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1、甲强龙在急诊中的应用上海市瑞金医院急诊科 陆一鸣,目 录,糖皮质激素的作用机制甲强龙在ARDS病人中的应用甲强龙在急性脊髓损伤患者中的应用皮质激素在感染性休克中的应用,糖皮质激素的药理作用,抗炎作用免疫抑制作用抑制脂质过氧化作用增强对应激的抵抗力血液和造血系统中枢神经系统骨骼肌其他,磷脂花生四烯酸,磷脂酶A2,脂氧化酶环氧化酶,白三烯前列腺素,NSAIDs,COX I,COX II,保护性 PG,致炎症PG,抗炎作用的模式,甲 强 龙,皮质激素受体,热休克蛋白90,核膜,mRNA,nGRE,+GRE,激素反应靶基因,X,细胞因子诱导型一氧化氮合成酶环氧酶2(COX-2)磷脂酶 A2NK2-受体
2、内皮素-1,脂皮素-1-受体内核酶中性肽链内切酶,GCS,GRE糖皮质激素反应分子,Barnes PJ.Am Rev Respir Dis 1990.,糖皮质激素的抗炎作用机制,多环节炎症抑制作用减少白细胞聚集，抑制炎症反应抑制组胺和各种炎性介质的释放减少毛细血管的通透性稳定溶酶体膜，抑制水解酶的释放松驰支气管平滑肌增强传统的支气管扩张剂的效果,糖皮质激素的抗炎作用,糖皮质激素的免疫抑制作用,抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理阻碍原始淋巴细胞的转化、破坏淋巴细胞抑制淋巴因子所引起的炎症反应,与某些实验动物（大鼠和小鼠）相比，皮质醇激素对人类的淋巴系统没有影响。对血细胞的迁移以及某些淋巴细胞株有一定
3、的作用。它们最重要的作用是抗炎症效应。,然而，其他一些文献提到其对白细胞可能的直接效应:强的松龙免疫抑制效应的抗白血病特性,中性粒细胞单核细胞,淋巴细胞嗜碱性粒细胞,糖皮质激素的免疫抑制作用,脂质过氧化(作用于 CNS 细胞),脂质双分子层,膜蛋白,胆固醇,来自Hb的金属离子,氧自由基,细胞膜不可逆损伤,糖皮质激素的抑制脂质过氧化作用,脂质双分子层,胆固醇,膜蛋白,氧自由基,插入细胞膜以及对抗自由基的保护作用,即刻作用是必须的!,糖皮质激素的抑制脂质过氧化作用,甲强龙,糖皮质激素增强对应激的抵抗力,增加血管对血管活性物质的反应性，升高血压增加肾上腺素受体的表达提高血糖水平，使机体有足够能量对抗
4、应激,糖皮质激素对血液与造血系统的作用,降低外周血单核细胞、淋巴细胞、嗜酸性和嗜碱性粒细胞数刺激骨髓造血功能，增加红细胞、血小板和多核白细胞数增加血红蛋白、纤维蛋白含量和缩短凝血时间,糖皮质激素的其他作用,中枢神经系统：提高兴奋性，出现欣快、失眠，可诱发精神失常骨骼肌：缺乏时产生肌萎缩 过量则导致类固醇肌病其他：促进胃酸和胃蛋白酶分泌,糖皮质激素,急性脊髓损伤,脓毒血症休克,ARDS,糖皮质激素在急诊的应用,其他急诊疾病,甲强龙在其它急诊疾病中的应用,哮喘危象变态反应和过敏性休克急性肾上腺功能不全甲状腺机能减退粘液水肿性昏迷多发性硬化(MS)急性发作和并发急性视神经炎急性感染性多神经炎急性特发
5、性面瘫急性血小板减少性紫癜急性婴儿喉气管支气管炎在肿瘤中的广泛应用：急性肿瘤压迫综合征，高钙血症和溶血性贫血,骨髓增生低下，感染综合症，等等,甲强龙在ARDS病人中的应用,Acute Respiratory Distress Syndrome急性呼吸窘迫综合征同义词休克肺急性肺损伤(ALI)A 不是成人的意思,A R D S,心功能正常的病人出现,急性呼吸功能衰竭伴渗出性肺水肿低氧血症(血液中O2)病情进展导致纤维化常在下列情况下发生:直接导致肺部组织损伤肺炎(X线/药物/误吸/感染/烟雾/胸部损伤)肺外原因烧伤/休克/创伤/严重感染/脂肪栓塞/人工通气.,A R D S的定义,A R D S
6、,炎症期多种细胞因子活化(TNF-,IL-1.)纤维增生期肺细胞,纤维原细胞增生(IL-6 和/或 IL-8 诱导下)最后为纤维化期胶原纤维大量积聚预后死亡率可高达70%.,是一种病情发展迅速的综合征,A R D S的分期,基于糖皮质激素具有多种抗炎特性的认识:,-抑制TNF-以及IL-1的产生,-膜稳定作用,-灭活补体级联反应,由上述特性推测，危重病人(感染性休克-ARDS)使用糖皮质激素可能获益。,激素作用原理：增加心搏出量，减少周围血管阻力，保护细胞膜的完整性，阻止肺栓塞。,上世纪70年代A R D S治疗策略,临床研究:静脉使用甲强龙预防或治疗早期ARDS病人。给药方法:短期(48 h
7、)大剂量静脉给予 甲强龙(30 mg/kg，每6小时一次)。结果:甲强龙未能改善肺功能，且增加了病人的感染率。结论:本研究不支持对ARDS早期病人使用甲强龙。,Weigelt et al-Arch.Surg.1985 早期使用皮质激素治疗呼吸衰竭,上世纪80年代ARDS治疗策略,新目标:通过长期给予适当剂量的甲强龙以抑制确诊ARDS病人的晚期自身免疫反应(治疗的第1 天发生 ARDS 后的第 7天).给药方法:负荷剂量:2mg/kg 冲击式静注给药第1 14 天:2mg/kg/天(0.5mg/kg,每6小时一次)第15 21天:1mg/kg/天(0.25mg/kg,每6小时一次)第22 28天
8、:0.5 mg/kg/天(0.125mg/kg,6小时一次)第29 30天:0.25mg/kg 口服/天一次第 31 32天:0.125 mg/kg口服/天一次结果:肺损伤指数(LIS)多脏器功能不全(MODS)评分，病死率以及院内感染发生率均下降。,Meduri et al-Jama 1998 长期使用甲强龙治疗难治性ARDS病人疗效研究前瞻性，随即，双盲，安慰剂对照临床研究,上世纪90年代ARDS治疗策略,甲强龙长疗程对ARDS的疗效(Meduri),背景-目前尚无能显著改善急性呼吸窘迫综合征(ARDS)病程的有效药物治疗方案，ARDS的病死率仍在50%以上。目的-确定长疗程甲泼尼龙(甲强
9、龙)治疗对难治性ARDS患者肺功能及病死率的影响。设计-随机、双盲、安慰剂对照试验。地点-4个医学中心的内科加强监护病房(MICU)。参加者-24例重症ARDS患者，呼吸衰竭第7天时肺损伤评分(LIS)无改善者。,药物干预：16例患者接受甲泼尼龙(甲强龙)治疗，8例接受安慰剂。甲泼尼龙(甲强龙)的起始剂量为每天2mg/kg，连续用药32天。4例患者治疗10天，LIS评分改善不及1分，被单盲转至另一组治疗。主要预后指标：主要肺功能改善率及病死率，次要预后指标为多器官功能障碍综合征(MODS)及院内感染的改善。,甲强龙长疗程治疗对ARDS的疗效,结果,结果:第10天时，甲强龙治疗组：与第5天相比，
10、肺损伤指数显著下降(p0.001)。与第5天相比，氧合指数（PaO2/FIO2）明显改善(p 0.01)。与第7天相比，多脏器功能不全评分MODS显著下降(p0.001)。所有使用甲强龙治疗的病人没有一例换用安慰剂进行治疗。,结果:第10天时，安慰剂组:在治疗的前10天中，各指标均未有明显改善(LIS-PaO2/FIO2-MODS).2例病人病情无改善并死亡，1例病情改善并存活，1病人病情有改善，后脱离本研究，最终死亡。4例病人换用了甲强龙进行治疗（其中2例病人 LIS指数得以改善）。后换用甲强龙的病例死亡率明显高于研究开始即使用甲强龙的病例。,院内感染:整个住院和机械通气治疗期间，甲强龙治疗
11、组的院内感染率没有明显升高。,甲强龙显著改善肺功能及MODS评分,甲泼尼龙(甲强龙)安慰剂,43210,1 3 5 7 10,LIS,3002001000,1 3 5 7 10,PaO2:FiO2,试验天数,试验天数,*,*,3210,1 3 5 7 10,MODS评分,试验天数,*,*,P0.01P0.001,*,FiO2:吸入氧分数LIS:肺损伤评分MODS:多脏器功能障碍综合征评分,甲强龙显著改善试验第10天时各观察指标*,数据表示为绝对值或均值SEM;NA:未比较;FiO2:吸入氧分数;MODS:多器官功能障碍综合征感染次数除以治疗天数,乘以100,*,甲强龙显著提高ARDS患者的生存
12、率,ICU：加强监护病房；ARDS：急性呼吸窘迫综合征；NA：未比较；MODS：多器官功能障碍综合征,甲强龙具有良好的安全性,数据以例数()表示。除了血红蛋白比试验起始时降低0.20g/L外(P=0.03)，其余各项两组无统计学差异,*,甲强龙长疗程治疗对ARDS的疗效,长疗程甲泼尼龙(甲强龙)可改善ARDS患者的肺损伤和MODS评分并降低病死率。,给药方法:负荷剂量:2mg/kg 冲击式静注给药第1 14 天:2mg/kg/天(0.5mg/kg,每6小时一次)第15 21天:1mg/kg/天(0.25mg/kg,每6小时一次)第22 28天:0.5 mg/kg/天(0.125mg/kg,6小
13、时一次)第29 30天:0.25mg/kg 口服/天一次第 31 32天:0.125 mg/kg口服/天一次,应在纤维化的终末期前开始进行甲强龙治疗,长疗程甲强龙可抑制难治性ARDS病人全身炎症反应,病人存在控制炎症反应的内源性糖皮质激素不足ARDS病人存在全身炎症诱导的周围组织对糖皮质激素抵抗糖皮质激素和细胞糖皮质激素受体间藕连能力下降以上证据表明这类病人存在内源性糖皮质激素分泌不足，炎症又导致免疫细胞对糖皮质激素存在抵抗。Meduri 2002-Am.J.Respir.Crit.Care Med.165(7):983-991,核因子-B(NF-B)和糖皮质激素受体-(GR-)对炎症反应的调
14、节作用恰恰相反。,NF-B 具有促进炎症发生的作用,GR-有助于抑制炎症反应,炎症前/抗炎症级联反应,刺激因子:TNF-,p65,p50,I B,p65,p50,I B,mRNA,TNF-IL 1-IL 6,炎症前级联:NF-B,炎症,平衡,图例=刺激因子=蛋白酶降解IB=激活 NFB=转导=产生mRNA=产生细胞因子,失活的NF B,激活的NF B,p65,p50,mRNA,GR-,+GC,NF B失活,I B,IL 10,抗炎症级联 GR-,平衡,糖皮质激素或氢化可的松,图例=皮质激素=活化糖皮质激素受体-=使(GR-NFB)复合物失活=转导=产生mRNA=产生 I B 和IL 10=通过
15、 I B使NFB失活=IL10封闭作用，使 I B降解,I B,炎症得到控制,2002 年出版的Meduris 研究是对1998年出版的24例病人临床研究中的17病人进行的体外研究,Meduri et al:Jama 1998长期使用甲强龙治疗难治性ARDS病人疗效研究,1998 临床情况16 例使用甲强龙-8例使用安慰剂 2/16 5/8,2002理论解释11 例使用甲强龙-6例使用安慰剂,-主要观察指标-肺损伤指数(LIS)-死亡率-次要观察指标:-MODS评分-院内感染情况,-血浆 TNF-,IL1,IL 6,IL 10,皮质醇,ACTH-NF-B and I-B,等,尽早、足量使用甲强
16、龙可预防急性成人呼吸窘迫综合症的发生,92位严重创伤病人均接收标准急救治疗，其中47人还接收甲强龙治疗（30mg/kgIV,4小时后重复一次）。,C.J.VANDERMERWE:A.F.LOUW:D.WELTHAGEN,H.S.SCHOEMAN.Adult respiratory distress syndrome in cases of severe trauma-the prophylactic value of methylprednisolone sodium succinate.S Aft Med J 1985,67:279-284,甲强龙的一个突出和重要的作用是增加心博出量和减少周
17、围血管阻力，使心肺功能迅速得到调整。,成人呼吸窘迫综合症的发生率%,30,20,10,使用组,未用组,6.4%,24.5%,P0.05,甲强龙在急性脊髓损伤（ASCI）病人中的应用,中国的创伤及ASCI,创伤增多：交通意外，暴力事件急诊医生与骨科专家共同面对日益增加的ASCI无法获取政府或专业学会来源的统计数字因地理、交通等状况导致地域间、医院间病例数差异很大,Lateral Cervical Spine Radiograph(Incomplete Visualization),急诊医师与ASCI,几乎首先接触每一例ASCI患者：从现场急救车急诊科(EMS)治疗目的：生命支持，缓解痛苦，功能保
18、护，远期后果急诊医师的临床实践与患者的生命和生存状态、质量休戚相关,Emergency Medical Services(EMS),可能预防的神经学损害,初始未能识别，没有特别查体或被其他损害掩盖SCI的继发效应发生，包括水肿和或缺血不适当的氧合和或低血压加重初始SCI不适当的脊椎制动加重初始SCI,Seleki BR,et al Australian and New Zealand J of Surgery 56:567-76Toscano J Paraplegia 26:143-50,急性脊髓损伤继发损伤,动物实验：脊髓损伤3-4小时后会出现中央出血坏死，很快发展成在损伤部位出血然后具高脂
19、含量的神经细胞膜自我破坏脂质过氧化过程,*Data from PNU file,继发脊髓损害,医生经常认为大部分脊髓损害发生在损害当时，但它的确可以继发于初始损伤与急诊医师最为相关的工作是最大限度地预防和减轻继发损害,Young W J of Emergency Medicine 11:13-22,继发脊髓损害,不适当的操作手法小心的操作手法可以预防脊髓损害的加重非常重要的假定：认为有脊髓损伤因而时刻保护它，直到该诊断被排除低氧血症和低血压对损伤的急性反应水肿、出血、损伤神经元释放代谢性活性物质,Young W J of Emergency Medicine 11:13-22,脊髓损作的病理生
20、理变化,急性CNS损伤的病理生理变化很快，伴水肿，明显缺血和组织结构改变1不使用任何药物伤后12-14小时仍然能够逆转这些已经发生的变化，改善预后2,1.Braughler JM等,J Neurosurg.1985;62;8062.高立达、陈东国外医学神经病学神经外科学分册1994;21(2);P88-91,甲泼尼龙的作用机理,提高神经元中酶的活性抑制脂质水解作用稳定细胞膜抑制钙离子介导的神经元丝的水解减缓细胞衰亡促进神经原兴奋和突触的传递脊髓微血管渗透性的保护,细胞膜脂质双分子层断裂,产生自由基,脂质过氧化,甲强龙可以保护细胞不受进一步破坏,甲泼尼龙的作用机理,动物实验发现（当有氧环境转为无
21、氧环境时）过氧化物和氢氧根的产生能促进脂质过氧化。研究发现在不同实验中大剂量的甲强龙都具有抗氧化、抑制脂质过氧化的作用。,以上发现刺激了人们开始 NASCIS 研究(National Acute Spinal Cord Injury Study),甲强龙：为什么？,甲泼尼龙急性脊髓损伤的临床研究,NASCIS IJAMA 1984;251:45-52NASCIS II The new England Journal of Medicine 1990;332(20)1405-11NASCIS III JAMA 1997;277(20);1597-1603NASCIS：全美急性脊髓损伤研究组,甲泼
22、尼龙急性脊髓损伤的临床研究,NASCIS I:100mg 和 1000mg 两组间疗效无差异,NASCIS II:伤后12h内，30mg/kg于15分钟内静注；随后5.4mg/kg/h静脉维持23小时。结论：脊髓损伤后8h内大剂量甲强龙治疗对提高 神经系统恢复率有显著统计学差异,NASCIS III,499例病人随机试验(adm.time 8h)166例:MPS 30 mg/kg 冲击+5.4 mg/kg/h 24 h167例:MPS 30 mg/kg 冲击+5.4 mg/kg/h 48 h 166例:TM*2.5 mg/kg/6h 48 h*TM：脂质过氧化抑制剂，有效保护细胞，非糖皮质激素
23、,研究目的：比较甲强龙用药24h、48h或替拉扎特用药48h的效果。,甲强龙用药24小时、48小时或甲磺酸替拉扎特 用药24小时治疗急性脊髓损伤的疗效Bracken B.et al.1997-JAMA 277(20):1597-1604.NASCIS III,结 论NASCIS III 表明ASCI 病人在受伤后3小时内必须接受甲强龙治疗，治疗需维持24小时。若甲强龙治疗开始过晚(受伤后38 小时),没有明显并发症的情况下，需予甲强龙维持48小时。,甲强龙用药24小时、48小时或甲磺酸替拉扎特 用药24小时治疗急性脊髓损伤的疗效Bracken B.et al.1997-JAMA 277(20)
24、:1597-1604.NASCIS III,对于ASCI：,ASCI是一种特别损伤，早期处理是否得当决定性地影响患者预后有潜在SCI患者的最佳预后取决于怀疑到这种损伤并且预防继发损伤甲泼尼龙是唯一被证实具有减轻ASCI继发损伤的糖皮质激素缩短反应时间、最佳化改善ASCI患者远期预后是急诊医师和专科医师的共同使命,皮质激素在脓毒血症休克中的应用,Severe Sepsis&Septic ShockManagement,Can we do better?,病原菌感染逐渐演进的三个相关性概念(主要是革兰阳性菌和革兰阴性菌，但其他如 病毒、原虫等）病初（感染）病人出现局部反应 发热(或体温过低),寒颤
25、,呼吸急促以及心动过速 随后 病原菌在血流中播撒(脓血症-严重脓血症)导致重要脏器出现严重功能不全最后 重要脏器功能衰竭伴严重低血压(败血症性休克)严重低血压以及多脏器功能衰竭(MODS),脓血症 严重脓血症 脓毒血症性休克的定义,需入住ICU病人反应由TNF-,IL-1,IL-6,干扰素,LB4,PAF,以及补体等介导治疗清除感染源使用抗感染药物稳定血流动力学:补液 液体复苏多巴胺 去甲肾上腺素机械通气-气管插管预后全球死亡率 25%,脓毒血症性休克,脓毒血症性休克,严重脓血症,M.O.F.,脓血症 严重脓血症 脓毒血症性休克,背景(1),甲基强的松龙(Solu-Medrol)以往治疗感染性
26、休克，先以30 mg/kg体重静脉注射，继以5mg/kg/h 输注9小时。问题:大剂量的甲基强的松龙并没有降低病死率，因此不主张将其作为辅助用药。,1995年,对 1966 到1993年间进行的所有随机对照研究资料进行了荟萃分析结果:使用大剂量甲强龙的方案被废弃。,Lefering&al 1995:Crit.Care Med.皮质激素在脓毒败血症和感染性休克中的使用争议：一项荟萃分析,对退伍军人的研究:N.Engl.J.Med.1987大剂量甲强龙对有脓毒败血症临床表现病人死亡率的影响 Peduzzi:临床对照研究 1991老年病人使用皮质激素治疗脓毒败血症的协作研究,背景(2),关于在感染性
27、休克合并隐匿性肾上腺功能不全以及/或存在周围糖皮质激素抵抗综合征的病人中使用激素替代疗法一直有争议。,Lefering&al:Crit.Care Med.1995皮质激素在脓毒败血症和感染性休克中的使用争议：一项荟萃分析,测定感染性休克病人使用促肾上腺皮质激素后的皮质激素水平表明其存在相对性皮质功能不全(增幅 9 g/dL)该研究表明-至少 2/3 的严重脓毒败血症病人肾上腺储备功能不足-这类病人在28天时的病死率大约为75%,Annane:Jama 2000感染性休克的分类,Management,处理,1.早期复苏,处 理,早期复苏Early Goal-Directed Therapy(EG
28、DT)明确诊断 抗生素治疗病原治疗补充血容量及给予升压药糖皮质激素控制血糖重组活性蛋白C,EGDT:protocol,Goals,EGDT,是基于糖皮质激素对炎症级联反应作用方面的知识。健康志愿者使用内毒素（脂多糖）的临床试验结果。对脓毒败血症患者进行的相应临床试验。,使用激素进行合理替代治疗,核因子-B(NF-B)和糖皮质激素受体-(GR-)对炎症反应的调节作用恰恰相反。,NF-B 具有促进炎症发生的作用,GR-有助于抑制炎症反应,炎症前/抗炎症级联反应,刺激因子:TNF-,p65,p50,I B,p65,p50,I B,mRNA,TNF-IL 1-IL 6,炎症前级联:NF-B,炎症,平衡
29、,图例=刺激因子=蛋白酶降解IB=激活 NFB=转导=产生mRNA=产生细胞因子,失活的NF B,激活的NF B,p65,p50,mRNA,GR-,+GC,NF B失活,I B,IL 10,抗炎症级联 GR-,平衡,糖皮质激素或氢化可的松,图例=皮质激素=活化糖皮质激素受体-=使(GR-NFB)复合物失活=转导=产生mRNA=产生 I B 和IL 10=通过 I B使NFB失活=IL10封闭作用，使 I B降解,I B,炎症得到控制,健康志愿者研究情况,低剂量氢化可的松(3 g/kg/分钟，共 6小时)在内毒素给予前或同时给予-可预防-发热-心动过速-血浆C反应蛋白（CRP)水平升高-血浆TN
30、F-水平升高-促进-IL-10的合成-停用氢化可的松可导致炎症反应反跳,Barber et al:J.Immunol.1993糖皮质激素改变内毒素引起的激素和细胞因子反应,多中心、随机对照的研究严重脓毒血症患者300人+250 g ACTH刺激试验随机分为两组:安慰剂组 糖皮质激素组 氢化可的松 200 mg/天 x 7天+氟氢可的松:50 g/d口服终点:第28天的死亡率,Annane JAMA 2002;288:862-871,脓血症病人进行研究的情况,脓血症病人进行研究的情况,低剂量氢化可的松(100 mg/8 hrs for 5 days)氢化可的松:22 pts 安慰剂:19 pts
31、-降低-血浆中促炎症细胞因子水平(IL-1,IL-6)-发热-心率-病人需要使用血管加压药物的时间-28天时病死率下降 31%-升高-病人的平均动脉压-全身血管阻力 在第七天时，68%的使用氢化可的松病人休克得以纠正（而安慰剂组仅21%)-停用氢化可的松可导致休克再发,Bollaert et al:Crit.Care Med.1998 Reversal of late 感染性休克 with supra-physiologic doses of hydrocortisone,Annane 研究提示,感染性休克病人普遍存在下丘脑垂体肾上腺轴功能改变,该研究为低血压对液体复苏反应不佳，且有其他脏器功
32、能不全，需要机械通气的脓毒败血症病人初始治疗使用氢化可的松提供了强有力的证据。,在治疗开始前，测试病人对促肾上腺皮质激素的反应性。如果病人糖皮质激素水平上升超过9 g/dL，为减少可能出现的不良事件，不用氢化可的松或中断给药。,结论治疗建议,对于难治性脓毒血症休克患者可静脉给以氢化可的松:200-300 mg/天(甲强龙40-60mg/天)分34次和持续静脉点滴+/-在 250 g ACTH 兴奋试验后逐渐减量?氟氢可的松(50 g/天 口服)?,Dellinger Int Care Med 2004;30:536-555,结论治疗建议,高剂量糖皮质激素在严重脓毒血症/脓毒血症性休克?,No!,Cronin Crit Care Med 1995;23:1430-1439Bone N Engl J Med 1987;317:653-658,结论治疗建议,糖皮质激素,急性脊髓损伤,脓毒血症休克,ARDS,糖皮质激素在急诊的应用,其他急诊疾病,
