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1、,肝切除术后伴高危复发因素联合索拉非尼治疗肝细胞癌,内容,肝癌切除术伴高危复发因素联合索拉非尼的必要性肝癌切除术伴高危复发因素联合索拉非尼进入PAP的条件,肉眼观肿瘤切除干净，无明确残留 肿瘤有高危复发因素，术后可能发 生早期复发,肝癌切除术伴高危复发因素切除术的定义,姑息性手术减瘤手术,术后早期复发的影响因素,肿瘤个数（3个）肿瘤大小（5cm）分化程度（、级别）脉管侵犯（肉眼及镜下癌栓）AFP浓度 肿瘤破裂 手术方式（解剖性or非解剖性）切缘距离（1cm）,肿瘤细胞残留可能为主要原因,BCLC分期,消融术,0期PST 0,ChildPugh A级,极早期（0）1 HCC 2cm原位癌,早期(
2、A)1个 HCC或3个结节3cm，PST 0,晚期(C)门脉侵犯，N1,M1,PST 12,终末期(D),肝移植,TACE,手术切除,根治疗法,姑息疗法,相关疾病,有,无,3 个结节 3cm,升高,正常,1个 HCC,门脉压力/胆红素,D期PST 2,ChildPugh C级,HCC,中期(B)多结节，PST 0,AC期PST 02,ChildPugh AB级,手术切除在肝癌治疗中的实际应用,多吉美,超指南手术在肝癌临床治疗中普遍应用,中晚期患者选择接受手术的比例,A期,B期,D期,我国中晚期肝癌患者多见,C期,比例（%）,BCLC分期,62.32%,33.61%,20.83%,中国肝癌特征和
3、治疗现状调查,判别证据的主体不同 医生的技术水平不同 患者的需求不同,原因分析,我国国情不能照搬使用BCLC分期,我院BCLC分期B、C期患者手术切除结果,n=551，平均随访27.8月 1，3，5年OS:69.9%，41.2%，30.5%1，3，5年DFS:48.2%，30.3%，24.0%,Surgical resection for advanced hepatocellular carcinoma according to Barcelona Clinic Liver Cancer(BCLC)staging Yang T,et al.J Cancer Res Clin Oncol 20
4、12;138:1121-9,台湾长庚医院B、C患者手术切除结果,n=478，平均随访25.9个月 1，3，5年OS:74.6%，51.8%，40.7%1，3，5年DFS:46.3%，32.2%，26.0%,Chang WT,et al.Hepatic resection can provide long-term survival of patients with nonearly-stage hepatocellular carcinoma:Extending the Indication for resection?Surgery.2012;152:809-20,术后伴高危复发因素多为早期
5、复发,我院资料 Stage B+C（n=551)，平均随访27.8月 373例复发（73.0%），平均复发时间10.5个月 台湾长庚医院资料 Stage B+C（n=478)，平均随访25.9个月 331例复发（69.2%），平均复发时间6个月,BCLC分期C期患者不同治疗手段结果,早期肝癌术后生存情况（EHBH,n=2367,5cm）,术后5年复发率80%早期复发：术后2年内 占2/3；肿瘤细胞残存晚期复发：术后2年以上 肝炎病毒活动，肿瘤再发,术后复发仍是影响肝癌治疗效果的最大问题,早期复发 晚期复发,分子病理学研究,早期复发癌多为单克隆起源,肿瘤转移;晚期复发癌为常 为多克隆起源,新生肿
6、瘤可能。,哪些原因是造成复发率高？,肝癌非根治性手术存在隐忧术后复发率高,5.Buczkowski A K,et al.J Gastrointest Surg.2006;10(3):379-386.6.Bong-Wan Kim,et al.World J Gastroenterol.2006;12(1):99-1047.NOBUOKA et al.ONCOLOGY REPORTS.2010;24(2):521-528.,1.Ronnie Tung-Ping Poon,et al.ANNALS OF SURGERY.2000;231(4):544-551.2.Xin L,et al.Chines
7、e Medical Sciences Journal.2008;30(4):415-420.3.Kang Kook Choi,et al.Journal of Gastroenterology and Hepatology.2011;26(11):16461651.4.Chao-Wei Lee,et al.ASIAN JOURNAL OF SURGERY.2011;34(2):53-62.,AFP异常,肿瘤数目3,合并脉管癌栓和/或胆管癌栓,肝肿瘤破裂,切缘（+）,DSA造影残存病灶,淋巴结转移,生存期短,上述一系列问题导致姑息术后患者复发率高，生存期短,复发率高,切除术后伴高危复发因素抗复发
8、治疗至关重要 多学科联合有助于提高治疗效果,目前根治性切除术后预防复发的措施,术前TACE术后TACE系统化疗免疫调节干扰素,效 果,？,肝癌的分子靶向治疗,索拉非尼,既往随机对照研究表明索拉非尼在一定程度上延长晚期肝癌病人的生存时间，但对肝癌术后抗复发方面的作用尚待进一步证实,索拉非尼中位OS:10.7月,(周),安慰剂中位OS:7.9月,0,80,8,16,24,32,40,48,56,64,72,700,SHARP研究,风险比HR:0.69(95%CI:0.55,0.87)p=0.00058,生存率,0.00,0.25,0.50,0.75,1.00,(天),0,100,200,300,4
9、00,500,600,Oriental研究,索拉非尼中位OS:6.5月,安慰剂中位OS:4.2月,风险比 HR:0.68 95%CI:0.50-0.93P=0.014,索拉非尼治疗晚期HCC的III期临床研究13,14,Llovet et al.NEJM 2008;359:378-390Ann-Lii Cheng,et al.Lancet Oncol.2009 Jan;10(1):25-34.,生存率,索拉非尼显著延长HCC患者总生存时间,索拉非尼治疗HCC临床获益显著,Llovet JM,et al.Sorafenib in Advanced Hepatocellular Carcinoma
10、.N Engl J Med 2008;359:37890.Cheng A-L,et al.Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacifi c region with advanced hepatocellular carcinoma:a phase III randomised,double-blind,placebo-controlled trial.Lancet Oncol.2009,10:25-34.,晚期HCC的标准治疗索拉非尼,多个国际性权威指南推荐索拉非尼为晚期HCC标准治疗,索拉非尼可作为晚期HCC患
11、者的标准用药,推荐索拉非尼为不能手术和晚期HCC患者的标准治疗首选,推荐索拉非尼为BCLC C期HCC患者的标准治疗,索拉非尼是第一个被证实可改善晚期HCC患者生存的药物,亚太地区肝脏学会,手术切除、TACE、分子靶向药物等多手段联合已成为中晚期肝癌的重要治疗策略,病 例 2,治疗经过,2010年7月6日，行TACE治疗2010年7月10日开始口服Sorafenib此后一直未行其它治疗，肝内病灶稳定14月后复查肝内病灶仍稳定，但右肺出现一直径1cm转移灶总生存2年,治疗前CT表现,病 例 2,治疗10个月后CT表现,TACE+索拉非尼,治疗15个月后的CT表现,TACE+索拉非尼,病 例 3,
12、术后3月双肺多发转移，肝内无明显病灶服Sorafenib1月后，肺内病灶缩小、减少目前仍在随访中,一月后,病 例 3,Xie B,et al.Dig Dis Sci.2012;57(5):1122-9.,一月后,抗复发治疗仍是目前肝癌治疗中的研究热点,PAP计划,探索姑息手术后早期应用索拉非尼 能否延缓肿瘤复发、提高生存率,理论依据：HCC术后复发机制,肿瘤的复发转移就像是种子播种于土壤种子即残余肿瘤细胞，而肿瘤复发转移的器官/组织为土壤,Isaiah J.Fidler,et al.Nature Reviews Cancer.2003;3:453-8.,姑息术仅能处理部分局部问题，却无法针对残
13、余的“种子”和“土壤”发挥作用,索拉非尼可弥补姑息性切除术的不足,索拉非尼,Li Liu,et al.Cancer Res.2006;66:11851-58.,抑制血管生成 VEGF PDGF,抑制肿瘤细胞增殖（抑制种子生长）,处理残余肿瘤细胞 微小病灶 循环肿瘤细胞,抑制肿瘤血管生成（使土壤贫瘠）,索拉非尼的双重抗肿瘤作用,HCC术后复发机制 肿瘤细胞增殖,研究发现肝癌部分切除后，再生肝脏中肝细胞生长因子 HGF、转化生长因子TGF-等表 达显著升高1 HGF、TGF-可激活残存肝癌细胞内Raf-MEK-ERK信 号通路导致细胞增殖 这是肿瘤细胞增殖的关键通路,1.Feng YX,et al
14、.Hepatology.2011;53(2):483-92.,HCC术后复发机制 肿瘤血管生成,血管内皮生长因子VEGF、PDGF等可促 进肿瘤血管生成 高VEGF 水平与HCC疾病进展及不良预后相关 高基线血清VEGF 水平与较短的复发时间 DFS,及OS呈相关性1 这是肿瘤血管生成的关键通路,1.World J Gastroenterol.2005;11(11):1705-8.,HGF,血管内皮细胞,肿瘤细胞,Wilhelm SM,et al.Cancer Res 2004;64:7099109,索拉非尼：同时靶向抑制肿瘤细胞增殖及血管生成,索拉非尼抑制小鼠肝癌切除术后复发及转移,索拉非尼
15、减少术后复发率：索拉非尼组复发率低于对照组，复发时间长于对照组,Feng YX,et al.Hepatology.2011;53(2):483-92.,索拉非尼显著抑制术后转移：对照组术后转移率大于治疗组,腹部转移率,复发率,随访2年,n=30,一项双臂开放对照期研究：索拉非尼对肝癌切除术后早期复发的作用,试验设计,入组标准：分化不良单个肿瘤 微血管侵润卫星灶,对照组（n=16）,对照组：75%患者合并乙肝，31%患者合并丙肝，25%患者组织学分级3级，44%患者存在微血管侵润，75%患者存在卫星灶索拉非尼组：71%患者合并乙肝，21%患者合并丙肝，21%患者组织学分级3级，79%患者存在微血
16、管侵润，79%患者存在卫星灶终点指标：无复发生存期；入组患者每2月评估一次疗效,The impact of sorafenib on early recurrence of HCC after hepatic surgery,索拉非尼组（n=14）,手术后30天内,索拉非尼 400mg QD,终点指标：无复发生存期,索拉非尼降低肝癌患者术后复发率,The impact of sorafenib on early recurrence of HCC after hepatic surgery,两组无复发生存时间对数秩检验显示：索拉非尼组无复发累积生存率显著高于对照组,累积生存率,索拉非尼提高肝癌
17、患者术后生存期,The impact of sorafenib on early recurrence of HCC after hepatic surgery,索拉非尼组患者复发率大幅降低,索拉非尼组患者生存率大幅上升,复发率%,累积无复发生存率%,索拉非尼有效抑制复发与转移,肝癌,肝再生,ERK信号过度激活,索拉非尼,抑制复发、转移,Feng YX,et al.Hepatology.2011;53(2):483-92.,索拉非尼双重作用：弥补姑息性切除术的不足,Xie B,et al.Dig Dis Sci.2012;57(5):1122-9.,小 结,非根治性（姑息）手术有一定疗效肿瘤细
18、胞残存导致术后早期复发率高索拉非尼可抑制肝癌细胞增殖及新生血管生成临床上治疗肝细胞癌已显示出良好效果动物实验及临床初步研究显示出良好效果,姑息手术后早期应用索拉非尼有可能延缓肿瘤复发,早用联用，更多生存获益！,肝癌治疗新模式,+,PAP计划入组标准,肝肿瘤破裂，临近器官侵润病理切缘阳性病灶病理证实淋巴结转移术后DSA造影有残存阳性病灶合并脉管癌栓和/或合并胆道癌栓肿瘤数目=3个术后2个月AFP未降至正常范围,术中或术后病理证实术后病理证实术中或术后病理证实术后DSA证实术前影像学（CT、核磁、B超）或术中、术后病理证实术前影像学（CT、核磁、B超），术中B超或术后病理证实术前和术后的AFP化验单复印件,入组标准,支持材料,Thanks！,
