤维膜融合(前膜）.嵴增厚，嵴间存在Ach囊泡释放Ach的活动带（四排成对颗粒，每一排是Ach囊泡将Ach释放到突触裂隙前的限定部位）“活化区”，与Ca2+跨膜转运相关。,次级裂隙：Nf突入深化纤维形成一组平行皱襞，似瓶颈囊，开口处密布Ach五角体受体。突触裂隙（一级）：60100nm，含有细胞外液和基底膜，基底膜中由具有皱折的薄层粘多糖组成，一组组胆碱酯酶分子突入其沟，此部位易被硫代乙酸金着色（胆碱酯酶特异性着色）。结合部的结构被帐样许旺细胞包绕，这层细胞膜能保留胶体液和突触裂隙

3、中所形成的结构成分，水溶性药物弥散从细胞外液进入裂隙，作用于Ach受体，Ach受体在后膜次级裂隙开口周围皱襞肩部最密集。,2、Ach合成、移动、代谢胆碱：来自血浆，50%来自裂隙中Ach水解后生成，Na+主动转运入轴浆；乙酸：血浆、神经末梢；Ach:(1)在N末梢线粒体中在乙酰辅酶A作用下形成;(2)小量直接在N 元中形成沿轴浆运输；(3)小量由许旺细胞合成，从髓鞘释放到终板区；.轴浆中溶解.包装（足够浓缩形式到囊泡中）轴浆中Ach利用ATP酶依赖机制和囊泡中的质子进行交换、逆10倍浓度主动转运入囊泡。Ach囊泡在N元体内合成，沿N轴微管转运到N末梢（结构复杂、储存、释放）。,(1)无N冲动时

4、，溶于轴浆的Ach 从N末梢漏出（分子漏出）.终板小的持续去极化；运动N受刺激，漏出量大增；(2)量子漏出：量子形式2个/s从N末梢自发释放Ach，一个量子含8000个Ach.终板局部短暂去极化；当N末梢去极化形成N冲动时，约50个量子同步释放，整个终板去极化。突触囊泡：释放囊泡、储备囊泡 储备囊泡借助触丝（构成囊泡一部分的复杂磷蛋白），使储备囊泡与轴浆中微管细丝相联，使其不能移动。,Ca2+在囊泡移动、释放中起重要作用(1)Ca2+激活可释放囊泡表面糖蛋白，使囊泡膜和突触前膜活动带的a毒蜘蛛毒素受体结合，引起囊泡的胞吐作用，将囊泡中的Ach释放到裂隙；(2)Ca2+激活调钙蛋白引起ATP酶磷

5、酸化，激活触丝尾部中的丝氨酸残基，使储备囊泡与轴浆中的微管细丝分离开，可自由地移动。突触裂隙中的Ach：半衰期ms.离开N末梢后未到达终板前就被胆碱酯酶水解（占）.到达终板；Ach以静电力在季氮头部和胆碱酯酶结合，使胆碱酯酶的碳酰基团裂解出胆碱，余乙酰残基和水反应，重新构成乙酰化酶。,、突触前烟碱样受体：两类1)一类对高浓度的Ach有反应，与Ach释放正反馈机制有关 此组受体存在不同的突触前受体，刺激一种Nmob可使Ca2+进入运动N末梢，增加Ach在轴突中的迅速转运，以满足对强刺激的需要；阻滞此系统可产生强直刺激衰减和肌肉无力；TOF刺激衰减被认为是突触前受体的阻滞；兴奋另一受体Nrep使运

6、动N末梢产生重复后放电、逆向放电，同时增加Ach释放，去极化肌松药作用与兴奋该类受体有关。,2)另一类对低浓度Ach有反应，参与Ach释放的负反馈调节 量子漏出或分子漏出低浓度的Ach作用下，该类受体兴奋，从而抑制Ach进一步释放。3)结构较突触后受体简单，可能与N 节五角形烟碱样受体有更多共同之处，全部由a、B两亚基构成。,、突触后烟碱样受体 集中在与突触前膜活动带相对应的突触后膜皱折嵴，成丛状，每一丛直径0.1um，受体密度500010000/um2。由不对称的五个不同的亚基构成的五角体。中间为有开口的圆柱体，圆柱体穿过突触后膜部分有一狭窄的峡部，峡部之间的通道和细胞外的开口部分是离子通道

7、，峡部是离子通道的闸门；通道关闭时，阻止Na+进入，a亚单位是Ach与拮抗药结合的部位；同时激两个a亚单位，将使五角体的峡部扩张。,RESTING STATE:upper gate closedlower gate open,DEPOLARIZATIONupper gate openlower gate closes soon after upper gate opens,、神经肌肉的传导静息状态时N、肌细胞膜呈极化状态：胞内负电荷，胞外正电荷，胞内K+是胞外倍使K+从胞内漏出，而带负电荷的蛋白分子留在膜内，使膜静息电位90mv。N冲动激活腺苷酸环化酶，ATP-cAMP-蛋白激酶Ca2+通道开

8、放，Ca2+内流，致突触囊泡与N膜融合并释放Ach，Ach与终板Ach受体结合增加终板的通透性，Na+进入胞内迅速降低胞内外电位差去极化-45mv(终板电位)，如同时有足够的通道开放，邻近终板肌膜去极化，产生动作电位，兴奋收缩-耦联致肌收缩。1ms后Ach水解终板恢复至静息状态，12ms出现复极化、静息膜电位。,二、神经肌肉传导的阻滞：两种类型去极化阻滞：协同性阻滞非去极化阻滞：竞争或拮抗性阻滞、非去极化阻滞：拮抗剂与Ach在Ach识别位置(a亚单位)之间的竞争，此为协同剂(Ach)和拮抗剂（非去极化肌松药）分子间的随机竞争，服从于质量作用定律和基本竞争概念；但实际上有限的可利用受体数及药物和

9、受体的亲和力使情况复杂化。,A、受体安全限1967年Paton、Waud提出：非去极化肌松药在和Ach竞争产生颤搐反应以前，需要占据大量受体，他们估计在拮抗Ach作用产生颤搐反应抑制以前，需要占据的可利用受体，神经肌肉传导被完全阻滞时，需要占据受体。安全界限理论提出了约75%以上的Ach受体被有效占据，才会限制Ach受体激活后的终板去极化作用，以致于此时所产生的终板电流仅仅对于最敏感的肌纤维才能产生阈值去极化，随着拮抗药浓度增加，越多的肌纤维会被阻滞。,颤搐反应完全恢复时，仍有相当量的受体被拮抗剂所占据，可推论：对第二个剂量非去极化肌松药敏感的原因是存在有残留的肌松药占据的受体，并且尽管颤搐反

10、应完全恢复，总是有可能出现再箭毒化的。同样可解释将肌松药分成两个剂量静注所产生的预注效应，即给予小的预注量非去极化肌松药后4min再给予剩余的量，可产生迅速的神经肌肉传导作用的起效。,B、冰山理论 Waud提出 因颤搐反应需占据75%以上的受体，完全阻断颤搐反应是在95%以上受体被占据时才出现，因此，使用颤搐反应是不可能测量小于75%的残留受体占据情况。这个不可测定部分似冰山隐没在水下的部分，不过若给予50HZ、100HZ强直刺激，更多的冰山就显露出来；但即使是100HZ刺激仍有小于50%受体占据是不可能测出来的。,C、生物相结合 Feldman提出 在Ach受体（a亚单位除外）及其附近的一定

11、组织对非去极化肌松药有高度的亲和力，而且是非去极化肌松药进入突触裂隙的生物相结合部位。非去极化肌松药在与 Ach受体a亚单位结合阻断N传导之前，必须完全充满该生物相，随后再从该生物相释放出来与a亚单位结合。,Bowman提出非去极化药分子上有两个Ach样基团，一个与生物相结合，另一个则与 Ach竞争a亚单位；与该生物相的亲和力、解离速度决定了非去极化肌松药的起效时间、消退速度。不同肌松药与生物相的亲和力和解离速度不同，阻滞效能弱的肌松药则与生物相的亲和力低、解离快、起效时间短、消退速度快；强效药与之相反。,静注非去极化肌松药后，药物很快进入突触裂隙，并与生物相结合，部分药物分子与Ach受体的a

12、亚单位结合，血浆药物浓度不能长时间维持在较高的水平，但生物相结合的药物分子能持续为Ach受体所利用，从而产生数十分钟或数小时的N-M阻滞。一旦药物从Ach受体解离，N-M传导将恢复。肌松药作用的消退取决于药物与Ach受体的亲和力、解离速度和药物在生物相的饱和度；如果生物相仍结合一定的药物，尽管此时血浆药物浓度低，但N-M 传导仍难以恢复。血浆药物浓度主要影响到血浆与生物相的浓度梯度，若该梯度足以使生物相充满，且有足够分子从生物相释放到Ach 受体，则维持阻滞；当血浆生物相浓度，N-M传导恢复。,2、去极化阻滞 降低突触后膜跨膜电位，引起突触后膜部分去极化，这种部分去极化的程度不足以触发动作电位

13、，但可产生N-M传导的阻滞。司可林除作用于突触后烟碱样受体外，更主要的是作用于突触前Nmob和Nrep受体，引起运动N逆向放电、加速 Ach囊泡的移动和释放，其引起的去极化阻滞主要是由其突触前作用，是释放Ach以及突触前刺激后脱敏感或Ach 储备下降的结果。Scc引起肌颤同样是由于其作用于Nrep受体引起Ach大量释放的结果。颤搐反应的抑制表示突触后N受体阻滞的程度；强直衰减、四联衰减表示突触前受体阻滞的程度。,二、肌松药的临床应用近况及进展 有效剂量(ED95):抑制0.10.15Hz肌颤搐95%高度的剂量；插管需2倍以上ED95。显效时间：给药后至峰值效应的时间。Scc:0.51min;A

14、tra:1.52.5min;Miv:1.52.5min;Vec:23min;Pav:35min;Pip:23min。非去极化药：预注原则：缩短显效时间，如Pav可由35min减少至1.52min;或用34倍ED95量来缩短，如Vec用0.4mg/kg,由3min降至1.5min。,作用时间：恢复指数（RI）：神经阻滞恢复2575%的时间，不受剂量影响。RI=23min 超短效 SccRI=57min 短效 MivRI=1020min 中效 Atra,VecRI=3060min 长效 Pip,Pav,1、Scc导致高钾血症问题 Scc静注可使K+升高0.50.75mmol/L,对高K+血症者可使

15、K+急剧升高4mmol/L,易发生CA；因此，截瘫、烧伤病人禁用Scc，复杂创伤、继发性腹膜炎、AFR病人慎用Scc,代酸病人有报道用Scc致CA;近年来小儿用Scc致CA的报道增加，怀疑为未诊断的恶性高热或患Duchence肌萎缩，FDA已宣布禁止常规用Scc插管，但可先用非去极化药再用Scc维持。因此，怀疑高K+血症宜应用非去极化药。,2、Scc肌震颤防治问题过去认为Scc致肌震颤可使眼、胃、颅内压增高，引起术后肌痛。防治：1）预注小剂量非去极化药，再注 Scc插管剂量，可消除肌颤；2）预注小剂量Scc（自行制颤剂量，静注前3min 预注510mg），再注插管量，但不一定消除术后肌痛。近年

16、研究快速注入Scc并不升高眼内压，也不改变闭合性颅外伤病人的颅内压、EEG、脑血流，无须再给预注量；预防胃内压升高多用于产妇，反对者认为产妇少有肌痛，且已用Mg剂者对非去极化药敏感。,3、非去极化药对心血管的影响 分两类：苄异喹啉类：Atra、Miv、杜什库铵、箭毒；甾类：Pav、Vec、Pip、Roc（罗库溴铵）。甾类：阻滞心脏M受体，心动过速、血 压升高；苄异喹啉类：组胺释放致血压下降。近年研究的热点：改变药物的化学结构以减少心血管副作用，产生了新的肌松药，如顺式Atra(Cisatracurium)、Vec、Roc、Pip及杜什库铵(Dox)等。,A）影响M受体，M分为M1、M2、M3亚

17、型。分布于血管平滑肌和心肌中，如加拉碘铵对M3受体无阿托品样作用，但能阻滞M2受体；Pav、Roc在肌松剂量下也不同程度阻滞此受体（平滑肌），其他肌松药只在超大剂量下才阻滞此受体；加拉碘铵和Pav 还可同时阻滞M2受体、阻滞去甲肾上腺素再摄取及节后迷走神经的抑制作用。B)影响组胺释放 苄异喹啉类均有此作用，为非免疫性或化学性导致浆膜型肥大细胞释放组胺，因此很少发生支气管痉挛等严重并发症。,Atra导致组胺释放的阈值为0.5mg/kg(23ED95),快速静注2030%病人出现组胺释放，其释放量约为箭毒的1/3；Miv阈值为0.2mg/kg(3ED95)，使30%的病人释放组胺，其他肌松药在临床

18、剂量下很少释放组胺。控制肥大细胞释放组胺的方法：降低药物浓度即减慢注入速度、静滴或小剂量分次注入。Atra 510s注入可增加H和相应血动学改变，而同剂量75sV则可防止H释放和减轻血动学反应；Miv 3DE950.25mg/kg1015s注入也可出现H释放和血动学改变，此量分两次，间隔30s注入，H释放量最小，血动学改变也最小。,注意：禁惕肌松药的过敏反应。1993年报道一例Atra的严重过敏反应，用Atra40mg后出现无血压、无支气管痉挛，CA,复苏后Atra皮试阳性，说明过敏反应。Atra:Hofmann消除及酯酶水解，即在体温和血浆内pH浓度下可自动降解，但在血浆内清除仅4050%，

19、余50%可能经肝、肾代谢排出，但肾功、肝功衰竭并不延长作用时间；由于Atra 代谢产物N-甲四氢罂粟碱蓄积可致惊厥，因此在 ICU长期应用应注意。C）影响自主N节（N1受体）：大剂量箭毒可产生，阿库氯铵作用较弱，余无此作用。,4、快速插管时缩短非去极化药显效时间的方法：甾类：罗库溴铵最快，11.5min;苄异喹啉类：Atra、Miv,1.52.5min;*加大插管剂量：Vec量增至810ED95时，其显效时间为11.5min,与Scc接近，但其恢复时间也相应延长，同时副作用也明显。*预注原则应用（Priming priciple)1983年Gergis提出，又称分次给药法。,即给静脉麻醉药后先

20、给一亚松弛量非去极化药（预注量），间隔数分钟（间隔间期），再给予插管剂量肌松药，可在2min内完成插管。由于预注量、预注间期不同，所以临床确切效应不一致，有的呛咳发生率高达2040%，预注量也增加误吸的危险。目前较为安全、有效的预注剂量以ED10为宜，预注间期35min。Vec 0.010.012mg/kg,0.1mg/kg;Pav 0.015mg/kg,0.06mg/kg;Atra 0.080.09mg/kg,0.3mg/kg。预注不适合急诊或饱胃病人，预注期有不适感。,*先注原则：Timing principle 1993年Culling提出，在静脉诱导前先注非去极化药，使肌松药显效峰值与

21、麻醉诱导显效时间相吻合，且诱导前仍能保持咳嗽反射。如中效药待眼睑下垂再麻醉诱导，60s后可插管，较预注原则简单有效。Vec0.15mg/kg或Atra0.751mg/kg,待眼睑下垂或握力减弱即静注Sp46mg/kg,60s后插管；新出的中短效药：顺式Atra 显效时间为75s,罗库溴铵0.60.9mg/kg(23ED95)显效时间为89s，已与Scc接近。,5、应用不同肌松药的相互作用A、Scc后再用非去极化药，强化、拮抗作用？两者同时注入有拮抗作用，缩短肌松时间。Scc静注后20min再注非去极化药，常有强化后者作用，特别是Vec、Pav、Atra，可增强肌松程度和延长作用时间3050%，

22、只有Pav可明显缩短显效时间，但不强化Pip和杜什库铵。B、用非去极化药维持再用Scc可否？通常续用Scc无大问题，注意易出现II阻滞（干扰终板生理、应避免）。,C、联合应用非去极化药能否增强肌松效应？联合应用的目的：希望显效快、增强效应、延长作用时间、恢复容易、无副作用、降低价格和降低剂量。苄异喹啉类和甾类合用，可增强肌松，如 Pav+Atra;近年认为同类联合应用也可能增强肌松作用，因为N受体两个a亚基，因此同样结构结合不同的a亚基可能是增强肌松效应的因素，但临床发现多数是相加效应。,6、ICU长时间应用肌松药？危重病人MV、不能耐受导管和正压通气，需并用肌松药协助。ICU少用肌松监护仪，

23、长期应用肌松药易蓄积过量，停药后出现长时间周围肌麻痹，脱机困难。Pav每24h的剂量超过数倍ED90，易过量；中效Vec、Atra也不能幸免；最近报道ICU长时间应用Pav或Pip，只要剂量3mg/kg，同时并用镇静/痛药和催眠药，不会发生周围肌麻痹。,三、肌肉松弛药的应用促进临床麻醉的发展,(一)肌松药发展的历史 1942 筒箭毒 1943 Cullen 发表了131例临床应用筒箭毒的报告 1954 Beecher 报告用肌松剂的病人死亡率比不用肌松剂的高6倍 原因：1）呼吸支持和控制不适当 2）对肌松剂残余作用认识不足 3）没有认识拮抗肌松剂残余作用的重要性 4）没有建立完善的监测 195

24、2 琥珀胆碱 1960s 加拉碘铵、双甲基筒箭毒、Alcuronium 与箭毒比较：心血管副作用 长作用时间,1967 潘库溴铵 与箭毒比较：心血管副作用小，但可刺激心率和血压 自主神经系统副作用少，没有神经节阻滞 无组织胺释放1980s 阿曲库铵/维库溴铵 进展：1）使应用非去极化肌松剂行气管插管成为现实 2）肌松剂连续输注技术提供更适宜的肌松作用 3）明显改善术后神经肌肉功能1990s 哌库溴铵/杜什库铵(长效药)优势：没有明显副作用 美维库铵(超短效)/罗库溴铵(中时效、起效快)1996 顺式阿曲库铵(atracurium 异构体)优势：1）没有组织胺释放 2）保持阿曲库铵的中时效 3）

25、霍夫曼式降解清除1999 瑞库溴铵(短-中时效、起效快),（二）肌松药的分类 去极化肌松药 琥珀胆碱 非去极化肌松药,甾类化合物 潘库溴铵 维库溴铵 哌库溴铵 罗库溴铵 瑞库溴铵,苄异喹啉类化合物 筒箭毒碱 阿曲库铵 顺式阿曲库铵 美维库铵 杜什库铵,（三）肌松药的应用及发展对临床麻醉的贡献,改变用药模式：单一用药 复合用药 全麻发展为镇静、镇痛、肌松“三要素”时效可选择性：增加了麻醉深度的可控性 联合应用 优化组合 合理性 发挥最佳药效 减少药物副作用,（四）研讨新型肌松药的思路,研讨新型肌松药的直接目标是寻求 可控性好（起效快、可预测时间、恢复快）不良反应少的新药可控性的条件：1）作用时间

26、短 不依赖脏器、代谢快的药物 2）起效快 药物剂量增加 代谢、分布快的药物 琥珀胆碱 在等效剂量下，低效药比高效药起效快。罗库溴铵是第一个低效起效快的非去极化肌松药，与中效药 维库溴铵、阿曲库铵相比，罗库溴铵的起效时间快 2 分钟,四、新型肌松药的药理及临床应用,（一）罗库溴铵不同剂量罗库溴铵用于老年病人气管插管 罗库溴铵 0.3 mg/kg 50%0.6 mg/kg 85%0.9 mg/kg 95%？高危过敏反应 Fisher M.Br J Anaesth 2001 May;86(5):678-82,（二）顺式阿曲库铵（1995）顺式阿曲库铵是阿曲库铵10种同分异构体的一种 药效是阿曲库铵的

27、4倍 起效时间明显短于等效剂量阿曲库铵 插管剂量0.15 0.2 mg/kg(3 4 times ED95)药效不受单次用量大小、输注时间长短的影响 无组胺释放 体内降解和代谢方式与阿曲库铵类同 1）Hofmann 降解 pH 7.4 半衰期 34.1 min pH 6.4 7.8 降解速度增加 6.5 倍 人血浆平均清除半衰期 29.2 min 2）酯解 酯解产物是单季醇，该物是单四价丙烯酸盐的酯解产物 与阿曲库铵不同 顺式阿曲库铵不经非特异性血浆酯酶水解 77%药物以器官依赖机制清除,（三）美维库铵。苄异喹啉类非去极化肌松药。第一个能迅速被血浆胆碱酯酶水解的非去极化肌松药 血浆胆碱酯酶水解

28、为琥珀胆碱的70 88%，作用时间约 为琥珀胆碱的2 2.5倍。3 个同分异构体 半衰期（分钟）顺式-顺式 53 顺式-反式 1.8 反式-反式 1.9。ED95 0.08 mg/kg 插管剂量 0.2-0.25 mg/kg 起效时间 2-3 min 作用时间 15-20 min。不适合大剂量一次注射 组胺释放、皮肤潮红、低血压,（四）瑞库溴铵(1999)特点 低效能 ED90 1mg/kg 起效快 50秒 时间短 15-25分钟 单次注射2 mg/kg 作用时间20分钟 高血浆清除率 5.3-11.1 mg/kg/min 瑞库溴铵1.5 mg/kg，60-90秒 可满足插管条件 重复使用瑞库

29、溴铵，可形成具药理学活性的代谢物 3-desacetyl ORG-9488,该物质使自主恢复延迟.副作用的发生（心率快、低血压、支气管痉挛）呈剂量相关，尤 其是肺部并发症，多与快速注药有关。因此推荐 瑞库溴铵 or=1.5 mg/kg 气管插管 瑞库溴铵对于小手术优于美维库铵和琥珀胆碱,瑞库溴铵对呼吸道的作用 rapacuronium 1.5 mg/kg Dynamic compliance 108 77 ml/cm H2O tidal volume 774 614 ml peak inspiratory flow rate 0.43 0.39 l/s peak expiratory flow

30、 rate 0.67 0.59 l/s peak inflating pressure 22 28 cm H2O,（五）GW 280430 A Ronald D.Miller Anesthesia(Fifth Edition)P.454.,新化学结构类型 不对称、混合的-络合阳离子、氯化延胡索酸盐（A new chemical of nondepolarizing relaxant,called asymmetric mixed-onium chlorofumarates)体外研究 在血中以化学机理迅速降解动物实验 超短效药物志愿受试者 2-3倍 ED95 或 0.3-0.5 mg/kg TO

31、F 0 50-60 秒 TOF 0.9 12-15 分钟,五、肌松药应用领域值得探讨的问题,（一）琥珀酰胆碱的应用前景 1951年用于临床 主要问题 肌颤、肌痛；快速耐受性 咬肌痉挛 升高眼内压 增加胃内压 心动过缓（二次）、心跳骤停 1953年发生心跳骤停 1967年报道是因高钾 恶性高热,（二）气管插管时应用肌松药的策略,选择起效快、药效强、副作用小的药物 去极化肌松药：琥珀酰胆碱 非去极化类药：罗库溴铵、美维松、瑞库溴铵联合用药减少单一用药的不良反应 预注法：非去极化药&琥珀酰胆碱 避免肌颤肌痛 非去极化药&非去极化药 缩短起效时间不用肌松药的插管方法 慢诱导气管插管 催眠镇痛快诱导插管

32、最新推荐气管插管肌松药用量,气管插管不用肌松药 使用七氟醚和阿芬太尼诱导的技术Anaesth Intensive Care 2001 Aug;29(4):383-7,应用8%七氟醚/60%氧化亚氮：氧气诱导后分四组 SA20组 阿芬太尼 20 microg/kg 83%SA25组 阿芬太尼 25 microg/kg 85%SA30组 阿芬太尼 30 microg/kg 92%SSA 组 阿芬太尼 10 microg/kg+琥珀胆碱 1 mg/kg 96%结果：气管插管时四组心率变化无明显差异 平均动脉压均有显著意义的降低 气管插管后2分钟，SSA 组血压明显增高 气管插管的条件 SA30组 与

33、 SSA 组 相当,七氟醚辅以瑞芬太尼后不用肌松药行快诱导气管插管Joo HS,Can J Anaesth 2001 48(7):646-50,8%七氟醚/50%nitrous oxide 诱导 瑞芬太尼 1 microg/kg 瑞芬太尼 2 microg/kg 结果：所有病人气管插管均获成功 气管插管后咳嗽发生率 瑞芬太尼 2 microg/kg（11%）低于 瑞芬太尼 1 microg/kg（39%）气管插管条件优良率 瑞芬太尼 2 microg/kg（89%）高于 瑞芬太尼 1 microg/kg（54%）平均动脉压降低发生率 瑞芬太尼 2 microg/kg 多于 瑞芬太尼 1 mic

34、rog/kg 结论：1）吸入诱导辅以瑞芬太尼可提供不用肌松剂的快诱导插管条件 2）较大剂量的瑞芬太尼可提供较好的插管条件，但平均动脉压亦降 低,不同剂量异丙酚对儿童不用肌松药气管插管条件的影响De Fatima Brazil.Eur J Anaesthesiol 2001 Jun;18(6):384-8,60名 ASA I、II 儿童 以异丙酚+芬太尼诱导 插管条件根据窥镜困难程度分级 声带的位置 咳嗽的强度 心血管反应：血流动力学改变（-）术前药：咪唑安定 0.1 mg/kg IV。麻 醉：异丙酚 2.5 mg/kg 20%3.0 mg/kg 75%3.5 mg/kg 80%芬太尼 3.0

35、microg/kg,不用肌松剂行小儿气管插管的临床报告Simon L.France.Paediatr Anaesth 2002 Jan;12(1):36-42,文献收集5家医学院儿童医院 520个患儿 1月-12岁插管条件根据五项四等级评判 麻醉诱导：6%七氟醚（62%）异丙酚 6mg/kg（28.9%）阿片类药物 53%结果：插管条件满意 87.1%七氟醚组的插管条件优于异丙酚组 七氟醚满足插管的需要量在小于6个月婴儿比大孩高 小于1岁的患儿，15。9%可见明显的 SpO2 降低(or=90%)，儿童为1。7%,最新推荐非去极化肌松药快速起效的插管剂量 Kopman AF USA.Anest

36、h Analg 2001 Oct;93(4):954-9 相关影响因素 镇静深度 用药与置入喉镜的间隔时间 肌松药的起效特点 ED95的倍数 麻醉用药 阿芬太尼 12.5microg/kg 异丙酚 2.0 mg/kg 实验药 盐水 0.05 mL/kg(n=10)瑞库溴铵1.0 or 1.2 mg/kg 或 罗库溴铵 0.50 mg/kg(n=30 each)结果 用药后75秒置入喉镜，所有病人在罗库溴铵或瑞库溴铵1.2 mg/kg 时顺利插管；瑞库溴铵 1.0 mg/kg（90%）能提供优良的喉镜置入、75-90秒内气管插管条件的肌松药剂量 比通常的少 建议 选择起效快的肌松药行气管插管时,

37、如果喉镜置入在用药后75秒，1.5 ED95 肌松药即可提供优良插管条件,六、国外有关肌松药研究概况,（一）新药的临床应用 潘库溴铵 pancuronium 1985 维库溴铵 vecuronium 1986（国产 1998）阿曲库铵 atracurium 1986（国产 1997）哌库溴铵 pipecuronium 1990 杜什库铵 doxacurium 1990 罗库溴铵 rocuronium 1993/1994 美维库铵 mivacurium 1995 顺式阿曲库铵 cisatracurium 1997/1999 瑞库溴铵 paracuronium 1999 GW 280430 A,(

38、二)肌松药相互作用的研究,去极化与非去极化肌松药的相互作用 用琥珀胆碱行气管插管对后续非去极化肌松药药效的影响 预注小剂量非去极化肌松药对琥珀胆碱作用的影响 琥珀胆碱对非去极化肌松药恢复过程的影响 非去极化肌松药之间的相互作用,输入氨基酸液加快维库溴铵神经肌肉阻滞的恢复Saitoh Y,Japan.Br J Anaesth 2001 Jun;86(6):814-21 通过监测拇指内收肌，观察维库溴铵的作用 60 病人分为四组 氨基酸(AA)-PTC 维库嗅铵 0.1 mg/kg+18 氨基酸液 氨基酸(AA)-TOF 对照(C)-PTC 生理盐水 对照(C)-TOF 结果 AA-PTC 恢复时

39、间比 C-PTC 短（13.3分/18.0分）AA-TOF 的 T1,T2,T3,T4 的恢复比 C-TOF 明显短(T1 21.1/28.0 分）PTC AA-PTC 的 PTC 比 C-PTC 明显大 25-35分后 AA-TOF T1/T0 和 T4/T1 比 C-TOF 明显高.,（三）特殊环境下肌松药的应用,1.日间手术(Day Case)理想的用于日间手术的肌松药(3 short)起效快 作用时间短 恢复快,可逆转或不需逆转 无组胺释放 血流动力学稳定,（三）特殊环境下肌松药的应用,1.日间手术(Day Case)理想的用于日间手术的肌松药(3 short)起效快(1 s)作用时间

40、短(1 s)恢复快,可逆转或不需逆转(1 s)无组胺释放 血流动力学稳定,2.ICU,危重病人使用肌松剂超过24-48小时则有许多潜在的并发症 问题 用药时间长 器官功能衰竭 重症衰弱 神经功能障碍、肌病,ICU中肌松药应用的适应证,需要反比通气或有二氧化碳蓄积的严重急性呼吸窘迫综合征 需要改善胸壁顺应性的重度呼吸衰竭不适宜的反射性通气过度(中枢神经系统疾病)过度颤抖需要静止不动破伤风,肌松药的选择,一定要在镇静剂和镇痛药都已失败的时候才可以加用，且必须同时与镇静剂和镇痛药一起用 如果需要的肌松时间较长且患者的肾功能正常，则一般选用较便宜的长效肌松药 对于禁忌解迷走作用的病人，如有心血管疾病尤

41、其严重心脏缺血或肾功能不全，应选用维库溴铵或阿曲库铵 给药方式：临床医生宁愿间断给药，而非持续输注；肌松监测便于持续输注的应用,肌松药的不良反应,停用肌松药后肌无力延长 肌松恢复延长：一般与甾体类肌松药有关，神经肌肉接头的基膜贮存肌松药假说 急性四肢瘫痪性肌病综合征(AQMS)或急性坏死性肌病(ANM)：一般认为皮质类固醇是主要因素，而肌松药只是诱发因素 快速耐药：继发于药理去神经化的受体增殖压力性溃疡、褥疮、深静脉栓塞和周围神经损伤等,应用注意事项,应用肌松药的适应证必须明确治疗期间应评估连续使用的必要性通过临床评估和周围神经监测,选择最小剂量肌松药同时应用适量镇静镇痛药神经病变、肌病、神经

42、肌肉接头病变其他危险因素：败血症、大剂量激素避免医源性神经肌肉功能损伤,3.神经-肌肉功能紊乱病人 肌松药反应的评估 区域性箭毒实验(RCT）是一标准测试方法，可定量测出神经-肌肉接头对非 去极化肌松药的反应。方法：用驱血带阻断一侧手臂的循环，小剂量箭毒静注后 用9 Hz 刺激尺神经 3 s 观察手部肌电图的反应。结果：反应小，衰减大-提示病人对非去极化肌松药 敏感 反应大，衰减小-提示病人对非去极化肌松药 阻抗,1 维库溴铵对颈动脉体神经传递的影响 Anesth.Analg.2002.94(1):117-22 研究目的 观察维库溴铵抑制化学感受器对缺氧的神经反射 乙酰胆碱及其受体与颈动脉体缺

43、氧性神经递质有关 研究方法 体外检测颈动脉窦神经活性（CSNA)研究结果 CSNA 增加对缺氧反应的程度明显减小 作用呈剂量相关 乙酰胆碱和烟碱增加 CSNA，维库溴铵明显减少 CSNA 的值 结果提示 维库溴铵通过抑制颈动脉体烟碱受体明显降低颈动脉体对缺氧的 神经反应,2 阿曲库铵、顺式阿曲库铵、美维库铵 在体外对两种人类细胞系增殖的影响Amann A Austria.Anesth Analg 2001 Sep;93(3):690-6 研究目的 阿曲库铵、顺式阿曲库铵、美维库铵(最终浓度 0,0.96,3.2,9.6,32,and 96 microM)在体外对两种人类细胞系(肝细胞瘤 Hep

44、G2 细胞和人脐静脉内皮细胞)增殖的影响.附加实验 谷胱甘酞,N-乙酰半胱氨酸,羧酸酯酶 孵化的细胞数以占没有添加剂孵化的平均细胞数百分比表达结果 阿曲库铵、顺式阿曲库铵进行性减少细胞孵化呈浓度依赖性.阿曲库铵/顺式阿曲库铵(3.2 microM)分别减少人脐静脉内皮细胞数 67.7%和50%.美维库铵不抑制细胞孵化。谷胱甘酞,N-乙酰半胱氨酸,羧酸酯酶能部分逆转阿曲库铵/顺式阿 曲库铵的作用.提示抑制作用是由激活的丙烯酯酸代谢物所致。,3 非去极化肌松药抑制5-羟色胺型3A受体 Min KT USA.Anesth Analg 2000 Feb;90(2):476-81 思路 分子克隆化和序列

45、比较研究提示在肌肉烟碱样乙酰胆碱受体(nACh)和5-羟色胺型3A受体(5-HT(3A)之间具高度的组织同源性。由于这 些受体的结构相似和共同的发生源，推测肌松药（竞争性nACh拮抗 剂）可能因药理学的交叉特性而表现出5-HT(3A)受体拮抗剂的特性研究 d-tubocurarine atracurium mivacurium vecuronium rocuronium结果 在肌肉烟碱样乙酰胆碱受体(nACh)和5-羟色胺型3A受体(5-HT(3A)有高度的组织同源性。因此肌松药能阻滞5-HT(3A)受体.药理学研究显示 肌松药类似恩丹西酮,是5-HT(3A)受体拮抗剂，能显现出 恩丹西酮样的

46、临床特征,如减少术后恶心呕吐.提示 合理地选择用药,利用药理学药物作用的交叉(cross talk)尽量减 少多种用药,优化病人管理,关于肌松药作用机理尚待研究的问题1.胆碱能药物有那些突触前作用？药物是通过特异性受体/终板离子通道/膜传导起作用？如何解释是通过突触后乙酰胆碱受体间接起调节作用？2.哪些因素影响种属、种属的肌肉对神经肌肉阻滞药的敏感 变异性？3.去极化是否在神经肌肉阻滞中起作用？4.闭合通道阻滞能否提供神经肌肉阻滞的有效机理？5.离子通道阻滞剂能否减慢阻滞作用逆转？,（五）研究技术的改进和发展,血药浓度的测定*应用液相色谱法-电离子质谱法定量测定人血浆罗库溴铵浓度*气相色谱法测

47、定人血浆罗库溴铵及其代谢物17-J Chromatogr B Biomed Sci Appl 2001 2Jun 15;757(2):207-14 监测技术的发展*肌电定量分析（1982年）*外周神经刺激器（1986年）*加速度仪监测（1991年）触觉评估是临床肌松药效监测最常用的方式 拮抗不同恢复程度的残余作用 触觉TOF反应 拇指内收肌的对TOF触觉反应 Kirkegaard H,USA.Anesthesiology 2002 Jan;96(1):45-50 膜片钳技术的应用,七、国内关于肌松药研究的概况（1978年-2001年）,中国生物医学文献数据库(CBMDISK)中文生物医学期刊数

48、据库(CMCC)1978-2000年间的1000多种中国期刊，以及汇编、会议 论文的文献题录,总计170万条。与肌松药有关的文献总数 586 条 临床研究 517 条 基础研究 44 条 药学研究 25 条,文献分布情况（以5年为一周期）,关于围术期肌松药合理应用的思考 合理性的评估 个体性 根据病人、手术、综合性 生理+病理生理+药理+麻醉 科学性 药物选择（药品、药量、单一/联合）用药时机 机体反应：肌力指标 神经-肌肉功能监测 合理用药的技巧 根据不同的手术需要选择不同作用时间的肌松药 根据药理特点区别选择用药 杜什库铵、哌库溴铵起效慢、作用时 间长，但没有明显心血管副作用 根据神经-肌肉功能监测结果调整手术所需的阻滞程度 根据密切观察临床征象判断药物追加时机 根据术后药物残余作用程度选择拮抗药物和药量,谢谢,