神经肌肉松弛药研究进展.ppt

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1、神经肌肉松弛药研究进展,解放军总医院 麻醉科 张 宏,一、肌肉松弛药的应用促进临床麻醉的发展,(一)肌松药发展的历史 1942 筒箭毒 1943 Cullen 发表了131例临床应用筒箭毒的报告 1954 Beecher 报告用肌松剂的病人死亡率比不用肌松剂的高6倍 原因：1）呼吸支持和控制不适当 2）对肌松剂残余作用认识不足 3）没有认识拮抗肌松剂残余作用的重要性 4）没有建立完善的监测 1952 琥珀胆碱 1960s 加拉碘铵、双甲基筒箭毒、Alcuronium 与箭毒比较：心血管副作用 长作用时间,1967 潘库溴铵 与箭毒比较：心血管副作用小，但可刺激心率和血压 自主神经系统副作用少，

2、没有神经节阻滞 组织胺释放少1980s 阿曲库铵/维库溴铵 进展：1）使应用非去极化肌松剂行气管插管成为现实 2）肌松剂连续输注技术提供更适宜的肌松作用 3）明显改善术后神经肌肉功能恢复1990s 哌库溴铵/杜什库铵(长效药)优势：没有明显副作用 美维库铵(超短效)/罗库溴铵(中时效、起效快)1996 顺式阿曲库铵(atracurium 异构体)优势：1）没有组织胺释放 2）保持阿曲库铵的中时效 3）霍夫曼式降解清除1999 瑞库溴铵(短-中时效、起效快),（二）肌松药的分类 机理 去极化肌松药 琥珀胆碱 非去极化肌松药 结构,氨基甾类化合物 潘库溴铵 维库溴铵 哌库溴铵 罗库溴铵 瑞库溴铵,

3、异喹啉 苄异喹啉类化合物 箭毒 阿曲库铵 筒箭毒 顺式阿曲库铵 美维库铵 杜什库铵,时效 肌松药作用时效分类,神经肌肉阻滞药作用时效,超短时效 琥珀胆碱短时效 美维松中时效 罗库溴铵,维库溴铵,阿曲库铵长时效 潘库溴铵,箭毒,筒箭毒,哌库溴铵,杜克库铵,（三）肌松药的应用及发展对临床麻醉的贡献,改变用药模式：单一用药 复合用药 全麻发展为镇静、镇痛、肌松“三要素”时效可选择性：增加了麻醉深度的可控性 联合应用 优化组合 合理性 发挥最佳药效 减少药物副作用,（四）研讨新型肌松药的思路,研讨新型肌松药的直接目标是寻求 可控性好 条件：1）作用时间短 不依赖脏器、代谢快的药物 2）起效快 药物剂量

4、增加 代谢、分布快的药物 3）可预测时间 不良反应少,二、新型肌松药的药理及临床应用,理想肌松药 非去极化作用 起效快：起效40-60s 时效短，恢复迅速：作用时间 10-60min 无蓄积作用 无心血管付作用 无组铵释放 能被胆碱酯酶抑制剂拮抗 药效高 代谢产物无药理学上的活性,几种常用非去极化肌松药的肌松效应比较,（一）罗库溴铵 罗库溴铵0.6mg/kg 插管剂量的典型神经肌肉阻滞时间,罗库溴铵 0.6 mg/kg 作用时间,罗库溴铵 0.6 mg/kg 自然恢复,起效和恢复,琥珀胆碱 1mg/kg/罗库溴铵 0.6 mg/kg 插管条件,不同剂量罗库溴铵单次注射的药效,罗库溴铵与阿曲库铵

5、/维库溴铵 对应剂量和起效时间的比较,罗库溴铵 0.6 mg/kg 的拮抗,不同剂量罗库溴铵用于老年病人气管插管 0.3 mg/kg 50%0.6 mg/kg 85%0.9 mg/kg 95%高危过敏 Fisher M.Br J Anaesth 2001 86(5):678-82,（二）顺式阿曲库铵（1995）阿曲库铵的 R-顺 及 R-顺同分异构体 药效学 ED95 0.05 mg/kg 儿童的ED95 为0.05 mg/kg 插管时间 2.2-2.5 min 药代学 稳态分布容积 0.11-0.16 L/kg 在生理pH值和体温下自行降解(Hofmann降解)16%经肾脏清除 代谢产物中的

6、laudanosine含量为阿曲库铵的1/10,（三）美维库铵 苄异喹啉类、短时效非去极化肌松药,ED 95 0.08 mg/kg 插管剂量 0.2-0.25 mg/kg 起效时间 2-3 min 作用时间 15-20 min 能迅速被血浆胆碱酯酶水解的非去极化肌松药 作用时间短清除半衰期为2分钟 不适合大剂量一次注射(组胺释放、皮肤潮红、低血压）,（四）瑞库溴铵(ORG9487)rapacuronium,氨基甾类肌松药 是维库溴铵的N-丙烯基-17-丙酸盐衍生物 特点 低效能 ED 90 1mg/kg 起效快 起效快（50秒）时间短 15-25分钟 高清除 5.3-11.1 mg/kg/mi

7、n 起效时间 1.5 mg/kg 喉内收肌起效时间60秒，时 效 1.5 mg/kg 临床作用时间 8.9 min 恢复与逆转 1.5 mg/kg 恢复指数为 6 min左右 肌松作用易被新斯的明逆转,（五）GW 280430 A Ronald D.Miller Anesthesia(Fifth Edition)P.454.,新化学结构类型 不对称、混合的-络合阳离子、氯化延胡索酸盐（A new chemical of nondepolarizing relaxant,called asymmetric mixed-onium chlorofumarates)体外研究 在血中以化学机理迅速降解

8、动物实验 超短效药物志愿受试者 2-3倍 ED95 或 0.3-0.5 mg/kg TOF 0 50-60 秒 TOF 0.9 12-15 分钟,几种肌松药潜在的组铵释放,三、肌松药应用领域值得探讨的问题,（一）琥珀酰胆碱的应用前景 1951年用于临床 主要问题 肌纤维自发性收缩 术后肌痛 眼内压增高 胃内压增高 颅内压增高 高钾血症 恶性高热 胆碱酯酶缺乏病人恢复延长,（二）气管插管时应用肌松药的策略,选择起效快、药效强、副作用小的药物 去极化肌松药：琥珀酰胆碱 非去极化类药：罗库溴铵、美维松、瑞库溴铵 联合用药减少单一用药的不良反应 预注法：非去极化药&琥珀酰胆碱 避免肌颤肌痛 联合法：非

9、去极化药&非去极化药 缩短起效时间 不用肌松药的插管方法 慢诱导气管插管 催眠镇痛快诱导插管 最新推荐气管插管肌松药用量,气管插管不用肌松药 使用七氟醚和阿芬太尼诱导的技术Anaesth Intensive Care 2001 Aug;29(4):383-7,应用8%七氟醚/60%氧化亚氮：氧气诱导后分四组 SA20组 阿芬太尼 20 microg/kg 83%SA25组 阿芬太尼 25 microg/kg 85%SA30组 阿芬太尼 30 microg/kg 92%SSA 组 阿芬太尼 10 microg/kg+琥珀胆碱 1 mg/kg 96%结果：气管插管时四组心率变化无明显差异 平均动脉

10、压均有显著意义的降低 气管插管后2分钟，SSA 组血压明显增高 气管插管的条件 SA30组 与 SSA 组 相当,七氟醚辅以雷米芬太尼后不用肌松药行快诱导气管插管Joo HS,Can J Anaesth 2001 48(7):646-50,8%七氟醚/50%nitrous oxide 诱导 雷米芬太尼 1 microg/kg 雷米芬太尼 2 microg/kg 结果：所有病人气管插管均获成功 气管插管后咳嗽发生率 雷米芬太尼 2 microg/kg（11%）低于 雷米芬太尼 1 microg/kg（39%）气管插管条件优良率 雷米芬太尼 2 microg/kg（89%）高于 雷米芬太尼 1 m

11、icrog/kg（54%）平均动脉压降低发生率 雷米芬太尼 2 microg/kg 多于 雷米芬太尼 1 microg/kg 结论：1）吸入诱导辅以雷米芬太尼可提供不用肌松剂的快诱导插管条件 2）较大剂量的雷米芬太尼可提供较好的插管条件，但平均动脉压亦降 低,不同剂量异丙酚对儿童不用肌松药气管插管条件的影响De Fatima Brazil.Eur J Anaesthesiol 2001 Jun;18(6):384-8,60名 ASA I、II 儿童 以异丙酚+芬太尼诱导 插管条件根据窥镜困难程度分级 声带的位置 咳嗽的强度 心血管反应：血流动力学改变（-）术前药：咪唑安定 0.1 mg/kg

12、IV。麻 醉：异丙酚 2.5 mg/kg 20%3.0 mg/kg 75%3.5 mg/kg 80%芬太尼 3.0 microg/kg,不用肌松剂行小儿气管插管的临床报告Simon L.France.Paediatr Anaesth 2002 Jan;12(1):36-42,文献收集5家医学院儿童医院 520个患儿 1月-12岁插管条件根据五项四等级评判 麻醉诱导：6%七氟醚（62%）异丙酚 6mg/kg（28.9%）阿片类药物 53%结果：插管条件满意 87.1%七氟醚组的插管条件优于异丙酚组 七氟醚满足插管的需要量在小于6个月婴儿比大孩高 小于1岁的患儿，15。9%可见明显的 SpO2 降

13、低(or=90%)，儿童为1。7%,最新推荐非去极化肌松药快速起效的插管剂量 Kopman AF USA.Anesth Analg 2001 Oct;93(4):954-9 相关影响因素 镇静深度 用药与置入喉镜的间隔时间 肌松药的起效特点 ED95 的倍数 麻醉用药 阿芬太尼 12.5 microg/kg 异丙酚 2.0 mg/kg 实验药 盐水 0.05 mL/kg 瑞库溴铵 1.0 or 1.2 mg/kg 罗库溴铵 0.50 mg/kg,结果 用药后75秒置入喉镜，所有病人在罗库溴铵或瑞 库溴铵1.2 mg/kg 时顺利插管；瑞库溴铵 1.0 mg/kg（90%）能提供优良的喉镜置入、

14、75-90秒内气管插管条件 的肌松药剂量比通常的少建议 选择起效快的肌松药行气管插管时,如果喉镜置入 在用药后75秒，1.5 ED95 肌松药即可提供优良 插管条件,(三)肌松药相互作用的研究,1 肌松药之间的相互作用 去极化与非去极化肌松药的相互作用 用琥珀胆碱行气管插管对后续非去极化肌松 药药效的影响 预注小剂量非去极化肌松药对琥珀胆碱作用 的影响 琥珀胆碱对非去极化肌松药恢复过程的影响 非去极化肌松药之间的相互作用,去极化类 非去极化类,琥珀胆碱-潘库溴胺 起效时间缩短 作用时间延长50%阻滞强度不变 琥珀胆碱-维库溴铵 起效时间缩短 作用时间延长 阻滞强度增加 琥珀胆碱-阿曲库铵 结果

15、各异 阻滞强度增加或不变 作用时间延长或不变 琥珀胆碱-哌库溴铵 未发现起效时间 和恢复时间改变,非去极化肌松药 琥珀胆碱,预注小剂量非去极化肌松药后注琥珀胆碱 延缓琥珀胆碱的起效，降低其效能 长时间应用非去极化肌松药后再用琥珀胆碱 琥珀胆碱效应无明显改变，但有可能引起明显 的相阻滞；用潘库溴胺时间稍长，再用琥珀 胆碱则先有逆转阻滞现象，其后肌肉麻痹。,非去极化肌松药之间的相互作用,目的 缩短起效时间 减少副作用 不同类药合用 甾类肌松药和苄异喹啉类肌松药伍用 强化肌松作用 同类药合用 化学类型相同的肌松药伍用强化现象,作用增强 作用未见增强 维库溴铵/哌库溴铵 潘库溴胺/维库溴铵 维库溴铵/

16、阿曲库铵 潘库溴胺/阿曲库铵 美维松/阿曲库铵 美维松/罗库溴铵 美维松/维库溴铵,2 吸入性麻醉药对肌松药作用的影响,增强非去极化肌松药的阻滞程度和时效 对去极化药影响较弱 相互作用的强度顺序 安氟醚 异氟醚 七氟醚 地氟醚 氟烷 笑气 使用吸入药后肌松药药量减少 1/3-2/3,3 其他药物对肌松药的影响,抗心律失常药 凡能影响心脏传导的电活动的抗心律失常药 物均有可能影响神经肌肉接头的离子传导而增强 肌松药作用。如-受体阻滞剂、钙通道阻滞剂均 可增强非去极化肌松药的作用。艾司洛尔、佩尔地平/维库溴铵 加快起效时间 延长作用时间 延长恢复时间,4 年龄对肌松药的影响,新生儿 对非去极化肌松

17、药较敏感 对去极化肌松药如琥珀胆碱较不敏感 老年人 肌松药药效延长 原因 血清白蛋白含量减少 肾功能下降 肝脏解毒能力降低 神经肌肉接头结构呈衰老性改变,潘库溴胺 75岁以上，0.1mg/kg 恢复时间比年轻人延长 60%哌库溴铵 起效时间延长，恢复时间变化不大。维库溴铵 70岁以上，作用时间和恢复时间均明显延长 与肝脏对药物排泄减慢有关阿曲库铵 比较60岁以上老人静滴阿曲库铵 作用和恢复时间与年龄不相关罗库溴铵 作用时间延长 50%,5 低温对肌松药作用的影响,对肌松药作用的影响与低温程度有关 影响肌肉、肝和肾血流量，增加血液粘滞度、影响肌松药代谢、排泄、酶活性 影响肌松药与蛋白结合 减少肌

18、松药清除 影响神经肌肉的敏感性 影响乙酰胆碱的合成、释放和代谢,（四）特殊环境下肌松药的应用,1.日间手术(Day Case)理想的用于日间手术的肌松药(3 short)起效快 作用时间短 恢复快,可逆转或不需逆转 无组胺释放 血流动力学稳定,2.重症监护病房 ICU,危重病人使用肌松剂超过24-48小时则有许多潜在的并发症 问题 用药时间长 器官功能衰竭 重症衰弱 神经功能障碍、肌病 注意 应用肌松药的适应症必须明确 治疗期间应评估连续使用的必要性 通过临床评估和周围神经监测,选择最小剂量肌松药 同时应用适量镇静镇痛药 神经病变、肌病、神经肌肉接头病变 其他危险因素：败血症、大剂量激素 避免

19、医源性神经肌肉功能损伤,3.神经-肌肉功能紊乱病人 肌松药反应的评估 区域性箭毒实验(RCT）是一标准测试方法，可定量测出神经-肌肉接头对非 去极化肌松药的反应。方法：用驱血带阻断一侧手臂的循环，小剂量箭毒静注后 用9 Hz 刺激尺神经 3 s 观察手部肌电图的反应。结果：反应小，衰减大-提示病人对非去极化肌松药 敏感 反应大，衰减小-提示病人对非去极化肌松药 阻抗,关于肌松药作用机理尚待研究的问题1.胆碱能药物有那些突触前作用？药物是通过特异性受体/终板离子通道/膜传导起作用？如何解释是通过突触后乙酰胆碱受体间接起调节作用？2.哪些因素影响种属、种属的肌肉对神经肌肉阻滞药的敏感 变异性？3.

20、去极化是否在神经肌肉阻滞中起作用？4.闭合通道阻滞能否提供神经肌肉阻滞的有效机理？5.离子通道阻滞剂能否减慢阻滞作用逆转？,四、国内关于肌松药研究的概况（1978年-2001年）,中国生物医学文献数据库(CBMDISK)中文生物医学期刊数据库(CMCC)1978-2000年间的1000多种中国期刊，以及汇编、会议 论文的文献题录,总计170万条。与肌松药有关的文献总数 586 条 临床研究 517 条 基础研究 44 条 药学研究 25 条,文献分布情况（以5年为一周期）,关于围术期肌松药合理应用的思考 合理性的评估 个体性 根据病人、手术、综合性 生理+病理生理+药理+麻醉 科学性 药物选择（药品、药量、单一/联合）用药时机 机体反应：肌力指标 神经-肌肉功能监测 合理用药的技巧 根据不同的手术需要选择不同作用时间的肌松药 根据药理特点区别选择用药 杜什库铵、哌库溴铵起效慢、作用时 间长，但没有明显心血管副作用 根据神经-肌肉功能监测结果调整手术所需的阻滞程度 根据密切观察临床征象判断药物追加时机 根据术后药物残余作用程度选择拮抗药物和药量,谢谢,