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1、女性内分泌疾病概论,北京大学第三医院生殖中心陈新娜,尚未出现LH升高,LH峰的早期,LH峰的晚期,LH峰的中期,闭经时根据激素判断卵巢状态,FSH 3.2 IU/L,LH 2.4 IU/L,E2 320 pmol/L,P 2.3 nmol/LFSH 13.2 IU/L,LH 2.4 IU/L,E2 135 pmol/L,P 2.3 nmol/LFSH 3.2 IU/L,LH 12.4 IU/L,E2 1056 pmol/L,P 2.3 nmol/LFSH 3.2 IU/L,LH 2.4 IU/L,E2 220 pmol/L,P 5.3 nmol/LFSH 3.2 IU/L,LH 2.4 IU/
2、L,E2 600 pmol/L,P 60 nmol/LFSH 23.2 IU/L,LH 12.4 IU/L,E2 73.4 pmol/L,P 2.3 nmol/LFSH 1.2 IU/L,LH 0.6 IU/L,E2 73.4 pmol/L,P 1.0 nmol/LFSH 5.2 IU/L,LH 14.6 IU/L,E2 158 pmol/L,P 1.0 nmol/L,病例1,女性，28岁，身高157cm，体重70Kg，BMI=28.4，月经稀发，7-8/3-6个月，原发不孕，伴痤疮、多毛。末次月经2个月前，计划怀孕来就诊。超声示：双侧卵巢均稍增大且每侧均有12个以上小窦卵泡，无优势卵泡。内膜
3、1.6cm，回声强，呈蜂窝状。血激素6项：PRL30 ng/ml,FSH 6 IU/L,LH 12.6 IU/L,E2 230 pmol/L，P 0.7 nmol/L,T 2.6 nmol/L.,问题,1.诊断？2.应做哪些进一步的检查？3.如果暂时不想怀孕，如何治疗？4.计划怀孕，如何治疗？,PCOS的诊断标准,采用2003年ESHRE/ASRM鹿特丹专家会议推荐的标准：稀发排卵或无排卵高雄激素的临床表现和(或)高雄激素血症（T或A）卵巢多囊性改变:一侧或双侧卵巢直径29mm的卵泡12个和(或)卵巢体积10mL。*上述3条中符合2条,并排除其他高雄激素病因:先天性肾上腺皮质增生、库欣（Cus
4、hing）综合征、分泌雄激素的肿瘤,PCOS的诊断标准,稀发排卵指35天以上才有一次排卵 高雄临床表现为：多毛、痤疮、脱发、男性化 高雄生化指标为：总睾酮和雄烯二酮水平、游离睾酮指数（FAI=总睾酮/SHBG X100）升高。目前没有统一的雄激素标准值。,发病率,女性最常见的内分泌疾病，生育年龄妇女中占5%-10%。75%的无排卵性不孕为PCOS。PCOS中90%多毛、月经稀发，80%以上妇女有持续的痤疮。,PCOS的病生理,卵巢形态学的异常：窦前及小窦卵泡的数量是普通卵巢的6-8倍。卵泡发育停滞在2-9mm大小，闭锁的速度慢且对外源性FSH十分敏感。雄激素增多是促成这一现象的主要原因。,PC
5、OS的病生理,过多的卵巢雄激素产物：酶活性增强、LH及胰岛素增加有关。高胰岛素血症：80%的中心性肥胖PCOS的女性和30%-40%的苗条的PCOS患者合并高胰岛素血症。肥胖会加重胰岛素抵抗，是无排卵和高雄激素的重要因素。LH水平升高：占PCOS的40%-50%，常见于体瘦的PCOS妇女。FSH水平通常处于低水平，泌乳素水平轻度升高。,体重增加,胰岛素抵抗和腹部肥胖,代谢异常,2型糖尿病,胰岛素水平升高,雄激素水平升高,不排卵、多毛,不孕及子宫内膜病变,性激素结合蛋白（SHBG)下降,PCOS的治疗原则,近期目标：调整月经周期治疗多毛和痤疮控制体重,远期目标：治疗不孕症改善胰岛素抵抗预防子宫内
6、膜癌预防代谢综合征,减轻体重:重要的目标,30%-75%PCOS 肥胖BMI 27 kg/m2 常见胰岛素抵抗&高雄激素BMI 30 kg/m2 几乎都是胰岛素抵抗&高雄激素,无生育要求PCOS的治疗,治疗目的:调整月经周期、治疗多毛和痤疮、控制体重。改变生活方式，减轻体重：适当节制饮食，坚持长期有效的体育锻炼，争取6个月内体重减少8%-10%。调节月经周期，降低雄激素水平：达英35 无雄激素增高者，可定期用孕激素撤退出血，预防子宫内膜增生和子宫内膜癌。肥胖且胰岛素抵抗者可以使用二甲双胍。,有生育要求无排卵PCOS的治疗,治疗目的:促使无排卵的患者达到排卵及获得正常妊娠。改变生活方式，减轻体重
7、：降低全部体重的5%或更多可恢复排卵而达到妊娠，对降低流产率也非常有意义，是肥胖PCOS患者的一线治疗。降低雄激素水平：达英35,有生育要求PCOS的治疗,胰岛素抵抗的治疗胰岛素增敏剂二甲双胍:用法：每日500 mg,逐渐增加至每次500 mg,每日三次或850 mg,每日二次,一般23 周加至足量。最好在三餐前30分钟服用，共用36个月。增强周围组织对葡萄糖的摄入、抑制肝糖产生并在受体后水平增强胰岛素敏感性、减少餐后胰岛素分泌,改善胰岛素抵抗可以增加对CC的敏感性。PCOS患者常常存在高雄激素血症和高胰岛素血症,采用达英35和二甲双胍纠正内分泌紊乱将会提高促排卵药物的促排卵效果。二甲双胍的应
8、用应仅限于胰岛素抵抗的患者。,二甲双胍的副作用,腹胀、恶心、呕吐及腹泻等胃肠道症状。这些症状为剂量依赖性,故治疗要从小剂量开始(每日500 mg),逐渐增加至每次500 mg,每日三次或850 mg,每日二次,一般23 周加至足量。逐渐增加剂量的方案,餐中服用可减少胃肠道的反应。治疗时间一般为36个月。严重的副作用是肾功能损害和乳酸性酸中毒。对肾衰、肝功不全、心衰及严重肺疾患者为禁忌。,PCOS与HSG,初次促排卵治疗前应精液分析，可不必行HSG。若3个周期有排卵仍未孕，应重新评估，包括精液分析和HSG。PCOS患者HSG显示为双侧输卵管上举，并非输卵管粘连引起，而大多是因为双侧卵巢增大，而导
9、致输卵管伞端位置偏高。PCOS患者因月经次数少且无排卵无妊娠史，合并盆腔炎症粘连的可能性小。,促排卵治疗CC,氯米芬 促排卵治疗的一线药物，排卵率可达到75%，妊娠率达到35%-40%。机制：氯米芬具有类雌激素作用，和弱的抗雌激素作用。作用机制是竞争性结合下丘脑的雌激素受体，解除内源性强活性雌激素对下丘脑垂体的负反馈抑制作用，增加下丘脑促性腺激素释放激素的脉冲释放，使LH 和FSH 分泌增加，促进卵泡发育，成熟排卵。要求体内有一定的雌激素水平，150pmol/L时应用效果最好。,CC的用药方法,自然月经或撤退出血第35天起CC50 mg/d5d;若无效可于下一周期加量,每次加50 mg/d,直
10、至150 mg/d5 d无排卵为CC 抵抗（FDA推荐的最大剂量为250mg）无效者可适当延长用药。对自然月经或撤退出血20天内无优势卵泡且A型内膜8mm的PCO患者也可直接应用CC促排卵，原则同上，不必等待下次月经而耽误治疗。,CC的副作用,影响宫颈黏液，精子不宜生存与穿透;影响输卵管蠕动及子宫内膜发育，子宫内膜薄不利于胚胎着床。解决的方法：当优势卵泡出现后外源性添加雌激素，如补佳乐，1mg/d改善宫颈粘液。若内膜薄，则需用补佳乐4-6mg/d持续至内膜增厚或排卵后。,CC的副作用,轻度卵巢增大和多胎妊娠的风险；潮热、腹胀和视觉障碍的可能。,CC应用的注意事项,应用CC后的成熟卵泡直径偏大一
11、些，一般达到LH峰时的直径为20-24mm，卵泡过小就用HCG可能会导致卵泡不易破。所以一般在卵泡达20mm时用HCG，CC周期有自发的LH峰，用HCG促卵泡破是否会增加排卵和妊娠尚有争议。CC促排卵可连续用6个周期，若3个周期有排卵仍未孕，应重新评估，包括精液分析和HSG输卵管碘油造影。CC的累积周期数一般不超过6次，绝对不超过12次，周期数过多有增加卵巢癌的风险。,CC抵抗的治疗,高雄激素明显的患者，可于睡前应用地塞米松或强的松以减少肾上腺来源的雄激素分泌。前1-2个周期应用口服避孕药对卵巢进行抑制，可提高CC的敏感性。应用胰岛素增敏剂二甲双胍。若仍无反应，可尝试应用芳香化酶抑制剂（来曲唑
12、）或联合应用外源性促性腺激素，或直接改为促性腺激素促排卵。,CC抵抗PCOS的治疗,CC抵抗,胰岛素增敏剂,促性腺激素,其他药物治疗,卵巢打孔术,二甲双胍,hMG vs FSH Setup vs stepdown protocols,地塞米松OCP预治疗芳香化酶抑制剂，来曲唑Letrozole,Anastrozole,CC联合Gn的促排卵方案,周期天数,Gn 75 IU QD D8起,芳香化酶抑制剂-来曲唑,芳香化酶(Aromatase)是细胞色素P450酶复合物，可催化雄烯二酮和睾酮分别转化为雌酮和雌二醇。来曲唑可抑制卵巢雌激素的合成，早卵泡期可解除雌激素对下丘脑和垂体的负反馈作用,使促性腺
13、激素分泌增加；另外在外周通过阻止雄激素(T)向雌激素转化,使卵巢内T一时性积聚,卵巢内雄激素的蓄积可增加FSH基因表达,从而提高卵泡对FSH的敏感性；卵泡内聚集的雄激素可刺激胰岛素样生长因子1(IGF)及其他细胞因子，协同FSH促进卵泡生长，可诱导排卵。,来曲唑的优缺点,由于不阻断雌激素受体，故不影响宫颈粘液和内膜厚度。目前关于安全性和有效性的研究，认为来曲唑有效且安全，虽目前仍不是FDA推荐的促排卵药物，但几乎可替代CC，有望成为促排卵的一线治疗药物。来曲唑不阻断下丘脑的受体，故体内产生的雌激素对FSH的负反馈调节是完整的，所以相对于CC来说，不易发生多卵泡发育和多胎妊娠来曲唑半衰期短，仅2
14、天。,来曲唑的用法,用于PCOS患者的适应症:(1)CC治疗时注射HCG日子宫内膜厚度 5个；(3)CC抵抗者；（4）解冻移植周期。月经周期第3-7天服用来曲唑1.257.5mg/d,均有效,常用有效剂量为2.5-5mg/d。,CC和AI的作用机制比较,CC,AI,From Homburg,R,CC和AI的作用机制比较,CC,AI,From Homburg,R,要求生育的肥胖PCOS的治疗原则,生活方式改变：节食和运动,药物治疗：二甲双胍和/或减肥药,严重肥胖：外科手术,妊娠,进一步治疗,促排卵：克罗米芬,克罗米芬抵抗：二甲双胍/CC或来曲唑,辅助生殖治疗：IUI/IVF,妊娠,PCOS患者用
15、Gn促排卵的理想效果,获得1-2个卵泡发育而不是许多大卵泡的发育。,PCOS患者用Gn促排卵的风险,多个卵泡生长，放弃周期。OHSS及多胎风险卵巢扭转发生原因：PCOS窦前及小窦卵泡的数量是普通卵巢的6-8倍。卵泡发育停滞在2-9mm大小，闭锁的速度慢且对外源性FSH十分敏感。,PCOS患者Gn促排卵的方案,低剂量递增方案（Low dose Step-Up）,低剂量递增方案（Low dose Step-Up）,具体用法,低剂量递增方案,7 14 21 28 14 21 28（长）,PCOS促排卵治疗的二线方案小剂量FSH递增的诱导排卵方案,低剂量递增方案,原则:寻找引起单卵泡发育的“阈值”,优
16、点:27kg/m2年龄 37 岁,预防OHSS和多胎妊娠,按照严格的标准严密监测:1)取消周期，取消HCG注射，几乎可完全避免OHSS。2)中途转为IVF。3）穿刺抽吸多余卵泡，保留2-3个大卵泡。HCG减半。4）改用GnRHa促卵泡成熟排卵，如阿拉瑞林150g或达菲林0.1mg皮下注射，可预防OHSS。5）已用HCG的OHSS高危患者可预防性应用溴隐亭（2.5mg 肛塞。之后严密监测，及时治疗。,无排卵PCOS的促排卵流程,无排卵PCOS,减体重 二甲双胍,3-6个周期CC IUI,妊娠,妊娠,CC+二甲双胍失败,3-6个周期低剂量FSH IUI,妊娠,IVF-ET,卵巢打孔术 CC或FSH
17、,妊娠,妊娠,病例1,女性，28岁，身高157cm，体重70Kg，BMI=28.4，月经稀发，7-8/3-6个月，原发不孕，伴痤疮、多毛。末次月经2个月前，计划怀孕来就诊。超声示：双侧卵巢均稍增大且每侧均有12个以上小窦卵泡，无优势卵泡。内膜1.6cm，回声强，呈蜂窝状。血激素6项：PRL30 ng/ml,FSH 6 IU/L,LH 12.6 IU/L,E2 230 pmol/L，P 0.7 nmol/L,T 2.6 ng/L.,问题,1.诊断？2.应做哪些进一步的检查？3.如果暂时不想怀孕，如何治疗？4.计划怀孕，如何治疗？,PCOS的促排卵及IUI的适应征,至少一侧输卵管通畅的PCOS患者
18、经正规促排卵指导同房治疗3个月仍未妊娠时。丈夫轻度少弱精症的至少一侧输卵管通畅的PCOS患者。,（双清洗上游法或梯度离心法）,IUI的方法,精子形态及处理后精子数量与IUI成功率,Effect of sperm morphology and number on success of intrauterine insemination Fertil Steril 2009;91:77781.,IUI要求精子的最低标准是:处理后活动精子总数大于2百万。,精子形态与IUI妊娠结局,Predictive value of strict criteria sperm morphology for int
19、rauterine insemination outcomes.Fertil Steril Vol.80,Suppl.3,September 2003,病例2,23岁女性，原发闭经及不孕，发育幼稚，体检：乳房小、无阴毛，妇科检查：子宫小。阴道B超：幼稚子宫，双侧卵巢小，隐约可见极小卵泡回声。血激素：PRL 6.3ng/ml，FSH 2 IU/L，LH 0.3 IU/L,E2 73.4 pmol/L,T 1.2 nmol/L.,问题,1.诊断？2.应做哪些进一步的检查？3.如果暂时不想怀孕，如何治疗？4.计划怀孕，如何治疗？有怀孕的可能吗？,低促性腺激素性性腺功能不全,原发者是先天性的，称为“特
20、发性低促性腺激素性性腺功能不全”，男女均可发病，男性大约 1/10,000，女性1/50,000，男女比率 4:1 到 5:1.继发者叫下丘脑性闭经，是一种获得性 GnRH 缺乏的形式，主要发生于年轻女性，与过量的运动、严重的体重下降和精神刺激有关，更易发生于神经性厌食者。,特发性低促性腺激素性腺功能减退症（idiopathic hypogonadotropic hypogonadism,IHH)是指下丘脑GnRH合成分泌缺陷致使垂体促性腺激素（Gn，包括FSH和LH）分泌不足的性腺功能减退。临床根据嗅觉表型分为嗅觉丧失或减退的Kallmann综合征（KS）和嗅觉正常的IHH（normosmi
21、c IHH，nIHH）,分泌GnRH的神经元细胞源自外胚层的嗅基板，并与嗅神经共享同一迁移途径，若发生迁移途径异常或不到位即可导致KS的发生。,Cariboni A.Maggi R.Kallmanns syndrome,a neuronal migration defect.Cell Mol Life Sci,2006,63(21):2512-2526.,IHH是一种与遗传相关的多基因疾病，KS在男性中的发生率为1/10000，而女性为1/50000。,临床表现及远期影响,无性征发育；男性小睾丸（4ml）、小阴茎（5cm）；女性乳腺不发育或发育不良和原发闭经；骨龄落后；缺乏青春期生长加速；不孕
22、不育。KS患者除以上表现和嗅觉的缺失和减退外，还可能合并多种先天畸形，如色盲、听力减退、高腭弓、唇腭裂、齿发育缺陷、隐睾或睾丸萎缩、肾脏发育不全和较常见的运动共济失调、先心病等。HH除影响青春期发育、性功能及生殖功能外，还可因长期缺乏雌雄激素而表现骨密度低、反复性骨折等严重后果。,早期诊断和治疗的意义,HH和KS若能早期诊断，可及早治疗以维持体内正常性激素水平及其性腺组织功能，以达到正常启动青春发育和保存成年后生育功能的目的。对患者进行性激素替代治疗可预防骨质疏松和骨折发生。我院男科共接诊HH和KS男性无精症患者75例，63例接受3个月以上的HMG/HCG治疗，38人已出现精子，14人的配偶已
23、怀孕（9例为自然妊娠）。2009年6月报道我院19例IHH女性患者（5例KS），11例有生育要求，经治疗后7例妊娠。,实验室检查,KS or IHH 患者血清 LH 和 FSH水平为正常低限或降低的，血清PRL、T或E2水平低。,治疗,不希望生育的KS 或 IHH患者可进行性激素替代治疗，包括男性的雄激素和女性的雌孕激素，除非有禁忌症。有生育要求者可用 GnRH或促性腺激素治疗。GnRH 大多数KS 和 IHH患者经脉冲式皮下或静脉注射GnRH可恢复垂体性腺轴的功能和生育力。,女性IHH的促排卵治疗,对IHH患者用克罗米芬促排卵无效，应直接用HMG促排卵。用HMG之前应给患者用2-3个月的人工
24、周期，子宫偏小者雌激素可加量，多用几个月，子宫增大后再开始用HMG促排卵，可增加反应性。,患者的宣教,应告知患者性激素替代治疗的风险和益处。患者应知道大多数KS 或 IHH 患者可通过目前的治疗获得生育力。患者应知道尽管KS或 IHH通常是一生都伴随的疾患，但有些人的性腺功能是可能自然恢复的。,低促性腺激素性无排卵的促排卵治疗,一线治疗=脉冲式 GnRH(促性腺激素释放激素)泵(经静脉更好)12周期的累计妊娠率超过90%并发症=非常低(注射部位感染)主要问题=需要技术支持,低促性腺激素性无排卵HMG 促排卵,二线治疗=促性腺激素:HMG黄体支持非常重要监测同 Low Dose Step Up
25、Protocol（低剂量逐渐递加方案）。根据卵巢反应逐渐增加药量，直到出现优势卵泡，若优势卵泡多（3个），应逐渐减少药量，预防OHSS和多胎妊娠。所以HA患者促排卵治疗的特点是起始用药量多(2-4支/d)、总用药量多(平均60支)、用药时间长（平均23-25天）、易出现多个卵泡发育、易发生OHSS和多胎妊娠，及时采取措施可预防,病例2,23岁女性，原发闭经及不孕，发育幼稚，体检：乳房小、无阴毛，妇科检查：子宫小。阴道B超：幼稚子宫，双侧卵巢小，隐约可见极小卵泡回声。血激素：PRL 6.3ng/ml，FSH 2 IU/L，LH 0.3 IU/L,E2 73.4 pmol/L,T 1.2 nmol
26、/L.,问题,1.诊断？2.应做哪些进一步的检查？3.如果暂时不想怀孕，如何治疗？4.计划怀孕，如何治疗？有怀孕的可能吗？,病例3,女性，35岁，G1P0，继发闭经2年，继发不孕。既往月经规律，33岁后闭经，并出现潮热、出汗症状，用人工周期后好转。间断人工周期治疗。查体无特殊，阴道超声示：子宫偏小，内膜薄，双侧卵巢极小，未探及卵泡回声。闭经期查血激素：FSH 65 IU/L,LH 35 IU/L,E273.4 pmol/L，P 0.8 nmol/L。,问题,1.诊断？2.应做哪些进一步的检查？3.如果不想怀孕，如何治疗？4.计划怀孕，如何治疗？有怀孕的可能吗？,卵母细胞数的变化：胎龄第8周60
27、万胎龄第20周6百万新生儿2百万青春期38万 40岁8千,卵泡的发育及闭锁,卵泡的发育周期,年龄因素的影响,3.F.J.Broekmans et al.Endocr.Rev.2009,卵巢储备功能预测,一、一般情况：年龄、体重、BMI、卵巢手术史、吸烟史、严重内膜异位症或盆腔炎症粘连、不孕类型及年限、月经周期长短等。二、血激素水平 1.基础FSH：12IU/L卵巢功能减退可能 2.基础E2水平:250pmol/L,即使FSH正常，提示可能卵巢功能减退。3.基础血抗苗勒氏管激素（AMH):0.5-1.1ng/ml卵巢功能减退。三、COS反应史：卵泡数、取卵数、Gn用量及天数、E2峰值。ART次数
28、四、卵巢的超声学观察：窦卵泡数（AFC）和卵巢体积,卵巢低反应(POR)是的COS过程中的重要难题,POR(Poor Ovarian Response)：是指在IVF-ET周期卵巢对促排卵药物反应差，主要表现为:促排卵后获得卵子数目少血雌二醇(E2)峰值低发生率：约占接受COS患者的25%左右主要病理基础是卵巢储备的下降，确切机制尚未阐明结局：着床率低、妊娠率低（包括累积妊娠率）,POR的主要特征,卵巢功能低下（poor response,reduced ovarian reserve),IVF中发生率5%-18%，没有确切的定义，多种定义 包括：HCG日成熟卵泡数小于2-5个且取卵数小于3-
29、5个。促排卵第5天血清E2水平13-15IU/L,年龄38岁,基础窦卵泡数5个,2011 ESHRE consensus of POR:the bologna criteria,三项中符合两项：40岁，或任何其他POR的危险因素。既往POR史（常规促排卵方案取卵数3个）卵巢储备功能预测指标异常（如AFC5-7,AMH0.5-1.1ng/ml）高龄低反应指1+2 或1+3。40岁卵巢储备正常，超促排卵曾发生2次POR者。,DHEA（脱氢表雄酮）,DHEA（Dehydroepiandrosterone）是由肾上腺皮质（占1/2）、中枢神经系统、和卵巢卵泡膜细胞分泌的，是一种活性弱的雄激素，在周围组
30、织中将转化为有活性的雄激素和雌激素。cholesterolpregnenoloneDHEAtestosteroneestrogen Burger HG.Androgen production in women.Fertil Steril 2002;77(Suppl 4):S35.随着年龄增长，循环中的DHEA水平下降。,Kronenberg HM,Melmed S,Polonsky KS,Larsen PR.Williams textbook of endocrinology.11th ed.Saunders;2008.p.683,DHEA Changes with Aging,DHEA（脱氢
31、表雄酮）,2000年Casson 等首次报道了DHEA在卵巢反应低下患者中的应用。Casson PR,Lindsay MS,Pisarka MD,et al.Dehydroepiandrosterone supplementation augments ovarian stimulation in poor responders:a case series.Hum Reprod 2000;15:21292132.2005年,Barad and Gleicher 报道了一个特殊病例，一位43岁卵巢功能低下的妇女，经过9个月持续补充DHEA（25mg Tid），在连续8次IVF中共获得66个冻存胚
32、胎。Barad D,Gleicher N.Increased oocyte production after treatment with dehydroepiandrosterone.Fert Stert 2005;84:756.,Peking University Third Hospital,Peking University Third Hospital,Barad D,Gleicher N.Increased oocyte production after treatment with dehydroepiandrosterone.Fert Stert 2005;84:756.,DH
33、EA的病例对照研究,2007年,Barad 等报道了190例卵巢功能低下年龄超过30岁的妇女的病例对照研究。两组接受相同的卵巢刺激方案。研究组89例，DHEA 25mg Tid治疗至少4个月。109例妇女为对照组。DHEA组取消率为14.3%，对照组为 25.7%。临床妊娠率DHEA组28.1%，对照组 10.9%(P0.01).流产率DHEA组20%，对照组36%.,Barad D,Brill H,Gleicher N.Update on the use of dehydroepiandrosteronesupplementation among women with diminished
34、ovarian function.J AssistReprod Genet 2007;24:629634.,Peking University Third Hospital,文献报道DHEA的功效,增加卵母细胞/胚胎的数量提高卵母细胞/胚胎的质量提高自然妊娠率提高IVF妊娠率缩短获得妊娠的时间提高累计妊娠率,卵巢早衰,诊断 卵巢功能衰竭导致40岁之前闭经的现象 原发或继发闭经时间6个月 血FSH40mIU/ml(两次 间隔1个月以上）发病率 1%，原发闭经占10-28%，继发闭经占4-18%20岁1/10000，30岁1/1000，35岁1/250。,卵巢早衰,临床表现 低雌激素症状（潮热、出
35、汗、易激惹、注意力下降、性欲减退 性交痛、阴道干）不孕 远期并发症（骨质疏松 心血管疾病 老年性痴呆）短暂或间断的卵巢功能的恢复：阴道B超可发现4160 有卵泡结构，有妊娠可能。但不可预测和改善。自身免疫性疾病的病史:甲低27%，Addisons病3.2%,卵巢早衰的病理生理,卵泡衰竭卵泡功能失调,原始卵泡池不足,卵泡闭锁加速,自身免疫因素，占5卵泡数太少，优势卵泡易黄素化不能成熟正常排卵。60,卵巢早衰的诊断,单次FSH40IU/L作为诊断标准是错误的诊断标准：年龄40IU/L。检查：染色体；甲状腺功能；血糖；自身抗体（ANA、TG、ACA、RF);骨密度;筛查FMR1基因。,卵巢早衰的暂行
36、分类,X染色体的细胞遗传学的异常结构异常或X染色体缺失X三体伴或不伴嵌合体酶的缺失17-羟化酶或 17,20-裂解酶的缺失芳香化酶的缺乏半乳糖血症其它遗传学改变与脆性 X染色体相关(FMR1 基因前突变)(发病率6%)BPES基因突变(染色体 3q)AIRE基因突变PMM2基因突变,卵巢早衰的暂行分类（续）,促性腺激素分泌或功能缺陷受体或受体后缺陷FSH 受体突变LH 受体突变分泌无生物活性的促性腺激素环境因素化疗药物电离辐射病毒感染手术损伤或完全切除,卵巢早衰的暂行分类（续）,免疫失调其它自身免疫性疾病相关(发病率15-20%;4%有类固醇细胞的自身免疫)独立的因素与先天性胸腺发育不全有关特
37、发性,卵巢早衰的治疗,心理治疗很重要，帮助患者正确认识疾病。目前仍没有恢复卵巢正常的功能的有效的治疗方法。没有任何治疗能使POF妇女自然受孕的几率增加，DHEA？雌孕激素替代治疗（HRT）最重要 建议一直用到50岁，雌激素最好选用皮肤贴剂，无卵巢功能的年轻妇女应比年龄大的妇女需要更多的雌激素来缓解雌激素缺乏的症状。预防骨质疏松：除HRT外，每天保证1200mg的钙的摄入。VitD 400800IU/天，体育锻炼，如走路、瑜珈或太极等。,卵巢早衰的治疗,赠卵胚胎移植术 是POF患者获得妊娠的最有效的治疗 1984年Lutjen报道了世界第一例卵巢早衰卵子赠送获得成活新生儿促排卵治疗 无肯定疗效免
38、疫治疗 无肯定疗效，对明确自身免疫性疾病患者有效卵母细胞的冻存：适用于POF高危人群，正逐步应用卵巢的冻存和移植：适用于POF高危人群，尚在研究阶段 2004年10月Donnez J等首次报道一例人卵巢组织冻存后自体移植使卵巢功能恢复并分娩活胎,卵巢早衰的治疗-促排卵,58例特发性卵巢早衰患者随机分组：研究组GnRHa+Gn+地塞米松（29例），对照组 GnRHa+Gn+安慰剂（29例）。地塞米松组6例排卵(20.7%)，安慰剂组3例排卵(10.3%)。地塞米松组有2例单胎妊娠。用地塞米松除有点嗜睡和疲劳症状 无其他不适。结论：对于染色体核型正常的卵巢早衰患者，应用地塞米松和垂体降调节后促排卵
39、治疗对卵巢功能的恢复可能有益。Reprod Biomed Online.2007 Aug;15(2):215-9.,卵巢早衰的治疗-卵巢移植Hum Reprod.2008 Jul;23(7):1531-7.Epub 2008 Feb 18,单卵双胎间卵巢移植：8例接受冻存组织的移植，7例新鲜皮质移植（1例3年后接受冻存组织移植，因初次移植已无功能），1例微血管移植。所有接受移植者77-142天后出现有排卵的月经周期和正常的月经第3天血FSH水平。6例自然怀孕（1例怀孕2次），2例已分娩健康婴儿，3例妊娠中。移植物功能最长持续36个月，有一次分娩和一次流产。卵巢功能的恢复新鲜移植与解冻移植无明显
40、差别。,是POF患者获得妊娠的最有效的治疗手段1984年Lutjen首次报道卵巢早衰患者通过赠卵IVF-ET获得成活新生儿1992年6月12日中国大陆首例赠卵IVF-ET婴儿在北医三院诞生（张丽珠）,赠卵IVF-ET,DHEA和卵巢早衰,2009年,Mamas and Mamas 发表了例卵巢早衰妇女应用DHEA治疗的研究的初步结果。第例妇女因卵巢早衰计划赠卵。给她用DHEA是为了增加内源性雌激素水平，因为她对戊酸雌二醇（为接受赠卵准备子宫内膜）没有反应。令人惊讶的是经过个月的治疗，她的月经恢复，用DHEA的第个月她自然受孕并最终分娩了一个健康的男孩。,Mamas L,Mamas E.Prem
41、ature ovarian failure and dehydroepiandrosterone.Fertil Steril 2009;91:644646.,DHEA和卵巢早衰（续）,另个妇女用DHEA治疗 36 月，显示FSH水平下降(40mIU/ml),可能是因为双侧卵巢子宫内膜异位囊肿的手术，例特发性卵巢早衰，根本就没有反应。,病例3,女性，35岁，G1P0，继发闭经2年，继发不孕。既往月经规律，33岁后闭经，并出项潮热、出汗症状，用人工周期后好转。间断人工周期治疗。查体无特殊，阴道超声示：子宫偏小，内膜薄，双侧卵巢极小，未探及卵泡回声。闭经期查血激素：FSH 65 IU/L,LH 35 IU/L,E273.4 pmol/L，P 0.8 nmol/L。,问题,1.诊断？2.应做哪些进一步的检查？3.如果不想怀孕，如何治疗？4.计划怀孕，如何治疗？有怀孕的可能吗？,总结,赠卵IVF,人工周期,人工周期,人工周期,Thank you for your attention！,
